STABILITAS OBAT

Stabilitas obat
Dalam rangka menjamin kualitas sediaan
farmasi setelah diproduksi hingga sediaan
tersebut sampai ditangan konsumennya
Data tentang stabilitas obat
Berkaitan erat dengan Kualitas obat
Tanggung jawab dari  Industri farmasi
Terutama Apoteker sbg penanggung
jawab produksi)
 Kualitas dari suatu sediaan farmasi
Mengandung masing-masing bahan aktif seperti yg
tertera pd etiket sediaan dalam batas spesifikasi yg sudah
ditetapkan secara resmi (seperti Farmakope)
Mengandung jumlah bahan aktif yang sama antara suatu
satuan dosis dengan satuan dosis berikutnya
Bebas dari zat asing, terjaga potensinya, ketersediaan
terapetik & penampilannya baik, sampai digunakan pasien
Pada saat digunakan akan melepaskan bahan aktif untuk
mencapai ketersediaan secara hayati
 Stabilitas menurut Farmakope Indonesia IV
Stabilitas Kimia
Setiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi
dan potensi yang tertera pada etiket dalam batas yang
dinyatakan dalam spesifikasi

Stabilitas Fisika
Mempertahankan sifat fisika awal termasuk
penampilan, kesesuaian,keseragaman, dissolusi dan
kemampuan untuk disuspensikan
 Stabilitas menurut Farmakope
Indonesia IV
Stabilitas Mikrobiologi
 Sterilitas/resistensi terhadap pertumbuhan mikroba
dipertahankan sesuai dg persyaratan. Zat antimikroba yg ada
mempertahankan efektivitas dlm batas yg ditetapkan

Stabilitas Terapi
 Efek terapi tidak berubah selama usia guna (self life) sediaan

Stabilitas Toksikologi
 Tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama
usia guna. Misal: pembentukan senyawa epitetrasiklin dan
anhidrotetrasiklin dalam suspensi tetrasiklin.
 STABILITAS FARMASETIK
Interpretasi paling umum adalah stabilitas kimia suatu
senyawa obat di dalam suatu sediaan.

Kinerja suatu obat bila diberikan sebagai tablet, kapsul,

sirup/injeksi tidak hanya ditentukan oleh “isi atau content”
dari sediaan tsb (yaitu bahan aktifnya), tetapi jg oleh sifat
farmasetiknya (dissolusi, disintegrasi, kekerasan dll).

Oleh karena itu semua aspek tersebut harus menjadi

bagian dalam program uji stabilitas.
 Monitoring Stabilitas
Stabilitas Preklinik 
 kompatibilitas, stabilitas dalam makanan dan bentuk-bentuk
lain untuk toksikologi
Stabilitas Eksperimental 
 stabilitas dari batch pertama yang dikembangkan
 data kimia dari hasil uraian belum diketahui (untuk obat baru).
Stabilitas Post-eksperimental
 uji klinis dari batch pertama skala pilot yang menjadi dasar dlm
mengajukan NDA utk menetapkan masa daluwarsa sementara
 uji stabilitas dilakukan utk mendapatkan usia guna sementara,
biasanya dilakukan dlm bentuk uji dipercepat (accelerated
testing)
 Monitoring Stabilitas
Stabilitas Batch Produksi (pemantauan rutin)
 Merupakan pemantauan stabilitas produk utk mendapatkan data statistik.
 Laporan tahunan pertama akan digunakan untuk penilaian usia guna
sementara atau masa daluwarsa yg sudah diberikan.
 Merupakan jaminan bahwa produk atau proses produksi yang dilaksanakan
terkendali dan digunakan “control charts”.
Stabilitas Pilot (karena perubahan formula atau proses formulasi)
 Perubahan harus dilaporkan utk melengkapi atau mengajukan amandemen
registrasi obat dan data stabilitas terakhir ini harus dilampirkan.
 Pengujian ini biasanya berupa pengujian dipercepat disertai tindak lanjut
yang harus dilakukan (commitment stability),
 penekanannya terutama pada interpretasi dari data uji dipercepat (baik
secara statistik maupun kimia).
 pada titik ini orde reaksi telah diketahui maka ekstrapolasi data dapat
dilakukan dengan taraf kepercayaan yang lebih baik
 Usia guna (shelf life)
Diperoleh dari data yang berasal dari data penyimpanan
pada suhu kamar, yang sangat ditentukan oleh fluktuasi
suhu, kelembapan dan pencahayaan sepanjang tahun.

Data dari uji dipercepat hanya digunakan untuk :

 memperoleh usia guna sementara
 memperoleh informasi bila sediaan mengalami kondisi “stress”
seperti karena pengaruh suhu dan kelembapan selama
transportasi
dalam pengembangan sediaan farmasi perlu
diperhatikan “azas” dalam memformulasi obat, yaitu :
 hanya dengan komponen formulasi yang memang diperlukan,
karena setiap penambahan zat akan dapat menimbulkan
masalah dalam formulasi dan mempengaruhi stabilitas.

Uji stabilitas adalah bagian yang harus dilakukan dalam

pengembangan produk, karena tanpa data stabilitas akan
dihasilkan sediaan yang tidak dapat diramalkan
stabilitasnya selama usia guna.
 DEFINISI FDA GUIDELINES
STABILITAS
 Kemampuan suatu produk obat untuk bertahan dalam batas
spesifikasinya agar menjamin identitas, kadar(strength), kualitas
dan kemurniannya
STRENGTH
 Kadar zat aktif dan bahan-bahan tambahan lain yg perlu
ditentukan, seperti alkohol, pengawet pada sediaan injeksi.
ACCELERATED TESTING (UJI DIPERCEPAT)/STRESS TESTING
 Suatu uji yang didisain untuk mempercepat penguraian kimia atau
fisika suatu bahanobat atau produk obat dengan menggunakan
kondisi penyimpanan yg berlebihan (exaggerated). Tujuannya
untuk menentukan parameter kinetika, untuk memperkirakan
waktu daluwarsa tentatif (sementara).
EXPIRED DATE (TANGGAL DALUWARSA)
 Waktu yang tertera pada label kemasan suatu produk obat yang
menunjukkan waktu dimana obat masih bertahan dalam batas
spesifikasinya.
 Jika memuat tanda dalam “bulan” dan“tahun” berarti produk
diharapkan masih dalam batas spesifikasinya sampai hari terakhir
bulan tersebut
Proses penguraian yang menurunkan stabilitas obat dalam
suatu formulasi berlangsung dengan laju tertentu.
 Laju degradasi tersebut dipengaruhi oleh konsentrasi reaktan,
suhu, pHdan katalisator
Proses penguraian obat
 Oksidasi, Hidrólisis, Isomerisasi, Fotolisis, Polimerisasi
 Oksidasi
Proses oksidasi dapat terjadi melalui mekanisme autooksidasi
dan karena kehilangan elektron tanpa penambahan oksigen
 Mekanisme secara autooksidasi Melibatkan reaksi dg molekul
oksigen,reaksi berantai dan pembentukan oksigen bebas.
 Radikal bebas adalah molekul atau atom yg mengandung satu atau lebih
elektron tidak berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH dan molekul
O2.
 Radikal ini cenderung menarik elektron dari senyawa lain sehingga terjadi
oksidasi.
Pada mekanisme ini terjadi tiga fase,
 Tahap inisiasi : RH→R* + H*
 Tahap propagasi : R* + O2→ROO* (radikal peroksida),
ROO* + RH →ROOH (hidroperoksida) + R*
 Tahap terminasi :ROO* + X→ ROOX
R* + R*→RR (produk tidak reaktif )
Hasil utama autooksidasi adalah senyawa hidroperoksida
yang putus membentuk aldehid, keton, dan asam.
 Hasil-hasil uraian ini menyebabkan tengiknya lemak dan minyak.
 Laju reaksi autoksidasi dipengaruhi oleh beberapa faktor tingkat
kejenuhan ikatan, temperatur logam-logam , beratwujud zat
yang teroksidasi oksigen

Reaksi oksidasi yang terjadi karena kehilangan elektron

tanpa penambahan oksigen
 Pada mekanisme ini dengan adanya setengah sel oksidasi
menyebabkan terjadinya setengah sel reduksi.
Menurut hukum Nerst :
 E = Eo–(RT/nF) ln (a ox/a red)
Ket :
 E = potensial oksidasi setengah sel
 Eo = potensial standar oksidasi
 R = konstanta gas
 T = suhu absolut
 F = konstanta Faraday
 n = jumlah elektron yang terlibat dalam reaksi
 a ox /a red = aktifitas masing-masing bentuk oksidasi dan
reduksi
Reaksi akan berlangsung spontan bila potensial
oksidasinya positif
Potensial standar sel dapat dinyatakan sebagai:
E sel = E ox - E red

Ket :
 E sel = Potensial standar sel
 E ox = Potensial oksidasi setengah sel
 E red = Potensial reduksi setengah sel

Dengan meningkatnya potensial standar oksidasi, berarti

semakin besar perbedaan antara potensial setengah sel
oksidasi dan reduksi, sehingga terjadi reaksi oksidasi
 Hidrolisis
Solvolisis : Obat dapat terurai karena bereaksi dengan pelarut.
Jika pelarut yang digunakan adalah air, maka disebut hidrolisis.
Hidrolisis merupakan mekanisme penguraian yang paling umum
terjadi pada produk farmasi yang mengandung air.
Hidrolisis melibatkan interaksi obatdengan pelarut nukleofilik,
biasanya air atau alkohol, yang dikatalisis oleh ion hidrogen (H+)
dan atau ion hidroksida (OH-). Reaksi kimia ini menyebabkan
terjadinya pemutusan ikatan pada molekul obat yang
mengandung gugus ester, amida, lakton dan inti laktam
Isomerisasi
Proses yang menyebabkan terjadinya perubahan
suatu obat menjadi isomeroptiknya, hal ini dapat
menjadikan obat non aktif secara biologis atau
terjadi penurunan aktifitas

Polimerisasi
Pada proses ini terjadi penggabungan dua atau lebih
molekul obat menjadi molekul kompleks, yang
dapat diikuti dengan penurunan aktivitas biologis
 Fotolisis
Proses penguraian obat terjadi bila sediaan obat
terkena paparan radiasi elektromagnetik dan
disebabkan oleh energi yang diserap dari sumber
radiasi. Ada dua mekanisme utama penguraian
secarafotolisis:
Penguraian fotokimia primer
Reaksi fotokimia sekunder
Penguraian fotokimia primer
Molekul obat itu sendiri yg menyerap sumber radiasi.
Reaksi penguraian lebih mungkin terjadi bila radiasi
yang diserap adalah sinar ultraviolet atau sinar tampak
dengan panjang gelombang pendek.
Reaksi fotokimia sekunder
Yg menyerap energi radiasi adalah molekul lain di dlm
sediaan yg kemudian akan mentransfernya ke molekul
obat dan diikuti oleh terjadinya reaksi penguraian.
Molekul lain yang menyerap energi radiasitersebut
disebut fotosensitizer dan berperansebagai katalis.