BIOEKIVALENSI

Apt Elvira Santi, S.Farm., M.Biomed

DEFINISI BIOEKIVALENSI

• Studi bioekivalensi atau BE adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif

yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu
produk obat “copy”) dengan produk obat inovator/pembandingan.
Caranya dengan membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin
antara produk-produk yang dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu
desain dan pelaksanaan studi BE harus mengikuti Pedoman Cara Uji klinik
yang Baik (CUKB,) termasuk harus lolos kaji Etik.
Nexxttt…..

• Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai

ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan
pada pemberian dengan dosis moral yang sama akan menghasilkan
biovailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal
efikasi maupun keamanan.

• Jika bioavailabilitasnya tidak memenuhi kriteria bioekivalen maka

kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalen.
KRITERIA BIOEKUIVALEN

1. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T/(AUC)R*=1.00 dengan 90% CI =80-

125%' Untuk obat- obat dengan indeks terapi yang sempit, interval ini
mungkin perlu dipersempit (90-111%). Interval yang lebih lebar mungkin
dapat diterima jika didasari pertimbangan klinik yang jelas
2. Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)T(Cmax)R juga = 1.00 dengan 90%
CI = 80-125%. Oleh karena Cmax, lebih bervariasi dibanding AUC, maka
interval yang lebih lebar mungkin cocok. Interval ini harus ditetapkan
sebelumnya, misal 75-133% atau 70- 143%, dan harus diberikan alasan
dengan mempertimbangkan efikasi dan keamanannya/ terutama bagi
penderita yang berganti-ganti produk.
Neexxttt…

3. Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada claim yang relevan secara
klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya tanda-
tanda yang berhubungan dengan efek samping obat, 90% CI dari perbedaan
t max harus terletak dalam interval yang relevan secara klinik.

Nilai confidence interval(CI) tidak boleh dibulatkan; jadi untuk CI 80-125,

nilainya harus minimal 80.00 dan tidak lebih dari 125,00
Nexxttt…….

• Obat uji (generic) dan pembanding (nama dagang) dianggap bioekuivalen jika;

1) Laju dan jumlah absorpsi obat uji tidak menunjukkan suatu perbedaan yang bermakna
dalam laju dan jumlah absorpsi dari obat pembanding bila diberikan molar dosis bahan
terapeutik sama di bawah kondisi percobaan sama, baik dalam dosis tunggal atau dosis
ganda.

2) Jumlah absorpsi obat uji tidak berbeda secara bermakna dari jumlah absorpsi pembanding
bila diberikan pada molar dosis bahan terapeutik yang sama di bawah kondisi percobaan
yang sama baik dalam dosis tunggal atau dosis ganda.
SYARAT-SYARAT BIOEKIVALENSI

• Bagian bioanalitik dari studi BE harus dilaksanakan dengan mengikuti

prinsip-prinsip Good Laboratory Practice (GLp). Metode bioanalitik
yang digunakan untuk menetapkan kadar obat dan metabolitnya dalam
plasma/serum, darah atau urin harus memenuhi persyaratan
Neexxttt…
• Adapun persyaratan BE, yaitu
1. stabilitas dalam sampel biologik pada kondisi analisis dan selama waktu
penyimpanan
2. spesifisitas untuk obat yang diteliti, sehingga hasilnya valid (sahih) dan
dapat dipercaya,
3. akurasi (ketepatan),
4. limit of quantification (LOQ),
5. presisi (ketelitian), dan
6. reprodusibilitas Metode yang digunakan umumnya cara kimiawi, kecuali
untuk anti bakteri dapat digunakan cara mikrobiologis,
STUDI BIOEKIVALENSI
• BA suatu obat lebih reprodusible antar individu yang puasa pada studi terkendali menggunakan obat
dalam keadaan perut kosong.

• Bila obat digunakan sehari, sifat diet dan gaya hidup individual dapat mempengaruhi kadar obat
dalam plasma karena perbedaan absorpsi dengan adanya makanan atau bahkan perubahan klirens
metabolic obat.

• Feldman et al (1982) melaporkan bahwa teofilin pada pasien dengan diet karbo tinggi mempunya
waktu paruh eliminasi yang lebih Panjang, oleh karena penurunan klirens metabolic obat ( t ½ 18,1
jam) di abndingkan dengan pasien diet normal (t ½ 6,76 jam).

• Studi sebelumnya menunjukkan bahwa produk obat teofilin sempurna dalam sistemik.
DASAR PENENTUAN BE

• BE ditetapkan jika BA in vitro dari suatu uji produk obat (produk generic) tidak
berbeda secara bermakna (secara statistic tidak bermakna) dalam laju dan
jumlah absopsi obat, seperti yang ditentukan melalui perbandingan parameter
terukur (missal konsentrasi bahan obat aktif dalam darah, laju ekskresi lewat
urin atau efek farmakodinamik), dari obat pembanding (biasanya produk nama
dagang) bila diberikan pada molar dosis bagian aktif yang sama di bawah
kondisi percobaan yang sama baik dosis tunggal atau dosis ganda.
Nexxtt ….

• Studi BE dilakukan untuk membandingkan BA produk obat generic

terhadap produk nama dagang.

• Teknik statistic hendaknya cukup sensitive utuk mendeteksi perbedaan

laju dan jumlah absopsi yang tidak berkait dengan perbedaan subjek.

• Sekali BE ditetapkan, kedua sediaan generic dan nama dagang akan

menghasilkan efek terapeutik yang sama.
RANCANG BANGUN BE

• Rancang bangun dan penilian studi BE yang dikendalikan dengan baik memerlukan kerja
sama ahli Farmakokinetik, statistic, klinis, ahli kimia bioanalitik, dll.

• Rancang bnagun studi BE ditentukan oleh;

1. Pertanyaan ilmiah yang akan di jawab

2. Sifat bahan pembanding dan sediaan yang diuji

3. Ketersediaan metode analitik

4. Resiko-manfaat dan pertimbangan etik berkaitan dengan pengujian pada manusia.

PRODUK OBAT DENGAN KEMUNGKINAN
MASALAH BA DAN BE

• Kekurangan BA atau BE dapat diduga bila bukti uji klinis dengan kendali
yang baik dan pengamatan terkendali pada pasien dari berbagai produk
obat yang dipasarkan tidak memberikan efek terapeutik yang sebanding.

• Selama pengembangan suatu produk obat, sifat biofarmasetika bahan

obat aktif atau formulasi produk obat dapat menunjukkan bahwa obat
dapat mempunyai masalah BA dan / atau BE yang bervariasi.
Nexxt …..
• Beberapa sifat biofarmasetika tersebut, meliputi;
1. Bahan obat aktif memiliki kelarutan rendah dalam air
2. Laju kelarutan dari satu atau lebih produk rendah
3. Ukuran partikel dan / atau luas permukaan bahan obat aktif sangat
menentukan BA obat tsb
4. Bentuk struktur tertentu dari bahan obat aktif melarut sangat kecil,
sehingga mempengaruhi absopsi
5. Bahan inaktif tertentu
6. Bahan obat aktif
7. Derajat absorpsi
 DAFTAR PUSTAKA

• BPOM, 2005, Tentang Pedoman Uji Bioekuivalensi, Jakarta.

• Shargel, L et al., 2012., Biofarmaseutika dan Farmakokinetika
Terapan Edisi 5., Universitas Airlangga Press., Surabaya.