STABILITAS OBAT

FAKULTAS FARMASI UM BANJARMASIN

 DEFINISI

• Stabilitas merupakan simbol kualitas yang penting untuk suatu produk

obat atau kosmetika
• Stabilitas obat adalah kemampuan suatu produk untuk
mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yg
dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kemurnian,
kualitas) dalam batasan yg ditetapkan sepanjang periode
penyimpanan dan penggunaan (shelf-life).
• Expiration date: Waktu yg tertera pada kemasan, yg menunjukkan batas
waktu diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan
masih memenuhi spesifikasi yg ditetapkan.

• Shelf life (waktu simpan): merupakan periode penggunaan dan

penyimpanan, yaitu waktu dimana suatu produk tetap memenuhi
spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan kondisi
tempat penjualan
 JENIS SPESIFIKASI

• Spesifikasi ‘release’ adalah spesifikasi yang harus dipenuhi pada waktu

pembuatan, missalnya 95% - 105%.
• Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan atau spesifikasi umur produk,
adalah spesifikasi yang harus dipenuhi sepanjang waktu simpannya, misalnya
90% - 110%.

• Waktu simpan minimum adalah periode waktu yg dibutuhkan oleh suatu produk
yg berada pada batas spesifikasi ‘release’ saat pembuatan untuk mencapai
batas spesifikasi periksa. Misalnya: 95% - 110%.
• Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat untuk
bertahan dalam batas spesifikasi yg ditetapkan sepanjang periode
penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan,
kualitas, dan kemurnian produk tsb.

• Sediaan obat yg stabil adalah suatu sediaan yg masih berada dalam batas
yg dapat diterima selama periode penyimpanan dan penggunaan, dimana sifat
dan karakteristiknya sama dg yg dimilikinya pada saat dibuat.
 Instabilita
• Perubahan performa yang s
tidak diinginkan, misalnya
disolusi/bioavailabilitas
• Perubahan substansi dalam penampilan fisik sediaan Menyebabkan
kegagalan produk
 FAKTOR – FAKTOR
YANG MEMPENGARUHI STABILITAS
• FAKTOR LINGKUNGAN
 Temperatur
 Cahaya
 Oksigen
 Kelembaban
 Karbon dioksida
• OBAT ATAU EKSIPIEN DI DALAM SEDIAAN
 Ukuran partikel obat
 pH sediaan/lingkungan
• KONTAMINASI MIKROBA
• KONTAMINASI LOGAM TERTINGGAL
• PEMBERSIHAN DARI WADAH
EFEK TIDAK DIINGINKAN YANG POTENSIAL DARI
KETIDAKSTABILAN PRODUK FARMASI
• Hilang nya zat aktif
• Naik nya konsentrasi zat aktif
• Bioavabilitas berubah
• Hilangnya keseragaman kandungan
• Menurunnya status mikrobiologis
• Hilangnya elegansi produk dan ‘patient acceptability’
• Pembentukan hasil urai yg toksik
• Hilangnya kekedapan kemasan
• Menurunnya kualitas label
• Modifikasi faktor hubungan fungsional
JENIS – JENIS STUDI STABILITAS

• FISIKA
• KIMIA
• MIKROBIOLOGI
 STABILITAS FISIKA

Stabilitas fisika menyiratkan:

• Formulasi tidak berubah secara total sepanjang umur simpannya dan belum mengalami
perubahan total dalam penampilan, sifat organoleptik, kekerasan, kerapuhan, ukuran
partikel, dll

• Hal ini penting karena mempengaruhi:

 Estetika farmasetik (“pharmaceutical elegance”)

 Keseragaman kandungan obat
 Laju pelepasan obat
 IMPLEMENTASI DEKOMPOSISI FISIKA

• Pembentukan polimorf dan hidrat

• Hilangnya keseragaman: vaporisasi (sublimasi), adsorpsi obat
• Hilangnya estetika: wadah luntur, wadah sobek/pecah, dll
 STABILITAS FISIKA
Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek
Larutan 1. Perubahan warna karena reaksi fotokimia Perubahan penampilan dan
parenteral atau oksidasi bioavabilitas
2. Adanya endapan karena interaksi dengan
wadah atau tutup
3. Adanya “whiskers” (cambang)
4. “Clouds” karena
 Perubahan kimia
 Bentuk asli dari larutan jenuh

Suspensi 1. Pengendapan Kehilangan keseragaman

2. Caking kandungan obat, perubahan
3. Pertumbuhan kristal penampilan
 STABILITAS FISIKA

Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek

Emulsi 1. Creaming 1. Kehilangan keseragaman

2. Coalescence kandungan obat
2. Loss of elegance

Semi solid 1. Perubahan dalam: 1. Kehilangan keseragaman

 Ukuran partikel kandungan obat
 Konsistensi 2. Loss of elegance
1. Caking or coalescence 3. Perubahan dalam laju
2. Mencair pelepasan obat
 STABILITAS FISIKA
Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek
Tablet 1. Perubahan dalam: Perubahan dalam laju
 Waktu disintegrasi pelepasan obat
 Profil disolusi
 Kekerasan
 Penampilan (lunak dan jelek, atau menjadi
sangat keras)

Kapsul 1. Perubahan dalam: Perubahan dalam laju

 Penampilan pelepasan obat
 Disolusi
 Kekuatan
 STABILITAS KIMIA

• Terdapat beberapa dekomposisi dalam bahan kimia yang dimasukkan ke

dalam formula sebagai obat, pengawet atau eksipien lainnya.
Dekomposisi ini dapat mempengaruhi stabilitas fisika dan kimia obat
IMPLEMENTASI DEKOMPOSISI KIMIA

• HILANGNYA BAHAN AKTIF

• HILANGNYA “PHARMACEUTICAL ELEGANCE”, SEPERTI TIMBUL BAU TIDAK
ENAK, PERUBAHAN WARNA, PROBLEMA RASA
• TERBENTUKNYA PRODUK YANG TOKSIK
MEKANISME DEGRADASI

1. Hidrolisis : pemisahan oleh air

• Beberapa gugus fungsi yang mudah terhidrolisis oleh air

Tipe Obat Contoh

Esters Aspirin, alkaloid
Dexmethasne sodium phosphate Nitroglycerin

Lactones Pilocarpine
Spironolactone
Amides Chloramphenicol
Lactams Penicillins
Cephalosporins
Imides Glutethimide
Malonic ureas Barbiturates
 MEKANISME DEGRADASI
2. OKSIDASI : hilangnya elektron dan hilangnya sebuah molekul hidrogen.
• Beberapa gugus fungsi yang mudah mengalami autooksidasi

Gugus Fungsi Contoh

Catechols Catecholamines (dopamine)
Ethers Diethylether
Thiols Dimercaprol
Thioethers Chlorpromazine
Carboxylic acids Fatty acids
 MEKANISME DEGRADASI

3. FOTOLISIS : Dekomposisi oleh cahaya

• Misal: sodium nitroprusside yang diberikan secara infusi intravena untuk terapi
hipertensi akut.
• Jika larutan terlindung dari cahaya, maka akan stabil selama setidak-tidaknya 1
tahun; jika
terekspos terhadapa cahaya ruangan, maka masa simpannya hanya 4 jam.
• Fotolisis dicegah dengan:
1. Kemasan yang cocok dalam botol berwarna
2. Outer kardus
3. Aluminium foil
Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi :

1. pH
• Keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai pengaruh besar terhadap dekomposisi
senyawa obat
• Ex : larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4. Di atas pH 10 laju dekomposisi
meningkat tajam.
• pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi
 Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi :

2. Kompleksasi
• Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis dan oksidasi.

• Misal: kompleks kafein dengan anestesi lokal, seperti benzokain, prokain, dan tetrakain
dapat menyebabkan suatu penurunan laju degradasi hidrolisisnya.
Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi :

3. Surfaktan
• Surfaktan nonionik, kationik, dan anionik ketika ditambahkan dalam larutan
yang mengandung obat membentuk misel dan partikel obat menjadi
terperangkap di dalam misel

• Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat mempenetrasi tutup misel ini dan
tidak dapat mencapai partikel obat, sehingga laju hidrolisis menurun
 Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi

4. Keberadaan logam berat

• Logam berat, seperti tembaga, besi, kobal, dan nikel meningkatkan laju
pembentukan radikal bebas dan meningkatkan dekomposisi oksidatif

5. Cahaya dan kelembaban

• Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan fotolisis dan kelembaban
meningkatkan dekomposisi hidrolitik
 Stabilisasi Obat Terhadap Hidrolisis, Oksidasi Dan Fotolisis
1. Temperatur
• Semua produk obat disimpan pada temperatur yang sesuai untuk mencegah percepatan dekomposisi
karena panas.
• 3 jenis temperatur yang disarankan untuk penyimpanan obat: yaitu temperatur ruangan, penyimpanan
dingin, dan gudang penyimpanan yang didinginkan.
2. Cahaya
• Material sensitif cahaya disimpan di dalam botol berwarna
3. Kelembaban
• Material kemasan dipilih (biasanya kaca dan plastik) untuk mencegah terpaparnya produk obat
terhadap kondisi lembab yang tinggi.
4. Oksigen
• Kemasan yang tepat menjaga kandungan oksigen dari larutan dan menyisakan ruang yang sangat kecil
di botol di atas produk obat merupakan metode untuk melawan oksidasi.
STABILISASI OBAT TERHADAP HIDROLISIS,
OKSIDASI, DAN FOTOLISIS
STABILISASI OBAT TERHADAP HIDROLISIS,
OKSIDASI, DAN FOTOLISIS

5. Agen pengkelat
• Agen pengkelat membentuk kompleks dengan ion logam berat dan mencegahnya
dari dekomposisi oksidatif yang terkatalisis
• Misal: turunan ethylenediamine tetracetic acid (EDTA) dan garamnya, asam sitrat,
dan asam tartrat.
6. Pelarut
• Dengan penambahan pelarut yang cocok mungkin dapat menurunkan laju
hidrolisis.
 STABILITAS MIKROBIOLOGI

• Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa: formulasi tidak mengalami beberapa

serangan mikrobiologi dan memenuhi standar sehubungan dengan berkurangnya
kontaminasi/sterilitas.
• Degradasi atau kontaminasi mikroba dapat terjadi pada :
1. Obat-obat injeksi
2. Produk obat mata
3. Produk kosmetika
4. Alat-alat bedah
 UPAYA PENCEGAHAN KONTAMINASI TERHADAP
FORMULASI SELAMA PENYIMPANAN

1) Merancang wadah yang sesuai

2) Biasanya menggunakan wadah dosis tunggal
3) Menuliskan kondisi penyimpanan yang tepat pada label
4) Menambah suatu senyawa antimikroba sebagai pengawet
 PENGAWET YANG BIASA
DIGUNAKAN DALAM SEDIAAN FARMASI
Sediaan Pengawet Konsentrasi
(% w/v)
Injections Phenol 0.5
Cresol 0.3
Chlorocresol 0.1
Eye drops Chlorhexidine acetate 0.01
Benzalkonium chloride 0.01
Mixtures Benzoic acid 0.1
Methyl paraben 0.1
Alcohol 12 - 20
Creams Parabens 0.1 - 0.2
Chlorocresol 0.1
Tablets Methylparaben 0.1
 PENGEMASAN DAN STABILITAS

• Wadah langsung (kemasan primer) dan penutupan sangat penting dalam pengaruhnya
terhadap stabilitas produk.
 PENGEMASAN DAN STABILITAS : KACA

• Kaca tahan terhadap perubahan kimia dan fisika dan merupakan bahan yang paling
umum digunakan.

Keterbatasan Cara Mengatasi

Permukaannya basa Menggunakan kaca Borosilicate

Ion dapat mengendapkan kristal yang Menggunakan buffers

tidak larut dari kaca

Memungkinkan transmisi cahaya yang Menggunakan kaca berwarna

dapat mempercepat dekomposisi.
PENGEMASAN DAN STABILITAS : PLASTIK

• Permasalahan plastik adalah :

1) Migrasi obat melalui plastik ke lingkungannya.

2) Transfer uap lembab lingkungan, oksigen, dan elemen lain ke produk farmasi.
3) Tercucinya kandungan wadah ke obat
4) Adsorpsi obat atau eksipien oleh plastik
 PENGEMASAN DAN STABILITAS : LOGAM

• Beberapa tube campuran logam dan alumunium dapat digunakan sebagai wadah
untuk emulsi, ointment, krim, dan pasta.
• Keterbatasan: logam dapat menyebabkan korosi dan presipitasi di dalam produk obat
• Cara mengatasi: menyalut tube dengan polimer yang dapat
mengurangi kecenderungankececenderungan ini.
 PENGEMASAN DAN STABILITAS : KARET

• Karet juga mempunyai masalah tertariknya kandungan obat dan tercucinya

kandungan wadah.
• Perlakuan awal dari tutup vial karet dan penutupan dengan air dan uap mengurangi
potensial tercuci.
 UJI STABILITAS

• STUDI REAL TIME: 0, 6, 12, 24 DAN 36 BULAN ATAU LEBIH

• STUDI DIPERCEPAT : 0, 1, 2, 3, 6 BULAN ATAU LEBIH
• UJI JANGKA PANJANG : 25°C ± 2°C/60% RH ± 5%/12 BULAN
• UJI DIPERCEPAT 40°C ± 2°C/75% RH ± 5%/ 6 BULAN