SINTESA

BAHAN OBAT

SUPRIANTO,S.Si., M.Si., Apt

SINTESA BAHAN OBAT
 ELEKTRONEGATIFITAS
Elektronegatifitas merupakan suatu ukuran yang
memberikan kemampuan suatu atom dalam
bersaing mendapatkan elektron
 ATURAN MARKOVNIKOV
REAKSI ADDISI
-ENA -ANA KARBON IKATAN RANGKAP YANG
MENGANDUNG HIDROGEN PALING BANYAK
C=C C-C MENYESERANG ATOM HIDROGEN PEREAKSI

H H
H
H
C C CH3 C C H
+ H H
CH3 H H H
H H
H
H
C C CH3 C C H
+ Br Br
CH3 H Br Br
H H H
H
C C CH3 C C H
+ H Br
CH3 H Br H
 ATURAN MARKOVNIKOV
REAKSI ADDISI
-AL -OL KARBON IKATAN RANGKAP YANG
- ON MENGANDUNG HIDROGEN PALING BANYAK
C=O - OH MENYESERANG ATOM HIDROGEN PEREAKSI

H H

C O CH3 C OH
+ H H
CH3 H

CH3 CH3

C O CH3 C OH
+ H H
CH3 H
 ATURAN MARKOVNIKOV
REAKSI ADDISI
-AL -OL KARBON IKATAN RANGKAP YANG
MENGANDUNG HIDROGEN PALING BANYAK
C=O - OH MENYESERANG ATOM HIDROGEN PEREAKSI

H H

C O CH3 C OH
+ H OH
CH3 OH
H H

C O CH3 C OH
+ H CN
CH3 CN
H H

C O CH3 C OH
+ H NH2
CH3 NH2
 ATURAN MARKOVNIKOV
REAKSI ADDISI
-ON -OL KARBON IKATAN RANGKAP YANG
MENGANDUNG HIDROGEN PALING BANYAK
C=O - OH MENYESERANG ATOM HIDROGEN PEREAKSI

CH3 CH3

C O CH3 C OH
+ H OH
CH3 OH
CH3 CH3

C O CH3 C OH
+ H CN
CH3 CN
CH3 CH3

C O CH3 C OH
+ H NH2
CH3 NH2
REAKSI SUBSTITUSI
A. SUBSTITUSI NUKLEOFILIK
- -
Nu:
.
+ R-X
X R-Nu + X:
+ -
Nu: + X
R-X R-Nu: + X:
NUKLEOFIL LEAVING GROUP

NUKLEOFIL:

LEAVING GROUP:
 REAKTIVITAS REAKSI SUBSTITUSI NUKLEOFILIK
Substrat, pelarut, dan konsentrasi reaktan mempenruhi kereaktifan
1. Substrat

MORE REACTIVE S N1 LESS REACTIVE

LESS REACTIVE S N2 MORE REACTIVE

2. Pelarut
HMPA CH3CN DMF DMSO H2O CH3OH
MORE REACTIVE S N2 LESS REACTIVE
 Pelarut berproton, yang mengandung gugus -OH atau -NH
pada umumnya tidak baik untuk reaksi SN2.
 Pelarut polar tidak berproton, sangat baik untuk reaksi S N2
( tidak ada OH dan NH2).
 MEK. REAKSI SN1 MEK. REAKSI SN2
H3C H3C
C Br
- C Br
C2H5 HO
H C2H5
(R)-2-BROMO BUTANA H
(R)-2-BROMO BUTANA

CH O-
-OCH 3
3
H3C
H3C
C+ - -
C2H5
HO C Br
H C2H5 H

CH3 H3C CH3

CH3O C OCH3 HO C
C C2H5
C2H5 C2H5
H H H
(S)-2- BUTANOL
(S)-2-METOKSI BUTANA (R)-2-METOKSI BUTANA
REAKSI ELIMINASI
-
Nu:
H H H
-NuH
C C C C
-X:
-
H X H

MORE REACTIVE ELIMINASI-1 LESS REACTIVE

LESS REACTIVE ELIMINASI-2 MORE REACTIVE

MEKANISME REAKSI E2 STABILITAS PRODUK ELIMINASI

HO- H CH3 Alexander Saytzef (1875)

C C H Produk alkena paling stabil adalah
H alkena dengan substituen paling
CH Br banyak .
3
(R)-2-BROMO BUTANA

HO H CH3
- H
C C
H -
CH Br
3

H CH3
C C
H3C H
trans -2- BUTENA
MEKANISME REAKSI E1
H CH3 H CH3
HO - +
C C C C
H
H CH3 H3 C H
CH3 H
H SAYTZEFF PRODUCT
C C
H
CH Br
3 HO -
(R)-2-BROMO BUTANA C 2H 5 H C 2H 5 H

C C C C
H
+ H H
H H
HOFMANN PRODUCT

LESS STABLE ELIMINASI-1 MORE STABLE

Zaitsev Rule: Produk alkena paling stabil adalah alkena dengan
substituen paling banyak.
Hofmann Product: Produk alkena paling sedikit adalah alkena dengan
substituen paling sedikit.
KEREAKTIFAN RELATIF SN1, SN2 E1 DAN E2
ELIMINATION PRODUCTS: HOFMANN VS SAYTZEFF

Basa yang sangat kuat akan meningkatkan proporsi

alkena dengan substituen sedikit.

(CH3) 3COK

HOFMANN PRODUCT (97%)

H dari karbon tersubstitusi paling sedikit lebih sterik

oleh basa dibanding H dari karbon tersubstitusi paling
banyak. Basa yang sangat kuat akan mengeliminasi H
dari karbon tersubstitusi paling sedikit dengan sangat
dominan.
BULKY BASES : (CH3) 3COK = t- butoksi kalium
(C2H5) 3COK = 3-etil-3-pentoksi kalium
Alkil halida primer
 SN-2 berlangsung jika memakai leaving grup yang baik
seperti RS-, I-, CN-, NH3, atau Br-.

 Eleminasi E2 berlangsung jika memakai basa kuat, sepeti

tersier-butoksida
Na+ CN -
CH3CH2CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2CN
THF-HMPA
1-bromobutana Pentananitril (90%)

- +
CH3CH2CH2CH2Br (CH3)3CO K CH3CH2CH = CH2
1-bromobutana 1-butena (85 %)
Alkil halida sekunder
SN-2 dan E2 dapat berkompetisi, dan akan menghasilkan
produk campuran.
Jika memakai nukleofilik basa lemah dalam pelarut polar tak
berproton, akan dihasilkan reaksi SN-2.
Jika memakai basa kuat seperti CH3CH2O-, OH- atau NH2-
akan menghasilkan reaksi eleminasi(E2).
Contoh:

Alkil halida sekunder, terutama benzilik dan allilik dapat

mengalami reaksi SN-1 dan E1, jika nukelofilik basa lemah dalam
pelarut berproton seperti etanol dan asam asetat
Alkil halida tersier
 E2 dapat terjadi jika memakai basa seperti OH dan RO-,
contoh 2-bromo-2-metilpropana akan menghasilkan produk
eleminasi sebesar 97 % jika memakai ion etoksida dalam
pelarut etanol.
 Hasil yang berbeda, jika reaksi dalam kondisi non-basic
(pemanasan dengan etanol) dapat menghasilkan produk
campuran dari SN-1dan E1.
OKSIDASI - REDUKSI
[O]
[O] CH3 COOH
CH3 CH2OH CH3 CHO
H2 H2
Alk. Pri aldehida As. karboksilat
n – OL – AL ASAM – OAT
1 - OL
CH3 CHOHCH [O] CH CO CH
3 3 3
H2
Alk. Sek keton
m-IL – n- OL m-IL – n- ON
m≠n;n≠1
[O]
(CH3)2 COH CH3
Alk. Ters m=n
OKSIDASI PROPANOL

H H OH H
[O]
CH3 C C H CH3 C C H

OH H H2O OH H
2-PROPANOL
O H

CH3 C C H

H
PROPANON
REAKSI REDUKSI
-AL -OL
- ON
C=O - OH

H H

C O CH3 C OH
+ H H
CH3 H

CH3 CH3

C O CH3 C OH
+ H H
CH3 H
 KONDENSASI
A. KONDENSASI ALDOL
O O

CH3CH2 C H + CH3 C H

O O
Na OH
CH2 C H CH2 C H

O O OH O
H
CH3CH2 C H + CH2 C H CH3CH2 C CH2 C H

H2O O

CH3CH2 CH CH C H
 B. KONDENSASI CLAISEN
O O

CH3CH2 C O CH2CH3 + CH3 C O CH2CH3

O O
Na OEt
CH2 C O CH2CH3 CH2 C O CH2CH3

O O
H
C
CH3CH2 OCH2CH3 + CH2 C O CH2CH3
O O

CH3CH2 C CH2 C O CH2CH3 + CH3CH2O H

Rainer Ludwig Claisen (1851-1930). Developed the “Claisen Condensation” in 1887