Drug Interaction

Pharmacokinetics phase

Vivi
Vivi Sofia
Sofia
Pharmacokinetic’s
Pharmacokinetic’s Lecture
Lecture
Faculty
Faculty of
of Pharmacy
Pharmacy Ahmad
Ahmad Dahlan
Dahlan
University
University
 Definisi

Menurut Harttshorn :
Interaksi obat adalah peristiwa dimana efek obat
dipengaruhi baik secara langsung maupun tidak
langsung oleh obat lain yang diberikan pada saat
bersamaan atau sebelumnya.
 Drug Interaction

Interaksi farmakokinetik terjadi bila salah satu obat

dapat mempengaruhi absorpsi, distribusi, metabolisme
dan ekskresi dari obat lain, sehingga kadar obat yang
terpengaruh itu akan meningkat atau menurun
 Drug Interaction

Suatu interaksi terjadi ketika efek suatu obat diubah

oleh kehadiran :
1.Obat sintesis
2.Obat herbal
3.Makanan dan minuman
4.Agen kimia lainnya
 Kenapa pengetahuan tentang interaksi obat penting?

Interaksi obat bisa berakibat :

1. Menurunnya efektivitas dari suatu obat
2. Meningkatnya toksisitas dari suatu obat

Terutama bila menyangkut obat-obat dengan batas keamanan yang sempit (IT rendah)
Glikosida jantung
Antikoagulan
Obat-obat sitostatika
 Peran Farmasis
Peran Farmasis dalam interaksi obat ????

Melakukan controlling untuk mencegah efek samping/efek

toksik yang merugikan dari interaksi obat yang tidak
diharapkan

Sehingga dapat mencegah morbiditas dan mortalitas serta

meningkatkan keamanan pasien
 Mekanisme Interaksi Obat
A Mempengaruhi Efek
B

Interaksi Farmakodinamik Interaksi Farmakokinetika

Modifikasi efek farmakologi obat B tanpa Mempengaruhi konsentrasi obat B

mempengaruhi konsentrasinya di jaringan yang mencapai tempat aksi
 Interaksi obat pada fase farmakokinetik
Interaksi obat pada fase farmakokinetik yang terjadi pada suatu
obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak berlaku) untuk obat
lainnya, meskipun masih dalam satu kelas terapi. Hal ini
disebabkan oleh adanya perbedaan sifat fisikokimia obat yang
menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda.
Contoh : interaksi farmakokinetik simetidin sebagai inhibitor
enzim pada fase metabolisme tidak dimiliki oleh H2-bloker
lainnya.
A. Interaksi Farmakokinetik Pada Fase Absorpsi

1. Sebagai chelating agent

ex : interaksi antibiotika tetrasiklin
dan fluorokuinolon dengan Fe dan
antasida yang mengandung Ca, Al,
Mg akan membentuk khelat yang
tidak larut, sehingga tidak dapat
diabsorpsi
- Obat-obat seperti digoksin, siklosporin, asam
valproat menjadi inaktif jika diberikan
bersamaan dengan absorben (kaolin, charcoal)
atau anionic exchange resins (kolestiramin,
kolestipol)
2. Mengubah pH lambung
Peningkatan pH lambung karena pemberian
antasida, H2 blocker dan PPI akan
meningkatkan absorpsi obat-obat yang bersifat
basa lemah seperti ketokonazol, itrakonazol dan
AB sefalosporin serta menurunkan absorpsi
obat-obat asam lemah seperti : glibenklamid,
glipizid dan tolbutamid
3. Pengaruh makanan
Adanya makanan akan mengakibatkan
penurunan absorpsi dari penisilin,
rifampisin dan INH

Sebaliknya,
Absorpsi dari HCT, fenitoin, albendazol,
nitrofurantoin akan meningkat karena
adanya pengaruh makanan
Makanan berlemak akan meningkatkan
absorpsi obat-obat yang sukar larut
dalam air seperti griseofulvin dan
danazol.
B. Interaksi pada fase distribusi
Mekanisme interaksi yang melibatkan proses
distribusi terjadi karena pergeseran ikatan
protein plasma.

Interaksi obat yang melibatkan proses distribusi,

akan bermakna klinis jika :
1.Obat memiliki ikatan protein ≥ 85%
2.Volume distribusi (Vd) ≤ 0,15 L/kg
3.Batas keamanan sempit
B. Interaksi pada fase distribusi
Contoh :
Fenil butason dapat menggeser warfarin
(ikatan protein plasma 99%, Vd = 0,14 L/kg)
dan tolbutamid (ikatan protein 96%, Vd = 0,12
L/kg), sehingga kadar plasma warfarin dan
tolbutamid bebas akan meningkat

Dampaknya ????
 C. Interaksi obat pada fase metabolisme

Mekanisme interaksi dapat berupa :

1. Inhibisi metabolisme
2. Induksi metabolisme
3. Perubahan aliran darah hepatik
Inhibisi atau induksi enzim pada proses
metabolisme obat, terutama berlaku terhadap
obat2 ataupun zat2 yang merupakan substrat
enzim mikrosom hati sitokrom P450 (CYP)
Beberapa CYP yang penting dalam metabolisme :
1.CYP2D6
dihambat oleh kinidin dan paroxetin
2. CYP3A
memetabolisme lebih dari 50% obat-obat yang
banyak digunakan.
Enzim ini dihambat oleh ketokonazol,
itrakonazol, eritromisin, klaritomisin dan diltiazem.
3.CYP1A2
merupakan enzim pemetabolisme penting
untuk teofilin, kafein, klozapin dan warfarin.
Enzim ini dihambat oleh antibiotika
siprofloksazin dan fluvoksamin (anti depresan)
 Pengaruh Induktor dan inhibitor enzim pemetabolisme

Induktor enzim akan meningkatkan sintesis enzim laju

kecepatan metabolisme obat akan meningkat kadar obat
dalam darah akan menurun efikasi obat akan menurun

Inhibitor enzim sebaliknya

Berikut adalah contoh2 interaksi yang melibatkan induktor CYP
dengan substratnya :
1.Kontrasepsi oral (hormon estradiol)
Pemberian secara bersamaan dengan induktor enzim
seperti rifampisin dan deksametason akan menyebabkan kadar
estradiol menurun, sehingga efikasi kontrasepsi oral akan
berkurang
2. Asetaminofen (PCT)
merupakan substrat CYP2E1.
Dengan adanya induktor enzim seperti
etanol, INH dan fenobarbital yang
diberikan secara terus menerus,
akan menyebabkan peningkatan
metabolisme asetaminofen
menjadi metabolit reaktif, sehingga
meningkatkan resiko terjadinya
hepatotoksisitas
3. Teofilin
merupakan substrat CYP1A2.
- Pada perokok aktif maupun pasif,
asap rokok merupakan induktor
enzim CYP1A2 karena mengandung
hidrokarbon polisiklik aromatik.
- Karbamazepin merupakan induktor
enzim CYP1A2.
Jika diberikan secara bersamaan
akan meningkatkan metabolisme
dari teofilin, sehingga diperlukan
dosis teofilin yang lebih besar
D. Interaksi pada fase ekskresi
Mekanisme interaksi obat dapat terjadi pada
proses :

1.Ekskresi melalui empedu dan sirkulasi

enterohepatik.
2.Sekresi pada tubuli ginjal.
3.Perubahan pH urin.
Penghambatan sekresi di tubuli ginjal terjadi akibat kompetisi
antara obat dan metabolit obat untuk sistem transport yang
sama, terutama sistem transport untuk obat yang bersifat asam
dan metabolit yang juga bersifat asam.
Contoh :
Fenil butason & indometasin menghambat sekresi ke tubuli
ginjal obat2 diuretik tiazid & furosemid , sehingga efek
diuretiknya akan menurun.
 Ad 1. Ekskresi melalui empedu & sirkulasi
enterohepatik

Gangguan dalam ekskresi melalui empedu dan

sirkulasi enterohepatik terjadi akibat
kompetisi antara obat dan metabolit obat
untuk sistem transport yang sama.
Contohnya :
-Kinidin akan menurunkan ekskresi empedu
dari digoksin
-Probenesid akan menurunkan ekskresi
empedu dari rifampisin

Obat-obat tersebut memiliki sistem

transporter protein yang sama, yaitu
P-glikoprotein (P-gp)
Ad.2 Sekresi pada tubuli ginjal
Gangguan / hambatan P-glikoprotein di ginjal dapat
menurunkan eksresi ginjal/substrat
Contoh :
Itrakonazol, suatu inhibitor P-gp di ginjal akan
menurunkan klirens ginjal dari digoksin yang
merupakan substrat dari P-glikoprotein jika diberikan
pada waktu yang sama, sehingga kadar plasma digoksin
akan meningkat

Efek toksik digoksin juga akan meningkat

Ad 3. Perubahan pH urin
Perubahan pH urin akibat interaksi obat akan
menghasilkan perubahan klirens ginjal melalui
perubahan jumlah reabsorpsi pasif di tubuli ginjal.

Interaksi ini akan bermakna klinis, jika :

1.Fraksi obat yang diekskresi utuh oleh ginjal cukup
besar > 30%.
2.Obat berupa basa lemah dengan pKa 7,5-10 atau
asam lemah dengan pKa 3,0-7,5
 Contoh
Obat2 yang bersifat basa
lemah (amfetamin, efedrin,
fenfluramin & kinidin) jika
diberikan bersamaan dengan
obat yang mengasamkan urin
seperti ammonium klorida,
akan menyebabkan klirens
ginjal obat2 pertama akan
meningkat, sehingga efeknya
menurun.
Obat2 yang bersifat asam
lemah (salisilat, fenobarbital)
dengan obat2 yang
membasakan urin seperti
antasida, akan meningkatkan
klirens dari obat2 pertama,
sehingga efeknya menurun.