Introduction of Impurities

11 Maret 2020
 Introduction of impurities (Sesi 1)
 How to Analyze (Sesi selanjutnya)
 Verification/Validation and Analytical Method Transfer
 Agenda

Definition 01
02 Type of Impurities

Origin of Impurities 03
04 Application in Pharmaceutical

And Quiz!
Impurities ?
 Definitions
 Based on USP <1086> :
 Impurity : Komponen/senyawa yang tidak diinginkan/dibatasi keberadaannya di dalam
sampel

 Impurity API : Komponen/senyawa selain API yang ada di dalam API

 Impurity Product : Komponen/senyawa yang bukan merupakan API dan eksipien

penyusun produk
 Kegunaan Pengetahuan terkait Impurity
 Bidang Analisis :
 Quality
 Cara Analisis yg tepat
 Mengetahui sifat material
 Bidang Formulasi :
 Pengembangan dan Pemilihan Formula
 Prediksi Kestabilan Produk
 Bidang Kemasan :
 Evaluasi & Pemilihan Kemasan
ICH Q3 Process Related
HPLC, TLC,
Spectro UV, GC
Organic-related
impurities
Degradant /
HPLC, TLC,
Degradation
Spectro UV, GC
Organic product

HPLC-Normal
Enantiomeric
Phase, Optical
Purity
Rotation

Heavy Metals / ICP / AAS /

As, Pb, Cd, Hg,
Elemental Limit Test /
Others
Impurities Titration
Impurities
Inorganic ICP / AAS /
Sodium, Sulfate,
Limit Test /
Nitrate, etc
Titration
Inorganic ions
Residue on
Gravimetry
Ignition
Residual Solvent GC
 Type of Impurites
(Based on Monograph Specification)
 Specified impurity : impurity yg dibastasi keberadaannya dan terdapat dalam list
spesifikasi monograph

 Unspecified impurity : impurity yg dibatasi berdasarkan batas keberterimaan umum,

tapi tidak terdapat dalam list spesifikasi monograph

 Enantiomeric impurity : impurity yg memiliki rumus molekul sama namun berebeda

susunan atomnya
Enantiomeric Purity

 Concern penting untuk enansiomer :

 Biasanya hanya 1 enansiomer yg aktif
 Perbedaan enansiomer dapat mempengaruhi perbedaan aktivitas
 Beberapa molekul enansiomer bersifat toksik (ex : enansiomer dextromethorphan)
 Faktor yg mempengaruhi limit impurity
 Toksikologi
 Route administration
 Daily dose
 Target populasi
 Sumber dari API (sintetik, natural, bioteknologi)
 Duration of therapy
 Origin of Impurities

Process Hanya muncul selama proses

Related sintesis/formulasi, Contoh :
Impurity Ex : Katalis, Starting Material, Intermediate, Residual
solvent, etc
Dapat saja muncul selama proses, dan
Degradant tumbuh ketika penyimpanan / adanya
pengaruh lingkungan
Ex :
Ramipril Related Compound D pada Ramipril
4-aminofenol pada Paracetamol

Inorganic Impurities, Residual Solvent sudah pasti Process Related

 Potential impurities • Starting material
• Intermediate
• Impurities Starting Material
Imp starting material • Reagen
Reagen
Ligan
• Ligan
By product Solvent • Solvent
Katalis
• Katalis
• Reaksi samping (by product)
• Hasil degradasi
Reagen • Interaksi API-Excipient
By product Solvent
Katalis • Impurity pada eksipien
• Impurity pada solvent
Degradasi
• Impurity pada reagen
Solid state • Solid state form
Parameter kritis selama proses :
Interaksi API-Eksipien Imp Eksipien • Suhu
• Waktu
Solvent, • pH
Degradant
• Lingkungan (cahaya, kelembapan)
Degradasi
• Interaksi Raw Material
 Degradant Impurities
Bagaimana cara mengetahuinya ?

 Force Degradation Report API

 Structure Analysis
 Stability Study API
 Limit in Monograph
 Force Degradation Product
 Hidrolisis
 Oksidasi
 Fotolisis
 Humidity & Heat

Degradation product harus diidentifikasi dan dikontrol karena potensial untuk tumbuh
Force Degradation Study of Candesartan
 Impurity pada API vs Drug Product
 Spesifikasi pada API tentu akan lebih ketat dibandingkan produk
 Impurity degradant pada product dapat diidentifikasi melalui limit nya :
 The importance of How to control
impurity control  Storage
 Safety, Quality & Efficacy
 Handling & Preventive API-
Excipient Interaction
 Process Optimization
 Analysis Technique
 Formulation Development
 QbD
 Choosing Storage Condition
 Fulfill Regulation Requirement
Application in Pharmaceutical Research
Application in Pharmaceutical Research
Evaluation of Packaging Development
 Extractable – Leachable
 Study of Packaging Development
 Delamination of Glass
 Decrease of Physical Properties
 pH shifting
 Assay Loss
 Increasing of Impurities
 etc
 Application in Pharmaceutical Research
Cara Analisis
 Contoh :

 Entecavir

 Glimepiride

 Efavirenz
 Reference

Let’s Discuss