COVID-19:

imunopatogenesis dan
Imunoterapi
Andi Nurul Ilmi
Introduction
• Wabah penyakit virus korona 2019 (COVID-19) saat ini adalah
keadaan darurat di seluruh dunia, karena penyebarannya yang cepat
dan tingkat kematian yang tinggi 
• gejala parah sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), dan
kegagalan multi organ.
• Penurunan subset sel T perifer merupakan karakteristik unik pada
pasien dengan severe acute respiratory syndrome (SARS)
• Pada pasien yang sembuh, pemulihan cepat subset sel T perifer
terdeteksi; dengan demikian, jumlah sel T perifer dapat berfungsi
sebagai alat diagnostik yang akurat untuk SARS.
Introduction
• studi lain, jumlah sel natural killer (NK) ditemukan menurun pada
pasien dengan Ebola dibandingkan dengan donor yang sehat. Sitokin
proinflamasi meningkat setelah timbulnya gejala penyakit virus Ebola,
sedangkan pasien yang pulih menunjukkan kadar sitokin yang rendah. 
Limfopenia

• Prediktor yang signifikan untuk pasien yang

parah
• Menurun hingga <20% —> pasien berat
• Qin et al—> penurunan limfosit pada kasus
berat > tidak berat
• Menurunnya jumlah Sel B, Nk Sel, CD4,
dan CD8 Sel T
Aktivasi dan
disfungsi limfosit
• Dalam satu penelitian dengan 128 sampel yang
sembuh, tanggapan sel CD8 + T terjadi lebih sering
daripada tanggapan sel CD4 + T.
• Sel T virus spesifik dari kasus berat dipresentasikan oleh
central memory phenotype dan level tertinggi dari interferon
(IFN) -γ, Tumor necrosis factor (TNF) -α, dan interleukin
(IL) -2 dibandingkan dengan kelompok ringan.
• Zhou dkk —>melaporkan bahwa CD69, CD38, dan CD44
banyak diekspresikan pada sel CD4 + dan CD8 + T pasien
dengan COVID-19 dibandingkan dengan kontrol yang
sehat. 
• Ekspresi OX40 dan 4-1BB, molekul kunci untuk mendorong
ekspansi klonal dan menstimulasi imun primer, meningkat
pesat, terutama pada pasien yang berat, menunjukkan bahwa
sel T kemungkinan besar akan diaktifkan pada pasien
dengan COVID-19.
Aktivasi dan disfungsi
limfosit

• limfosit menunjukkan fenotipe kelelahan dengan peningkatan

regulasi protein kematian sel terprogram-1 (PD1), domain
imunoglobulin sel T dan domain musin-3 (TIM3), dan upregulasi
subfamili C member 1 (NKG2A) reseptor mirip lektin sel
pembunuh.
Kelainan granulosit dan monosit

• Neutrofil dan rasio neutrofil terhadap limfosit —>

indikator penting yang secara signifikan
meningkat pada pasien berat dibandingkan pada
pasien tidak berat.
• studi lain, 38% dari 99 kasus Wuhan —
>peningkatan kadar neutrofil. Sementara itu,
penurunan persentase eosinofil, basofil, dan
monosit diamati pada pasien yang parah. 
Peningkatan produksi sitokin

• COVID-19 yang paling parah menunjukkan peningkatan

ekstrim pada sitokin inflamasi, termasuk IL-1β, IL-2, IL-6,
IL-7, IL-8, IL-10, granulocyte-colony stimulating factor (G-
CSF), faktor perangsang koloni makrofag granulosit (GM-
CSF), protein-10 yang diinduksi interferon (IP10), protein
kemotaktik monosit 1 (MCP1), protein inflamasi makrofag-
1α, IFN-γ, dan TNF-α (badai Sitokin)
• Secara khusus, IL-1β, IL-6, dan IL-10 adalah tiga sitokin
yang paling tinggi pada kasus yang parah.
• Studi kami juga menunjukkan bahwa tingkat sitokin,
termasuk IL2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α dan IFN-γ,
meningkat pada kasus COVID-19 yang parah dan kritis,
terutama IL-6 dan IL-10. , yang menunjukkan peningkatan
level yang dramatis. 
• Pada pasien yang tidak parah, kadar sitokin, termasuk IL-1β,
IL-1RA, IL-2R, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IFN-γ, TNF-α,
G-CSF, GM-CSF, IP10, MCP1, juga diregulasi dalam darah.
tetapi secara signifikan lebih rendah dibandingkan pada
pasien yang parah.
Peningkatan antibodi

• Zhang et al. 37 menemukan bahwa respon IgG yang meningkat terkait erat

dengan keparahan penyakit, menunjukkan penanda komplementer sederhana
untuk membedakan antara kasus yang parah dan tidak parah
• Studi lain juga menunjukkan bahwa <40% pasien memiliki antibodi dalam 7
hari pertama penyakit, yang kemudian meningkat dengan cepat hingga 100%
pada hari ke 15 setelah onset. Titer antibodi total yang lebih tinggi secara
independen dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih buruk pada pasien dengan
COVID-19
• Studi lain juga menunjukkan bahwa <40% pasien memiliki antibodi dalam 7
hari pertama penyakit, yang kemudian meningkat dengan cepat hingga 100%
pada hari ke 15 setelah onset. Titer antibodi total yang lebih tinggi secara
independen dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih buruk pada pasien dengan
COVID-19
• Studi lain juga menunjukkan bahwa <40% pasien memiliki antibodi dalam 7
hari pertama penyakit, yang kemudian meningkat dengan cepat hingga 100%
pada hari ke 15 setelah onset. Titer antibodi total yang lebih tinggi secara
independen dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih buruk pada pasien dengan
COVID-19
• Studi lain juga menunjukkan bahwa <40% pasien memiliki antibodi dalam 7
hari pertama penyakit, yang kemudian meningkat dengan cepat hingga 100%
pada hari ke 15 setelah onset. Titer antibodi total yang lebih tinggi secara
independen dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih buruk pada pasien dengan
COVID-19
Perbandingan dengan imunopatologi yang diinduksi SARS-CoV
Mekanisme potensial imunopatologi
yang diinduksi SARS-CoV-2

• Mekanisme potensial penipisan dan kelelahan limfosit.

•  (1) Ekspresi reseptor ACE2 pada limfosit, terutama pada sel T,
mendorong masuknya SARS-CoV-2 ke dalam limfosit. 
• (2) Peningkatan kadar sitokin inflamasi secara bersamaan
meningkatkan penipisan dan kelelahan sel T.
•  (3) SARS-CoV-2 secara langsung merusak organ limfatik,
termasuk limpa dan kelenjar getah bening, yang menyebabkan
limfopenia.
•  (4) Peningkatan kadar asam laktat menghambat proliferasi dan
disfungsi limfosit.
Peningkatan neutrofil

• Limfopenia dapat menyebabkan infeksi

mikroba, selanjutnya mendorong aktivasi
dan perekrutan neutrofil dalam darah.
Badai sitokin

• Mekanisme potensial dari induksi badai

sitokin.
• (1) CD4 +Sel T dapat dengan cepat
diaktifkan menjadi sel Th1 yang
mengeluarkan GM-CSF, selanjutnya
menginduksi monosit CD14 + CD16 + den
gan tingkat IL-6 yang tinggi. 
• (2) Peningkatan subpopulasi CD14 + IL-
1β + monosit mendorong peningkatan
produksi IL-1β. 
• (3) Sel Th17 memproduksi IL-17 untuk
merekrut lebih lanjut monosit, makrofag,
dan neutrofil dan merangsang kaskade
sitokin lainnya, seperti IL-1β dan IL-6. 
Antibody-dependent
enhancement

• Antibodi monoklonal penetral yang menargetkan virus dapat

meningkatkan masuknya virus ke dalam sel melalui daerah Fc
dari antibodi yang terikat ke reseptor Fc (FcR) pada sel; ini
berkorelasi dengan perkembangan penyakit dan hasil yang
buruk dari pasien dengan COVID-19
• Limfopenia adalah ciri umum pada pasien dengan COVID-
19
• penelitian kami sebelumnya, kami menemukan bahwa pada
pasien dengan COVID-19 yang parah dan tingkat limfosit
yang rendah, tingkat (1,3) -β- D -glucan secara signifikan
lebih tinggi daripada pada pasien dengan tingkat limfosit
yang tinggi. 
• sebagian besar pasien yang terinfeksi mikroba memiliki
kadar limfosit yang rendah, hal ini menunjukkan bahwa
pasien dengan limfopenia lebih rentan terhadap infeksi
mikroba.
• Chen dkk.3 menunjukkan bahwa beberapa mikroba dapat
dibiakkan dari satu pasien, yang serupa dengan temuan
penelitian kami. Secara keseluruhan, temuan menunjukkan
bahwa infeksi mikroba pada pasien dengan COVID-19
mendorong perkembangan dan keparahan penyakit.
Pengaruh produksi sitokin yang
meningkat pada gejala berat

• Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa infeksi virus dapat

menyebabkan sindrom syok yang parah dan kegagalan organ
• Chen dkk. 3 melaporkan bahwa 43 (43%) pasien datang dengan
fungsi hati yang abnormal dan kadar alanine aminotransferase dan /
atau aspartate aminotransferase di atas kisaran normal; sebagian
besar dari 99 pasien memiliki zymogram miokard abnormal yang
menunjukkan peningkatan kadar kreatin kinase dan laktat
dehidrogenase; dan beberapa mengalami kerusakan fungsi ginjal
dengan peningkatan kadar nitrogen urea atau kreatinin. 
• Penelitian lain juga menunjukkan bahwa beberapa pasien mengalami
disfungsi organ ganda, yang mungkin disebabkan oleh tanggapan
kekebalan yang dimediasi oleh SARS-CoV-2.
• 62Dalam penelitian kami, kadar IL-6 ditemukan terkait erat dengan
biomarker disfungsi hati, ginjal, dan jantung. 27Kami juga
menemukan bahwa dengan peningkatan IL-10, biomarker untuk
level γ-glutamine transferase diregulasi. Secara keseluruhan, data di
atas menunjukkan bahwa sindrom parah disfungsi beberapa organ
berkorelasi erat dengan peningkatan kadar sitokin, yang dapat
digunakan sebagai target terapi atau pencegahan yang menjanjikan
untuk pasien dengan COVID-19 dan sindrom parah
Strategi
imunoterapi
potensial
untuk COVID-
19
Kesimpulan
• Pasien dengan COVID-19 menunjukkan limfopenia dan tingkat
sitokin yang tinggi, yang dapat dianggap sebagai penanda potensial
untuk perkembangan penyakit. Profil kekebalan spesifik COVID-19
selanjutnya dapat menyebabkan infeksi mikroba dan disfungsi
berbagai organ. Oleh karena itu, memperbaiki limfopenia dan
mengurangi peradangan mungkin merupakan strategi terapeutik yang
efektif untuk pasien dengan COVID-19.