Placental Hormones

Dr. Sumantri., M.Kes

 Placental hormones:

 Human chorionic gonadotropin (HCG)

 Human placental lactogen (hPL)
 Other plasental protein hormones:
Chorionic Adrenocorticotropin
Relaxin
Parathyroid hormone-related protein (PTH-rP)
Human growth hormone-variant (hGH-V)
 Hypothalamic-like Growth releasing Hormones:
Gonadotropin-releasing Hormones(GnRH)
Corticotrpin-releasing Hormones (CRH)
Thyrotropin-releasing Hormones (cTRH)
Growth Hormones-releasing Hormone (GHRH)
 Other placental peptide hormones:
Inhibin and Activin
Atrial Natriuretic Peptide (ANP)
Neuropeptide-Y (NPY)
 Estrogen
 Fetal Adrenal Glands
 Progesterone
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN (hCG)
 Hormon kehamilan
 Aktivitas biologis sangat mirip luteinizing hormon (LH)
 Sebagian besar diproduksi diplasenta, juga disintesa di ginjal
fetus, beberapa jaringan fetal, dan jaringan trofoblas neoplastik
 Indikator suatu kehamilan

Karakteristik kimiawi:
 Glikoprotein dengan kandungan karbohidrat 30%
 Plasma half life 24 jam (LH hanya 2 jam)
 Molekul terdiri 2 subunit, yaitu subunit α dan β
 Secara struktural berhubungan dengan 3 glikoprotein lain, yaitu
LH, thyroid stimulating hormone (TSH), folicle stimulating
hormone (FSH)
 Sekuen asam amino subunit-α dari keempat glikoprotein
tersebut identik.
 Subunit-β FSH dan TSH (juga hCG dan LH) ada kemiripan
tertentu, tetapi sekuen asam aminonya berbeda
BIOSINTESIS:
 Disintesa di mikrosom sel trofoblas, terutama sel
sinsisiotrofoblas

 Sintesis rantai -α dan -β diregulasi secara terpisah

 Single gene pada kromosom 6 pada allele q12-q21
mengkode subunit-β hCG/ LH

 7 dari gene tersebut mengkode β-hCG dan 1 gene

mengkode β-LH, tetapi hanya 3 gene untuk β-hCG
yang terekspresikan
 Trofoblas normal, mola hidatidosa, dan
choriocarcinoma mensekresi subunit-α dan β free-
hCG; tetapi jauh lebih banyak subunit-α di plasenta
dan plasma, sedangkan sub unit-β diplasma hanya
sedikit
KONSENTRASI DI PLASMA DAN URINE:
 Molekul intak hCG dapat dideteksi pada
plasma wanita hamil sekitar 7 ½ sampai 9
½ hari setelah midcycle LH surge siklus
haid sebelum ovulasi, maksimal pada
minggu ke 7-8

 Konsentrasi dalam urine paralel dengan

konsentrasi plasma, kurang lebih 1 IU/mL
pada 6 minggu sesudah awal mentruasi
terakhir; meningkat sekitar 100/mL
diantara hari ke 60-80 sesudah awal haid
terakhir
KONSENTRASI DALAM PLASMA:
Plasma level wanita hamil dapat mencapai
15 IU/mL

Mulaisekitar minggu 10-12, mulai

menurun, mencapai nadir pada minngu 20
sampai dengan perkiraan partus

Pola konsentrasi plasma fetus paralel deng

konsentrasi plasma maternal, hanya sekitar
3 persen konsentrasi plasma maternal
KONSENTRASI DALAM CAIRAN AMNION:
 Pada awal kehamilan serupa dengan
konsentrasi plasma maternal
 Berangsur menurun sampai akhir
kehamilan, sekitar 1/5 konsentrasi plasma
maternal
 Konsentrasi plasma lebih tinggi pada
multiple fetus, mola hidatidosa,
choriocarcinoma, erythroblastotic fetuses;
mid trimester kehamilan dengan Down-
syndrome
 Konsentrasi plasma lebih rendah pada
kehamilan ektopik, abortus iminen
FUNGSI BIOLOGIS:
1. Mempertahankan corpus luteum :
 Fungsi hCG yang paling dikenal adalah untuk
mempertahankan corpus luteum sehingga
produksi progesterone tetap bisa dipertahankan
 Pada penelitian, pemberian hCG pada wanita tidak
hamil memperpanjang umur corpus luteum
sampai dengan 2 minggu
 Konsentrasi plasma mencapai puncaknya pada saat
sesudah produksi progesteron oleh corpus luteum
terhenti
 Produksi progesteron oleh corpus luteum mulai
menurun pada sekitar 6 minggu, walaupun produksi
hCG terus berlangsung
2.Stimulasi testis fetus:

 Sekresi testosteron oleh testis fetus mencapai

maksimum pada saat kurang lebih sama
dengan saat kehamilan mencapai kadar hCG
maksimal
 hCG bekerja sebagai pengganti
LHmerangsang replikasi sel Leydig testikuler
fetus dan produksi testosteron, untuk
mendorong diferensiasi seksual fetus
 Sebelum 110 hari kehamilan, tidak ada
vaskulrisasi dari hipotalamus ke hipofise
anterior fetus hCG bekerja sebagai
pengganti LH fetus
 Sesaat kadar hCG menurun, hipofise
meneruskan stimulasi testikuler fetus
3. Stimulasi tiroid maternal:
 Wanita dengan mola hidatidosa,
choriocarcinoma seringkali mengalami
hipertiroiddiperkirakan bahwa pembentukan
chorionic thyrotropin oleh jaringan neoplasma
trofoblas merangsang jaringan tiroid maternal

 Kemudian diketahui bahwa beberapa bentuk

hCG ternyata berikatan dengan reseptor TSH
pada sel tiroid

 Pemberian hCG pada pria ternyata

meningkatkan aktivitas tiroid

 Bentuk isoform asam hCG ternyata merangsang

 Bentuk isoform basa hCG ternyata
merangsang iodine uptake jaringan tiroid
 Beberapa peneliti menemukan reseptor hCG/LH
pada tiroid
 Jadi kemungkinan hCG merangsang aktivitas tiroid
melalui reseptor TSH dan reseptor LH/hCG

4. Fungsi lainnya:
 Merangsang sekresi relaxin oleh corpus luteum
 Reseptor LH/hCG juga didapatkan pada
myometrium, dan jaringan vaskuler uterus
 Kemungkinan hCG merangsang vasodilatasi vaskuler
uterus dan relaksasi sel otot polos miometrium
 HUMAN PLACENTAL LACTOGEN (HPL)
 Prolactin-like activity pada jaringan plasenta
pertama kali dilaporkan oleh Ehrhardt, 1936

 Protein ini dapat diisolasi dari ekstrak plasenta

dan darah retroplasental (Ito dan Higashi, 196;
Josimovich dan MacLaren, 1962)

 Karena mempunyai aktivitas biologi seperti

growth hormone dan laktogenik yang
potendisebut sebagai human placental
lactogen dan chorionic growth hormone
 Disebut juga sebagai chorionic somato
mammotropin
 Terkonsentrasi di jaringan sinsisiotrofoblas
terdeteksi sejak awal minggu kedua/ketiga
setelah fertilisasi
 Diregulasi oleh gene pada
sinsitiotrofoblasoleh sel trofoblas dengan
diferensiasi penuh
 Tidak pernah terdeteksi pada sitotrofoblas
sebelum 6 minggu gestasi
Karakter kimiawi:
 Suatu single nonglycosilated polypeptide chain, dengan
berat molekul= 22,279 d, derivat dari suatu prekursor
25,000 d, yang terdiri dari 26 sekuen asam amino
 Struktur kimiawi residu asam aminonya mirip dengan
human growth hormone (dengan homologi 96%)

 HPL secara struktural mirip dengan human prolactin

(hPRL)dengan homologi sekuen asam amino 67%

 Diduga bahwa gene untuk hPL, hPRL, dan hGH

merupakan evolusi dari suatu common ancestral gene
(mungkin PRL), yang mengalami duplikasi berulang
(Ogren dan Thalamantes, 1994)

 Produksi HPL juga dijumpai pada beberapa keganasan

bukan trofoblas, seperti carcinoma bronkus,
hepatoma, limfoma, dan pheochromocytoma (Weintraub
dan Rosen, 1970)
Struktur gen dan ekspresi:
 Terdapat 5 gene dalam the prolactin-growth hormone-
placental lactogen gene familypada kromosom 17
 Dua dari gene tersebut, hCS-A dan hCS-B, mengkode
protein HPL
 Sedangkan gene untuk prolactin (hPRL) berlokasi pada
kromosom 6

Sekresi dan metabolisme:

 Sekresi HPL merupakan 7-10% bagian dari sintesa
protein oleh ribosom plasenta
 HPL-production rate pada kehamilan mendekati
aterm= 1g/hari (paling besar dibanding semua
hormon)
Konsentrasi dalam serum:

 Terdeteksi pada jaringan plasenta 5-10 hari sesudah

konsepsi
 Terdeteksi dalam serum sejak awal 3 ninggu sesudah
fertilisasi; meningkat sampai dengan 34-36 minggu;
paralel dengan pertumbuhan plasenta
 Konsentrasi dalam serum pada akhir kehamilan =5-15
μg/mL (paling tinggi dibandingkan dengan semua
hormon)
 Usia paruh (half-life) pada plasma maternal =10-30
menit (Walker et al, 1991)
 Konsentrasi dalam darah umbilikal dan cairan amnion
sangat rendah
Carakerja dalam metabolisme:
 Lipolisis, menyebabkan peningkatan sirkulasi
asam lemak bebas untuk sumber energi
maternal dan fetal
 Anti insulin, menyebabkan peningkatan insulin
maternalmemudahkan sintesa protein dan
memobilisasi sumber asam amino untuk
transport ke fetus

ESTROGENS
 Plasenta memproduksi estrogen dan
progesteron dalam jumlah sangat besar
 Mendekati kehamilan aterm merupakan
kondisi hiperestrogenik
 Jumlah produksi sinsisiotrofoblas tiap hari selama
minggu-minggu terakhir kehamilan ekivalen dengan
produksi ovarium tidak kurang dari 1000 wanita tidak
hamil dengan siklus ovulatoir

 Produksi selama kehamilan normal lebih banyak

daripada yang disekresi ovarium 200 wanita siklus
ovalatoir selama 40 minggu yang sama

 Produksi meningkat selama kehamilan dan menurun

mendadak setelah persalinan

 Selama 2-4 minggu awal kehamilan, masih ada sedikit

estrogen produksi ovarium; pada awal minggu ke 7
kehamilan lebih dari 50% estrogen adalah produksi
plasenta (MacDonald,1965;Siiteri dan MacDonald,1963,1966)
Biosintesis:
 Berbeda dengan biosintesis estrogen oleh sel
granulosa folikel ovari
 Estrogen dari ovari berasal dari asetat atau
kolesterol; terutama androstenedion, disintesa
pada sel teka, ditransfer ke cairan folikel,
diambil sel granulosa untuk sintesa estradiol-
17β
 Sebaliknya, sintesis progesteron pada corpus
luteum (sel granulosa) yang dibuat dari
kolesterol dari partikel LDL plasma
 Pada sel trofoblas plasenta; asetat, kolesterol,
dan progesteron tidak dapat digunakan sebagai
prekursor untuk biosintesis estrogen
 Suatu enzim yang krusial untuk sintesis hormon seks
steroid-steroid 17α-hydroxilase / 17,20-desmolase-
yang dikode gene CYP17 ternyata tidak terekspresi di
plasenta

 Sehingga, konversi C21-steroids menjadi C19-steroids,

yang diperlukan sebagai prekursor obligat estrogen,
tidak mungkin terjadi

 Plasenta mempunyai kapasitas khusus untuk

mengkonversi 19-steroids menjadi estrone dan
estradiol-17β

 C19-steroids tersebut adalah dehydroepiandro

-sterone, androstenedionen dan testosterone; yang
dikonversi menjadi estrone dan estradiol-17β
C-19 steroids sebagai prekursor estrogen:
 Radiolabeled dehydroepiandrosterone sulfate
yang diinfuskan pada wanita hamil ternyata
dikonversi sebagai radioactive urinary estrogen
(Baulieu dan Dray,1963; Siiteri dan MacDonald, 1963)

 Radiolabeled unconjugated C-19 steroids

(dehydroepiandrosterone, androstenedione,
dan testesterone) juga dikonversi menjadi
estrogen

 Dehydroepiandrosterone acetate plasma

merupakan prekursor dari sintesa estradiol-17 β
pada jaringan plasenta
 Pada minggu 30, sekitar 30-40% dari dehydrospeandrosterone
sulfate yang disekresi oleh kelenjar adrenal maternal dikonversi
menjadi estradiol-17α pada jaringan plasenta
 Sebaliknya hanya kurang 1% dari dehydroepiandrosterone
sulfate dari kelenjar adrenal yang dikonversi menjadi estrogen
oleh kelenjar gonad pada wanita tidak hamil dan pria (Siiteri dan
MacDonald, 1963, 1966)

Placental aromatase enzime:

 Pembentukan estrogen dari androsterone dikatalisis oleh
komplek enzim aromatase; terdiri dari suatu specific P-450
cytochrome monooxygenase, aromatase cytochrome P-450,
dan suatu flavoprotein, NADPH-cytochrome P-450 reductase
(Bonenfant dan kolega, 2000)
 Komplek enzim ini didapatkan pada sel granulosa ovari,
jaringan lemak sel sromal, sel Sertoli dan Leydig testis,
hipotalamus, fetal liver, endometrium
Estrogen yang disekresikan:
 Produk estrogen hasil aromatase jaringan bergantung
pada tersedianya substrat, dan terutama oleh 17β-
hydroxysteroid dehydrogenase (17βHSD) isozime pada
jaringan tersebut
 Estradiol-17β merupakan hormon produk dari ovaium
dan testis
 Pada ovarium, aromatisasi androstenedione
menghasilkan estrone, yang dikonversi oleh 17β-
hydroxysteroid dehydriogenase tipe 1) menjadi
estradiol-17β sebelum disekresikan oleh sel granulosa
 Pada jaringan lemak, androstenedione dikoversi
menjadi estrone, dan disekresikan dalam bentuk
estrone kesirkulasi
 Testosterone dikonversi langsung menjadi estradiol-
17β pada semua jaringan aromatatisasi
 Pada plasenta, estradiol-17β merupakan produk yang
disekresikan; disamping estriol hasil konversi16α-
hydroxyestrone
 Jadi sinsisiotrofoblas mensekresikan 2 bentuk
estrogen, estradiol-17β dan estriol

Metaboilsme dehydroepiandrostenedione sulfate:

 Terdapat peningkatan 10-20x lipat metabolic clearance
rate (MCR) dari dehydroepiandrostenedione sulfate
wanita hamil aterm, dibanding tidak hamil dan pria
(Gant dkk, 1971)
 Disebabkan oleh: (1).Konversi menjadi estradiol-17β.
(2).Peningkatan 16α-hydroxilasi yang mengkonversi
deydroepiandrostenedione sulfat menjadi 16α-
hydroxydehydroepiandrostenedione (Madden,dkk,1976,1978)
 Kelenjar adrenal maternal tidak memproduksi
cukup dehydroepiandrostenedione sulfat,
selama kehamilankelenjar adrenal fetal
merupakan sumber penting prekursor
estrogen plasenta

PROGESTERONE
 Sesudah 6-7 minggu awal kehamilan, hanya sedikit
prosesteron dari ovarium (Dicfalusy dan Troen,1961)
 Operasi pengangkatan corpus luteum, maupun
bilateral oovorectomy pada kehamilan sesudah
minggu 7-10, tidak akan mengurangi excretion rate
pregnandiol (produk utama metabolit progesterone)
via urine
 Peningkatan produksi progesterone oleh jaringan
plasenta paralel dengan peningkatan produksi
estradiol dan estron, selama kehamilan
Production rates:
 Angka rata-rata produksi progesterone selama akhir kehamilan
normal tunggal, adalah 250 mg (Pearlman,1957)
 Angka rata-rata produksi progesterone selama akhir kehamilan
normal ganda, adalah 600 mg

Sumber kolesterol:
 Progesteron disintesis dari kolesterol melalui reaksi 2 tahap
 Tahap 1:Di mitokondria, kolesterol dikonversi menjadi steroid
intermediat-pregnenolon- melalui reaksi yang dikatalisis oleh
cytochrome P 450 cholesterol side-chain cleavage enzyme.
 Tahap 2:Prenenolone kemudian dikonversi menjadi
progesterone, pada microsome, oleh enzim 3β-hydroxysteroid
dehydrogenase, suatu Δ5-4 isomerase
 Walaupun plasenta memproduksi progesteron dalam jumlah
banyak; tetapi ada suatu limit kapasitas biosintesis kolesterol di
sel trofoblas
 Biosintesis kolesterol diatur oleh suatu rate limiting enzyme,
yaitu 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA)
reductase
 Sehingga plasenta harus mengandalkan
kolesterol eksogen untuk pembentukan
progesteron
 Hellig dkk (1970), membuktikan bahwa
kolesterol plasma maternal merupakan
prekursor utama (90%) pembentukan
progesteron plasenta
 Placental HMG CoA reductase pada trofoblas
dihambat oleh high level LDL dalam darah,
menyebabkan penghambatan sintesis kolesterol
 Pada defisiensi LDL, sintesa kolesterol pada
trofoblas sangat kurang untuk memenuhi
kebutuhan sintesis membran sel dan sintesis
progesteron selama kehamilan
Penggunaan plasma LDL kolesterol maternal:
 Sintesis progesteron plasenta bergantung pada
prekursor utamanya yaitu plasma LDL kolesterol
maternal (tidak seperti biosintesis estrogen plasental
yang sumber prekursor utamanya adalah kelenjar
adrenal fetal)

 Rate of progesterone biosynthesis pada sel trofoblas

sangat bergantung pada jumlah reseptor LDL pada
membran sel trofoblastidak hanya bergantung
kecepatan uteroplacental blood flow

 Progesteron dengan kadar seperti pada jaringan

plasenta, dapat menghambat aktivitas enzim yang
mengkatalisis esterifikasi kolesterol(Simpson dan Burkhart,1980)
 Hal ini merupakan suatu mekanisme fisiologis
untuk mempertahankan supply prekursor
kolesterol untuk menjamin biosintesis
progesteron plasental, dengan cara mencegah
penumpukan kolesterol menjadi bentuk tidak
dapat digunakan, yaitu kolesterol ester

Reseptor LDL trofoblas:

 Reseprtor LDL terletak pada suatu coated pits pada
membran sissisium mikrovilus, nampak pada awal 4
minggu sesudah konsepsi
 Afinitas resepteor ini konstan selama kehamilan, sama
dengan pada jaringan lain
 mRNA reseptor LDL trofoblas terdiri dari 2 tipe yaitu,
tipe biasa 5,3-kb mRNA dan tipe tambahan 3,7kb
mRNA.
 Ekspresi gen reseptor pada sel trofoblas paling tinggi
pada awal trimester; diduga penting untuk
pertumbuhan trofoblas saat itu, yang memerlukan
supply prekursor kolesterol dalam jumlah yang
memadai

Sintesis progesteron dan fetal well beeing:

 Janin mati, ligasi umbilikus, dan anensefali
seringkali berhubungan dengan penurunan
estrogen plasma maternal dan eksresi estrogen
urine; sedang kadar progesteron tidak banyak
berubah
 Jadi fungsi endokrin plasenta, seperti
pembentukan hormon protein hCG, dan
biosintesis progesteron, menetap beberapa
minggu setelah janin mati
Metabolisme progesteron selama kehamilan:
 Selama kehamilan, terdapat peningkatan yang
disproporsional dari 5α-dihydroprogesterone,
suatu metabolit progesteron, dibandingkan
produksi progesteron sendiri (Milewich dkk,1975)
 Hal ini terjadi karena adanya resistensi
terhadap bahan-bahan presor yang normal
terjadi selama kehamilan (everett dkk,1978)
 Progesteron juga dikonversi mnenjadi suatu
mimeralocorticosteroid yang poten,
deoxycorticosterone, pada maternal dan fetal di
jaringan ekstra adrenal (Casey dan MacDonald,1982)
Sekresi steroid dari sinsisiotrofoblas:
 Estrogen yang disintesis di sinsisium terutama
memasuki sirkulasi maternal; lebih dari 90% dari 17β-
estradiol dan estriol produksi trofoblas memasuki
sirkulasi maternal (Gurpide dkk,1972)
 Demikian juga progesteron plasenta, hampir 85%
memasuki sirkulasi maternal, dan hanya sedikit yang
ada di sirkulasi fetal

Transfer steroid dari sinsisiotrofoblas ke maternal

dan fetal:
 Terdapat komunikasi antar maternal-fetal melalui
tangan plasenta pada hemochorioendothelial
placentation
 Sehingga steroid yang disekresi trofoblas akan
memasuki sirkulasi maternal langsung melalui sistem
intervillous space
 Steroid meninggalkan sinsisium menuju
kompartemen fetal secara tidak langsung

 Pertama, steroid tersebut harus melalui

sitotrofoblas, dan kemudian memasuki
intervillous space; disini steroid dapat
memasuki kembali sinsisium

 Kedua, steroid yang lolos dari intervillous space

menuju fetus, harus melalui dinding kapiler
untuk bisa memasuki sirkulasi fetus; Disini
steroid bisa memasuki kembali intervillous
space dan sinsisium
 Sistem hemochorioendothelial ini akan
menghasilkan pengaturan dimana aliran steroid
produk sinsisium, akan lebih bayak mengalir ke
sirkulasi maternal daripada ke sirkulasi fetal

 Akibat sistem pengaturan seperti diatas adalah

bila terjadi pengurangan aliran darah
uteroplasental, pada beberapa kondisi seperti:
pre-eklampsia, hipertensi kronis, diabetes
melitus beratkadar estrogen dan progesteron
pada darah umbilikus akan jauh lebih tinggi
dibanding kehamilan normal
 Hal demikian akan menimbulkan keadaan
dimana aliran steroid akan lebih banyak
mengalir ke kompartemen fetal dibanding ke
sirkulasi maternal

 Hal ini adalah konsep penting; yang mungkin

berkaitan dengan peranan steroid plasental
pada perkembangan fetal, seperti maturasi
paru fetal, yang akan mengalami akselerasi
pada fetus dengan sirkulasi uteroplasental yang
terganggu