IKAT DAN FIBROSIS PENDAHULUAN Penyembuhan luka proses yang kompleks, tetapi umumnya terjadi secara teratur. Rangkaian proses penyembuhan luka: Induksi respons peradangan akut Migrasi dan proliferasi, baik sel parenkhim maupun sel jaringan ikat Pembentukan pembuluh darah baru dan jaringan granulasi Sintesis protein ECM (Extra Cellular Matrix) dan deposisi kolagen Remodelling jaringan Kontraksi luka Pengembalian kekuatan Pemulihan dimulai dalam waktu 24 jam setelah jejas. Jika pemulihan tidak terjadi, fibroblast dan sel endotel vascular mulai berproliferasi (dalam 3-5 hari) jaringan granulasi Makroskopik: warna merah muda, halus dan bergranula Mikroskopik: ditandai dengan proliferasi fibroblas dan pembentukan pembuluh darah kecil (kapiler) baru. Pemb darah baru ini mempunyai interendothelial junction yang belum menutup sempurna bocor protein dan sel darah merah ke ekstraseluler edema. Granulation Tissue Jaringan granulasi – pewarnaan Masson trichrome ANGIOGENESIS Pembuluh darah dibentuk melalui 2 proses : Vaskulogenesis: dibentuk selama perkembangan embrionik Angio(neo)genesis/neovaskularisasi
- Angioneogenesis yang berasal dari EPCs
(sel prekursor endotel) - Angiogenesis yang berasal dari pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya TAHAPAN: Degradasi proteolitik membrana basalis pada pembuluh darah induk Migrasi sel endotel dari kapiler asal Proliferasi sel endotel ujung terdepan sel yang bermigrasi. Maturasi sel endotel Rekrutmen sel-sel periendothelial (perisit dan sel otot polos vaskuler) GROWTH FACTOR VEGF dan angiopoietins Disekresi sel mesenkim dan sel stroma sedang reseptornya terdapat pada endotel Awal perkembangan VEGF berikatan VEGF-R2 mobilisasi prekursor sel endotel, proliferasi dan diferensiasi sel endotel. Setelah itu VEGF VEGF-R1 terbentuk saluran pembuluh darah. Pertumbuhan pembuluh darah selanjutnya dikontrol oleh angiopoietins (Ang1 dan Ang2). Ang 1 / Tie2 untuk merekrut sel-sel periendotelial PDGF dan TGFβ menstabilkan Sedangkan Ang2 berinteraksi dengan Tie2 tetapi mempunyai kerja yang berlawanan / inhibitor angiogenesis. Protein Matriks Ekstraseluler (ECM) berperan sebagai regulator angiogenesis Faktor utama angiogenesis sebenarnya adalah kemampuan pergerakan dan migrasi sel endotel. Proses ini diatur oleh
(1) integrin yaitu αvβ3 yang penting pada pembentukan dan
mempertahankan pembuluh darah yang baru terbentuk, (2) protein matrikselular seperti trombospondin 1 dan tenascin C yang berperan dalam mendestabilkan interaksi sel-matriks untuk memudahkan migrasi sel yang berlanjut dan (3) proteinase seperi aktivator plasminogen dan metalloproteinase matriks yang berperan dalam remodelling jaringan. Selain itu proteinase dapat melepaskan endostatin yang menghambat proliferasi endotel dan angiogenesis. Main components of the extracellular matrix (ECM) Collagens, proteoglycans, and adhesive glycoproteins. Both epithelial and mesenchymal cells (e.g., fibroblasts) interact with ECM via integrins. Basement membranes and interstitial ECM have different architecture and general composition, although there is some overlap in their constituents. FIBROSIS (Pembentukan jaringan parut)
Proses fibrosis berlangsung sebagai berikut :
Migrasi dan proliferasi fibroblas ke tempat jejas. Deposisi ECM Remodelling jaringan PROLIFERASI FIBROBLAS Rekrutmen dan stimulasi fibroblas dikendalikan oleh banyak faktor pertumbuhan, seperti PDGF, bFGF dan TGF-β Sumber faktor pertumbuhan ini adalah trombosit, endotel teraktivasi dan sel-sel radang Deposisi ECM Pada proses penyembuhan lanjut, jml fibroblas yang berproliferasi dan pemb darah baru berkurang, namun sintesa kolagen meningkat Sintesis dimulai sejak awal proses penyembuhan luka (hari ke 3-5) dan berlanjut selama bbrp minggu, tergantung ukuran lukanya Sintesis kolagen diinduksi oleh sejumlah faktor pertumbuhan (PDGF, bFGF dan TGF-β), sitokin interleukin 1 (IL-1) dan TNF yang disekresi oleh leukosit dan fibroblast REMODELLING JARINGAN PARUT Perubahan dari jar granulasi menjadi jaringan parut melibatkan perubahan dalam komposisi ECM Degradasi kolagen dan komponen ECM dilakukan oleh suatu kelompok metaloproteinase Metaloproteinase meliputi kolagenase interstisial, gelatinase (atau kolagenase tipe IV), dan stromelisin yang mengkatabolisasi berbagai unsur pokok ECM, termasuk proteoglikan, laminin, fibronektin dan kolagen amorf. Sintesis dan sekresinya - Diatur oleh faktor pertumbuhan, sitokin (IL-1, TNF-α), fagositosis bahkan tekanan fisik. - Dihambat oleh TGF-β dan secara farmakologis dapat ditekan dengan steroid. Aktivitas metalloproteinase dikendalikan secara ketat Kolagenase aktif dapat dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (TIMP, tissue inhibitor of metalloproteinase) tertentu yang dihasilkan oleh sebagian besar sel mesenkim PENYEMBUHAN LUKA PENYEMBUHAN PRIMER
Contoh paling sederhana: penyembuhan suatu
insisi bedah yang bersih dan tidak terinfeksi ≈ penyatuan primer atau penyembuhan primer PENYEMBUHAN SEKUNDER
Contoh seperti pada infark, ulserasi,
pembentukan abses atau bahkan luka besar ≈ penyatuan sekunder atau penyembuhan sekunder Penyembuhan sekunder vs penyembuhan primer: Kerusakan jaringan yang luas mengakibatkan jumlah debris nekrotik, eksudat dan fibrin yang lebih banyak yang harus disingkirkan, sebagai akibatnya reaksi radang menjadi lebih hebat dan lama Jaringan granulasi yang terbentuk jauh lebih besar. Pada umumnya, jaringan granulasi yang lebih besar akan menghasilkan suatu massa jaringan parut yang lebih besar Penyembuhan sekunder menunjukkan fenomena kontraksi luka. Healing of skin ulcers ASPEK PATOLOGIS PEMULIHAN Bisa bersifat sistemik dan lokal Yang termasuk faktor sistemik Nutrisi (protein dan vit C) Gangguan metabolik (DM)
Keadaan sirkulasi/perfusi (arteriosklerosis)
Hormon seperti glukokortikoid
Faktor lokal: Infeksi Faktor mekanis, seperti peningkatan tekanan/tarikan Benda asing seperti pecahan baja, kaca atau bahkan tulang Ukuran, lokasi dan jenis luka KOMPLIKASI / PENYIMPANGAN PENYEMBUHAN LUKA Keloid Granulasi eksuberan Kontraktur KELOID Repair, regeneration and fibrosis after injury and inflamation