Are Eyes The Windows to COVID-

19? Systematic Review and Meta-analysis

Rizal Mukhlisin I4061191010
Farah Dhaifina Fitri I4061191021
Fithriyyah I4061191022
Meika Meidina Yuanita I4061191024
Vica Vionita Rosalim I4061191045
Muhammad Deni Kurniawan I4061192054

Pembimbing:

dr. Muhammad Asroruddin, Sp.M

KEPANITERAAN KLINIK STASE ILMU KESEHATAN MATA

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DOKTER SOEDARSO
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TANJUNGPURA
PONTIANAK
2021
BMJ Open Ophtalmology 2020
Pendahuluan
 Pendahuluan
Coronavirus 2019 (2019-nCoV) atau SARS-CoV-2, merupakan virus RNA single-stranded
yang termasuk ke dalam famili Coronaviridae. COVID-19, penyakit yang disebabkan oleh
infeksi SARS-CoV-2, dapat berkisar dari tidak menunjukkan gejala hingga sakit kritis, yang
menyebabkan kematian. Pada Desember 2019, SARS-CoV-2 mulai menyebar, dan COVID-
19 telah menjadi pandemi global. Pada 14 Mei 2020, diperkirakan lebih dari empat juta
orang terinfeksi dan 294.046 kematian di seluruh dunia disebabkan oleh COVID-19.

WHO mengeluarkan pedoman alat pelindung diri pertama pada Maret 2020 berdasarkan
pengalaman sebelumnya dalam mengelola sindrom pernapasan coronavirus Timur
Tengah dan SARS-CoV pada tahun 2004. Dalam rekomendasi mereka, mengenakan
kacamata atau pelindung wajah dimasukkan sebagai perlindungan terhadap penularan
SARS-CoV-2.
 Pendahuluan
Lu et al menyatakan bahwa manifestasi okular mungkin muncul lebih awal dari yang
diperkirakan. Hal ini membuat manifestasi okular mungkin kurang dilaporkan. Guan et al,
dalam laporan pertama mereka tentang pasien COVID-19 di China, menemukan bahwa
manifestasi okular hanya berkontribusi pada sekitar 1% pasien. Selanjutnya, Wu et al
melaporkan bahwa manifestasi okular mungkin setinggi 30% di antara pasien dengan
COVID-19.

Dibandingkan dengan kultur jaringan paru dan bronkial, replikasi virus SARS-CoV-2
tertinggi pada 48 jam ditemukan pada kultur jaringan konjungtiva berdasarkan studi ex
vivo baru-baru ini. Selain itu, PCR SARS-CoV-2 dari air mata masih dapat positif hingga 3
minggu sejak timbulnya gejala sistemik meskipun hasil swab nasofaring sudah negatif.
Karena replikasi SARS-CoV-2 di permukaan mata dapat berlanjut untuk waktu yang relatif
lama dan virus dapat diangkut ke mukosa nasofaring melalui duktus nasolakrimalis, ada
kemungkinan manifestasi okular dapat mempengaruhi sistemik COVID-19.
 Pendahuluan

Dengan semakin banyaknya penelitian yang diterbitkan baru-baru ini, penulis melakukan
tinjauan sistematis dan meta-analisis untuk menguraikan kemungkinan mata sebagai
sumber infeksi untuk COVID-19 sistemik dengan melihat manifestasi okular dan
keberadaan SARS-CoV-2 di mata. Penulis juga bertujuan untuk menggambarkan
manifestasi klinis okular dan timbulnya gejala okular COVID-19 dengan hubungannya
terhadap manifestasi sistemik yang ada beserta tingkat keparahannya.
Metode
 Metode
Strategi Kriteria
Pencarian Kelayakan Ekstraksi Data
Literatur
01 02 03
Penilaian Keterlibatan Analisis Statistik
Kualitas Pasien
04 05 06
 Metode
Strategi Pencarian Literatur
Tinjauan sistematis sesuai dengan pedoman Preferred Reporting Items for Systematic
Review and Meta-Analyses (PRISMA). Pencarian literatur dilakukan dari 4 hingga 9 Juni
2020 menggunakan tiga database elektronik: PubMed, ScienceDirect, dan Google Scholar.
Artikel diidentifikasi dengan strategi pencarian: “SARS-CoV-2”, “2019-nCoV”, “COVID-19”,
“konjungtiva*”, “manifestasi mata”, “kornea”, “permukaan okular” atau “sindrom mata
kering.

Kriteria Kelayakan
Kriteria inklusi:
(1) rangkaian kasus observasional peer-review dan studi laporan kasus pasien terkait
COVID-19, termasuk kasus terkonfirmasi dan suspek
(2) studi yang menyediakan manifestasi okular
(3) jika tersedia, studi yang melaporkan PCR positif baik pada mata, sampel di tempat
lain atau keduanya
Kriteria eksklusi:
studi yang melaporkan keterlibatan okular tetapi tidak menggambarkan manifestasi
okular atau hanya melaporkan keluhan mata subjektif.
 Metode
Ekstraksi Data
Tabel abstraksi data standar dirancang untuk menangkap semua informasi relevan yang
diperlukan untuk analisis. Untuk semua penelitian yang disertakan, kami mencatat
informasi berikut: penulis, tanggal publikasi, desain penelitian, PCR positif pada swab
hidung dan air mata, timbulnya manifestasi okular, deskripsi manifestasi okular dan
sistemik, dan tingkat keparahan penyakit. Durasi gejala pada mata dan pengobatan yang
diberikan oleh penyedia layanan kesehatan juga dicatat setiap kali data tersedia.

Penilaian Kualitas
Risiko bias dan kualitas studi primer atau tinjauan sistematis dinilai menggunakan Skala
Newcastle-Ottawa untuk studi longitudinal dan cross-sectional. Tingkat kualitas kemudian
dinilai baik, sedang atau buruk. Untuk studi seri kasus dan laporan kasus, kualitas dinilai
menggunakan serangkaian kriteria Murad et al dan dinilai sebagai kualitas buruk, sedang
dan baik.
 Metode
Keterlibatan Pasien
Pasien tidak terlibat langsung dalam desain penelitian ini.

Analisis Statistik
Kami melakukan analisis deskriptif awal studi. Heterogenitas antara perkiraan dinilai
menggunakan statistik I2. Untuk studi dengan prevalensi yang dapat dihitung untuk
setiap item, meta-analisis dilakukan menggunakan model efek acak yang dilakukan
menggunakan add-in MetaXL 5.3 (www.epigear.com) untuk Microsoft Excel Professional
Plus 2013. Angka prevalensi gabungan dihitung dengan 95% CI. Kumpulan OR untuk
asosiasi manifestasi okular dengan keparahan COVID-19 dihitung menggunakan efek
model acak. Metode Mantel-Haenszel digunakan untuk menimbang studi. Pendekatan
statistik ini dilakukan dengan menggunakan Review Manager V.5.4.
Hasil
Hasil: Pemilihan Studi
• Pencarian awal mengidentifikasi 31
studi untuk dianalisis secara
kualitatif dalam tinjauan sistematis
ini.
• Ada 5 studi longitudinal, 9 cross-
sectional, 5 kasus seri, dan 12
laporan kasus yang ditinjau untuk
analisis. Untuk analisis kuantitatif,
14 studi dapat dimasukkan dalam
kumpulan meta-analisis prevalensi.
• Semua artikel dinilai validitasnya
(file tambahan yang berasal dari
online).
Hasil: Pemilihan Studi
Hasil: Pemilihan Studi
Hasil: Pemilihan Studi
Hasil: Pemilihan Studi
Hasil: Pemilihan Studi
 Hasil: Manifestasi Mata dan Tingkat Kepositifan PCR
untuk SARS-CoV-2 di antara Pasien Terkait COVID-19

• Prevalensi gabungan manifestasi okular

di antara pasien terkait COVID-19 adalah
0,05
• Uji heterogenitas: I2 adalah 86% (tingkat
heterogenitas yang tinggi)

• Penelitian Guan et al, Wu et al dan Zhang et

al: Penelitian dengan sejumlah besar pasien
termasuk pasien yang sudah dirawat di
rumah sakit.
• Sisanya: sebagian besar penelitian hanya
melaporkan keluhan mata dari subyek
mereka tanpa pemeriksaan mata lebih Gambar 2: Forest plot memperkirakan prevalensi gabungan
lanjut.
manifestasi okular di antara pasien terkait COVID-19
 Hasil: Manifestasi Mata dan Tingkat Kepositifan PCR
untuk SARS-CoV-2 di antara Pasien Terkait COVID-19

• Dari pasien terkait COVID-19

dengan manifestasi okular,
keseluruhan PCR positif dari
sampel air mata adalah 0,38

Gambar 3: Forest plot memperkirakan prevalensi gabungan dari air

mata PCR (+) di antara pasien terkait COVID-19 dengan
manifestasi okular
 Hasil: Manifestasi Mata dan Tingkat Kepositifan PCR
untuk SARS-CoV-2 di antara Pasien Terkait COVID-19

• Jika semua data PCR positif dari

air mata digabungkan terlepas
dari adanya manifestasi okular,
kepositifan PCR yang
dikumpulkan hanya 0,04

Gambar 4: Forest plot memperkirakan prevalensi gabungan dari air

mata PCR (+) di antara semua pasien terkait COVID-19
 Hasil: Hubungan antara Timbulnya Gejala Okular dengan Manifestasi Sistemik COVID-19

Manifestasi okular
muncul tanpa manifestasi
sistemik yang diketahui
oleh pasien

Manifestasi okular dapat terjadi sebelum,

paralel atau setelah adanya manifestasi
Gambar 5: Forest Plot memperkirakan prevalensi gabungan manifestasi okular
sistemik. sebelum manifestasi sistemik di antara pasien terkait COVID-19 dengan manifestasi
Faktor predisposisi: okular.
- Menyentuh mata dengan tangan
- Lansia (usia >60 tahun) • Metode dan ambang siklus untuk pengujian PCR dapat
- Imunosupresi mempengaruhi tingkat kepositifan sampel air mata.
- Kelainan duktus lakrimalis
- Berenang
- Petugas kesehatan
 Hasil: Hubungan antara Timbulnya Gejala Okular
dengan Manifestasi Sistemik COVID-19

Gambar 6: Forest Plot memperkirakan OR manifestasi okular dalam kaitannya dengan COVID-19 yang parah

COVID-19 yang parah tidak terkait dengan adanya manifestasi okular

• Studi oleh Navel et al: menemukan konjungtivitis hemoragik pada pasien COVID-19 yang
diintubasi setelah beberapa hari dirawat di rumah sakit. Namun, pengujian PCR
menghasilkan negatif untuk SARS-CoV-2 bahkan setelah mengecualikan
mikroorganisme potensial lainnya yang dapat berkontribusi pada manifestasi okular
Diskusi
 Diskusi

• Manifestasi okular pada pasien COVID 19 memiliki prevalensi rendah.

• Nilai positif pada uji RTPCR Covid 19 menggunakan sampel mata sangat rendah.
• Temuan ini sesuai dengan penelitian oleh Aiello et Al, namun pada penelitian ini
terdapat tambahan berupa: Rangkaian kasus dan laporan pasien individu dengan
COVID 19 yang menjelaskan perjalanan waktu dan penyakit. Keparahan covid 19
diantaranya ialah manifestasi okular.
Diskusi: Mata Sebagai Jalur Masuk SARS-
CoV-2
Hal ini dikaitkan oleh adanya reseptor ACE-2 yang terdapat pada kornea dan konjungtiva,
dan terdapat aktivitas TMPRSS2 Protease di permukaan mata. Hal ini sesuai dengan
temuan terbaru yang dilakukan oleh Zhou et al dan Collin et al.

Gejala lokal muncul sebelum

Virus masuk Inflamasi dari gejala sistemik
 Diskusi
Hu et al a. Manifestasi terkait dengan mata merah
b. Menemukan SARS-CoV 2 pada air mata tanpa gejala
c. Evaluasi lebih lanjut mengungkapkan obstruksi ductus anasolakrimalis  positif rendah
d. Pasien dengan hanya ada manifestasi okular  mukosa nasofaring positif.

Hal ini meningkatkan kemungkinan bahwa infeksi COVID-19 di mata:

1. Menyebabkan manifestasi sistemik baik melalui saluran nasolakrimalis atau

menyentuh hidung dengan tangan yang terkontaminasi virus dari air mata.

2. Pasien dengan manifestasi okular dengan gejala mirip konjungtivitis virus dapat
menjadi sumber penularan SARS-CoV-2 ke populasi atau profesional kesehatan yang
tidak sadar. Kemungkinan virus dipindahkan ke nasofaring telah dijelaskan
sebelumnya, dan dapat terjadi secara eksperimental pada penggunaan respirator N95
tanpa pelindung mata
Diskusi: Manifestasi Okular Tidak Terkait
dengan Bentuk COVID 19 yang Parah
• Loffredo dkk, menemukan bahwa konjungtivitis di antara pasien dengan COVID-19
secara signifikan terkait dengan COVID-19 yang parah. Namun, kesimpulan itu hanya
didasarkan pada tiga penelitian. Ketika penelitian ini menambahkan lebih banyak
data yang tersedia, peniliti menemukan tingkat keparahan COVID-19 tidak terkait
dengan manifestasi ocular.

• Studi Wu et al, pasien dengan COVID-19 dengan keterlibatan okular memiliki sel
darah putih yang tinggi, pocalcitonin, protein C reaktif dan laktat dehydrogenase.
Selanjutnya harus dilakukan evaluasi lebih lanjut ntuk mengkonfirmasi temuan ini.
• Tingkat keparahan COVID-19 terutama dikaitkan dengan faktor risiko sistemik
lainnya dan usia pasien.
 Diskusi

• Tidak ditemukan ada manifestasi okular yang signifikan terkait dengan kelainan
segmen posterior tapi reseptor ACE-2 juga ditlaporkan adanya di retina manusia.
• Berdasarkan spesimen biopsi retina dari 12 pasien COVID-19 yang meninggal, tiga
spesimen menunjukkan RNA SARS-CoV-2 positif dengan sinyal lemah. Tidak ada
laporan tentang manifestasi okular sebelumnya sampai pasien ini meninggal.
Namun, replikasi virus tidak dilakukan dari sampel ini.
• Marinho melaporkan pemeriksaan OCT yaitu itu pasien terkait COVID-19 tanpa
manifestasi okular ditemukan perubahan subklinis pada sel ganglion dan lapisan
inner pleksiform retina di antara pasien ini.
 Diskusi
• Menggunakan spesimen air mata yang memadai untuk pengujian PCR, ditemukan
perbedaan hasil PCR positif SARS-CoV-2 pada air mata dengan metode tear
sampling.
• Seah et al menemukan strip Schirmer untuk mendapatkan virus dan tidak dapat
membuktikan hasil positif, bahkan pada pasien dengan COVID-19 dengan
konjungtivitis, karena ambang batas siklus yang tinggi untuk mendeteksi keberadaan
SARS-CoV-2 dalam air mata dibandingkan dengan usap nasofaring.
• Satpathy et al dan Ma et al menemukan bahwa spesimen scrapping menghasilkan
tingkat kepositifan PCR yang lebih baik dibandingkan dengan spesimen air mata
berdasarkan analisis kasus herpes simpleks okular.
 Diskusi
• Berdasarkan temuan di jurnal ini , dokter mata harus mewaspadai kemungkinan
bahwa pasien hanya datang dengan konjungtivitis virus akibat infeksi SARS-CoV-2
dan dapat mengembangkan manifestasi sistemik beberapa hari kemudian.
• Sekitar sepertiga pasien dengan manifestasi okular memiliki tanda dan gejala
sebelum berkembang menjadi manifestasi sistemik COVID-19.
• Selain itu, sekitar sepertiga pasien terkait COVID-19 dengan manifestasi okular
memiliki PCR SARS-CoV-2 positif dari sampel mata yang dapat menular, meskipun
infektivitas sampel okular belum ditentukan.
• Untuk COVID-19 yang dirawat di rumah sakit, setiap mata merah harus dicurigai
sebagai manifestasi okular COVID-19 sampai terbukti sebaliknya.
• Tidak ada kondisi mata yang mengancam penglihatan yang ditemukan di antara
pasien COVID-19 yang secara langsung dikaitkan dengan infeksi SARS-CoV-2 di
mata.
 Diskusi: Keterbatasan Penelitian

• Tingkat kepositifan umum sampel mata untuk SARS-CoV-2 sebagian besar

diperkirakan oleh penelitian yang dilakukan di rumah sakit.
• Deskripsi onset dan manifestasi okular bervariasi antara studi yang disertakan.
• Sebagian besar penelitian tidak menjelaskan secara rinci bagaimana mendapatkan
sampel air mata.
• Analisis subkelompok dari prevalensi yang dikumpulkan tidak dapat dilakukan lebih
lanjut karena data untuk manifestasi okular terbatas.
Kesimpulan
 Kesimpulan

• Manifestasi okular dapat menjadi gejala pertama COVID-19. Infeksi mata dari SARS-
CoV-2 berpotensi menyebabkan manifestasi sistemik.
• Pasien dengan COVID-19 dengan manifestasi okular tidak terkait dengan COVID-19
yang parah.
• Mendeteksi SARS-CoV-2 dari air mata menghasilkan tingkat positif yang relatif
rendah.
• Namun, dapat terjadi kemungkinan penularan SARS-CoV-2 dari pasien dengan COVID-
19 yang hanya dengan menunjukkan manifestasi okular.
Terimakasih