ANTIBIOTIK

Definisi
 Anti : melawan
bios : hidup
 Bahan kimia, diproduksi mikroorganisme, yg
memiliki kemampuan, dlm konsentrasi rendah,
utk menghambat atau membunuh, scr
selektif, mikroorganisme lainnya
# antiseptik
# antimikroba
 *Sejarah perkembangan*
 Pasteur and Joubert (1877)
kontaminan dr udara dpt merusak kultur anthrax
bacillus
 antagonisme bakterial
 Sir alexander Fleming (1929)
aksi lisis mold di udara thd Staphylococci
 Chain, Florey et al (1940)
kemampuan Penisilin utk pengobatan utk gram (-) dan
(+), virus, riketsia, fungi, protozoa, dan tumor kanker
 Waksman (1944)
Streptomycin mempengaruhi gram (-) dan bernilai utk TBC
 1947  Chloromycetin (gram + dan -, penyakit riketsia)
 Aureomycin dan terramycin penyakit riketsia dan virus
 1955  ditemukan Penicillin O potassium dan penicillin V
 John C. sheehan (1959) menemukan metode utk
mengembangkan transisi senyawa antara penisilin alami
dan penisilin sintetik
 Achromycin ada cincin tetrasiklin seperti Aureomycin
dan terramycin
Modifikasi antibiotik yg diharapkan :

 Toksisitas rendah
 Efek samping sedikit
 Solubilitas besar
 Perbaikan efektivitas melawan bakteria
resisten
 Efisiensi terapetik melawan virus, fungi, dan
protozoa
 Perkembangan antibiotik aspek
logistik
1. Skrining mikroorganisme
2. Seleksi mutan mikroba, tentukan kondisi lingkungan dan
nutrisi optimal, dan mengemb. prosedur utk rekoveri
antibiotik dr kultur
3. Pembentukan langsung/induksi metabolit yg spesifik
diinginkan
4. Modifikasi fermentasi metabolit scr biologi/kimia utk
hasilkan senyawa antibiotik yg berguna
5. Pengembangan prosedur utk sintesis total lbh ekonomis
6. Penggunaan bahan tambahan (adjunct agent) utk modif.
availabilitas atau efek antibiotik
 *Skrining antibiotika*
 Sampel tanah  kaya organisme yg memproduksi antibiotik
 kebanyakan prokariot
 85% Actinomycetes, 11% fungi, 4% bakteri

Filum Schizomycophyta Filum Eumycophyta (fungi)

• Kelas : Schizomycetes  Kelas : Ascomycetes

 Ordo : Eubacteriales (bakteri)  Ordo : Aspergillales

 Famili : Bacillaceae
 Genus : Bacillus
 Ordo : actinomycetales
(actinomycetes)
 Falimi : Streptomycetaceae
genus : Micromonospora
Streptomyces
 Famili : Aspergillaceae
 Genus : Penicillium
 Kelas : Deuteromycetes
(Fungi fecti)
 Ordo : Moniliales
 Famili : Moniliaceae
Genus : Cephalosporium
Metode :
Sampel tanah (atau lainnya) + bahan penghambat pertumbuhan bakteri dan fungi selain actinomycetes  cycloheximide dan 1:140
fenol

Berbagai dilution tanam di plate agar

Inkubasi 3-7 hari pd 250C - 300C

Penentuan jenis koloni

Pindah ke medium baru  koloni besar

Plug dipotong dr koloni

uji thd organisme uji di plate agar  zona hambat sekitar plug

Tent. senyawa kimia  antibiotik baru/bukan
(dereplication)
BIOAUTOGRAFI

Analisis kuantitatif  KHM, KBM, & % kadar


*Produksi komersial*
Perubahan kimia dan pertumbuhan mycelial dan
penisilin pd fermentasi  trofofase & idiofase
Penentuan produksi komersial antibiotik
baru
 Sifat kimia, fisika, biologi senyawa antibiotik baru
diket.
 2 syarat produksi :
 Organisme hrs menghasilkan antibiotika di submerged culture
 Organisme hrs ekskresikan antibiotika ke medium kultur
bbrp antibiotik (con poliena) tetap di sel shg butuh prosedur
ekstraksi
 Pertimbangan lain :
 Prosedur ekstraksi, stabilitas kimia, KHM dan KBM, manifestasi
toksik ke mamalia, aktivitas in vivo
 Produksi fermentasi komersial pakai pertumbuhan
organisme di aerated tank yg berisi galon nutrien agar

http://textbook.s-
anand.net/ncert/class-
xii/biology/10-microbes-in-
human-welfare
 *Peningkatan Perolehan Komersial*
 Perlu penetapan lingkungan dan nutrien optimum
 Kondisi optimum utk btk antibiotika sering beda dg kondisi
pertumb.
 Faktor nutrisi :
 Sumber C dan N
 Rasio C/N
 Komposisi mineral
 suhu inkubasi
 pH permulaan
 kontrol pH selama waktu fermentasi
 kecepatan dan metode aerasi
 penambahan dan waktu penambahan bahan khusus utk pertumbuhan
dan peningkatan produksi antibiotika
CONTOH :
 B. subtilis
 Rasio C/N 15  basitrasin
 Rasio C/N 6  licheniformin
 Contoh penambahan bhn pemacu produksi
antibiotika
 Fenilasetamida  di+ pd saat awal produksi
penisilin tdk meningkatkan prod. penisilin, tp
komposisi campuran penisilin jd besar
 Asam fenilasetat dan kerabatnya  penisilin G
 Gugus asil lain  tidak sukses utk penisilin V scr
produksi skala besar, tapi semi sintetik berhasil
 Merkaptotiazol utk Streptomyces aureofaciens
 tdk bergabung dg antibiotik
 Galur ttt Streptomyces aureofaciens produksi tetrasiklin dan klortetrasiklin
tergantung derajat ketersediaan ion klorida dlm medium
 Merkaptotiazol hambat klorinasi utk produksi tetrasiklin
 Bahan berpengaruh thd pembentukan enzim
 metionin utk Sefalosporin C slm trofofase merangsang prod. antibiotika
 Lisin pd penisilin hambat produksi penisilin

Gula penisilin
asam α-aminoadipat
NH3 lisin
feedback inhibition/repression
 Cara lain peningkatan produksi antibiotik : mutasi
dan pemilahan galur
 Sinar UV, sinar X, bahan kimia mutagenik (nitrogen mustard
dan analog purin dan pirimidin)
 Beri mutagenik dosis letal 90-99% mikroba mati; yg hidup
diseleksi sbg penghasil antibiotik tinggi
 Produksi penisilin
 Penicillium notatum Westling
surface culture penisilin 4 mg/liter
submerged fermentation  meningkat
 Thn 1944 seleksi alami galur Penicillium chrysogenum Thom  40
mg/liter
 Dg mutasi dan seleksi ketemu galur 21.000 mg/liter
 * Perolehan kembali dan isolasi*
 Antibiotika dieksresikan ke media
 Antibiotika peptida tetap tinggal dlm sel sampai umur ttt, lalu

sel lisis
 Metode :

pengendapan selektif, adsorbsi selektif, ekstraksi selektif

dengan pelarut tdk campur air
 Pengendapan ideal, tp komersial sulit

 Isolasi polimiksin polimiksin dibuat tdk larut sbg seny.

kompleks heliantat dg heliantina (metilorange), tp scr

komersial dg adsorbsi
 Antibiotika polar adsorbsi lbh baik, misal neomisin &

antibiotika aminoglikosida
Norit dg derajat adsorbsi tt, lalu dielusi dg asam encer
 Antibiotika kasar dimurnikan dg kromatografi,
rekristalisasi, dll
 Uji biologi/hayati dan uji kimia scr kualitatif dan
kuanitatif perlu dilakukan utk sediaan
 uji sterilitas sed. parenteral sering tertutup oleh
efek antibiotik
 pakai bakteri filter atau inaktivasi antibiotik misal
penisilinase utk penisilin G dan hidroksilamin utk
streptomisin
 *Manipulasi formulasi*
 Pendekatan manipulasi formulasi :
1. Melindungi antibiotik yg labil
2. Prodrug approach  penggunaan turunan yg
tdk larut utk kurangi atau hilangkan rasa pahit
dan meningkatkn penerimaan pasien pd
formulasi oral
3. Penggunaan btk larut atau tdk larut utk
penggunaan yg sesuai
 Bufffer pd oral penisilin G  kurangi peruraian as. lambung
 Salut enterik utk eritromisin oral  lindungi cincin makrolakton thd asam
 Eritromisin estolat (garam dr dodesil sulfat dr ester propionat) dan
triasetiloleandomisin lbh sukar larut
 suspensi oral  * kurangi rasa pahit
* lindungi kerusakan as. lambung
 Garam glukoheptonat dan laktobionat dr eritromisin
 kelarutan meningkat  utk IV
 Garam benzatin dan prokain dari penisilin G
 i.m repository effect (efek depo)
 Benzatin penisilin G  suspensi oral perlindungan thd as.
 Penggunaan adjunct agent
 Probenecid dg ampisilin  hambat ekskresi penisilin
 Ampisilin/amoksisilin dg asam klavulanat
 *Terapi dan faktor biologi*
 Hrs rasional
 Utk klinis, antibiotika ideal :
 Bebas dr ketoksikanakut dan kronis
 Aktivitas optimal pd pH 7,4
 Tdk terpengaruh oleh serum/cairan badan lain/pus/nanah
 Kelarutan cukup dlm cairan berair
 Stabil scr kimia
 Absorpsi efisien utk oral
 Tdk ada kecenderungan mengimbas perkembangan galur
resisten
 Keadaan pasien jga dipertimbangkan
 *Macam aksi dan mekanisme aksi*
1. Hambat pembentukan dinding sel
 Basitrasin  Gol. Penisilin
 Sefalosporin  Vankomisin
 Sikloserina  Beta laktam lainnya
2. Rusak metabolisme asam deoksiribonukleat
 Aktinomisin D  Aktinomisin D
 Doksorubisin  Doksorubisin
 Mitomisin C  Mitomisin C
 Novobiosin  Novobiosin
 Plikamisin  Plikamisin
 Rifampin  Rifampin
 bleomisin  bleomisin
 *Macam aksi dan mekanisme aksi*
3. Hambat biosintesis protein esensial
 Amikasin
 Neomisin
 Kloramfenikol
 Netilmisin
 Klindamisin
 Paromisin
 Eritromisin
 Spektinomisin
 Gentamisin
 Streptomisin
 Kanamisin
 Gol. Tetrasiklin
 Linkomisin
 Tobramisin
 troleandomisin
 *Macam aksi dan mekanisme aksi*
4. Ubah fungsi membran sel
 Amfoterisin B
 Kolistin
 Nistatin
 Polimiksin
5. Antimetabolit
 Sulfonamida
 Trimetoprim
 metotreksat
Penghambatan dinding sel
 Pd sintesis mukopeptida
 Membentuk unit dasar uridina difosfo-N-asetil-muramil
pentapeptida
 Sikloserin hambat bentuk pentapeptida
 Unit pembangun dibawa keluar dinding sel, lalu terikat scr
kovalen dg dinding sel
 Vankomisin dan basitrasin hambat
 Pembentukan ikatan silang dari molekul linier, shg
terbentuk mukopeptida 3 dimensi
 Tahap akhir dikatalis oleh transpeptidase  memotong
sisa akhir/ujung D-alanin dr pentapeptida
 Penisilin dan sefalosporin inhibitor ikatan silang
 Penisilin dan sefalosporin menduduki
subtansi D-alanil-D alanin titik tangkap DD-
karboksipeptidase dan atau peptidoglikan
transpeptidase membentuk suatu adisi
kovalen yg stabil thd hidrolisis
menginaktifkan enzim scr ireversibel
 Enzim peka penisilin PBPs
 *Dasar ketoksikan*
 Efek samping krn :
 Perluasan efek thd proses biologi dr mekanisme
aksi antibiotika
 Hipersensitivitas
 Aksi farmakologi yg bebas/terpisah dr aktivitas
antibiotika
 Hipersensitivitas penisilin
Gugus karbonil pd penisilin dpt bereaksi
membentuk hapten-protein
 Toksisitas umum : perub keseimbangan
mikroba di saluran cerna
 *Resistensi bakteri*
mutasi genetik
 Mutasi spontan

 Transformasi

 penyisipan DNA dr bakteri lisis ke dalam bakteri lain

sbg resipien
 Transduksi :

 perpindahan krn phage suatu bagian determinan

resisten dar DNA bakterial
 resistensi galur Staphylococcus
 Konyugasi

 perpindahan langsung gen R-faktor yg mrpk sisa episoma dan

bahayanya bhw episoma bakteri mungkin mengandung informasi
genetik utk resistensi ganda
Tipe resistensi

 Inaktivasi enzimatik antibiotika

 Perubahan permeabilitas patogen thd
antibiotika
 Perkembangan perub enzim yg kurang peka
atau perubahan jalur metabolisme dlm
patogen
MONOGRAFI
 Metabolisme  Metabolisme asetat
asam amino 1. Antibiotika makrolida
1. Penisilina
2. poliena
2. Sefalosporina
 Metabolisme karbohidrat
3. Kloramfenikol
1. Streptomisin
4. Linkomisin
5. Sikloserin 2. Kanamisin
6. Gol. polipeptida 3. amikasin
Ketidaktabilan Penisilina
2. Sefalosporin
 Cephalosporium acremonium
 Sefalosporin P

 Penisilin N

 Sefalosporin C
 semisintetis
Sefamisin

 Dr Streptomyces clavuligerus
Beta-laktam lain
 Inhibitor betalaktamase
 Inti karbapenem
Tienamisin (Streptomyces cattleya) Olivanic acid (Streptomyces olivaceus)

Semisintetis (tienamisin + N-formimidoil)

3. Antibiotik makrolida
 Struktur
 ada cincin makrolakton 12-16 atom
 Ada gula 2 or >  6-deoksi
salah satu ada gula amino
Eritromisin
 Streptomyces erythreus (skrg Saccaropolyspora erythrea)
 Komersial : eritromisin A+ sdkt B dan C
 Aktif utk bakteri gram (+)
 Sbg pilihan utk alergi penisilin
 Tdk stabil dlm asam
 ES : gangguan pencernaan, hepatotoksisitas
 Eritromisin tdk tahan asam
 tablet salut enterik
 eritromisin stearat, eritromisin estolat,
eritromisin suksinat
 Resistensi eritromisin
 Perub permeabilitas dinding sel
 Modifikasi pd sisi ikatan ribosom
 Metabolisme cincin makrolida mjd inaktif
4.Poliena
 Punya makrolida tak jenuh dg cincin makrolakton

 Mekanisme???
 Toksis sistemik

nistatin
Ansamakrolida
 Amycolatopsis mediterranei (Nocardia mediterranei =
Streptomyces mediterranei).
4. Tetrasiklin
 Streptomyces aureofaciens
 Spektrum luas
 Amfoter, tahan asam
 Kompleks dg logam (Ca, Al, Fe, Mg)
 Mekanisme kerja : bakteriostatik dengan cara
menghambat sintesis kuman
 Berpengaruh jg thd subunit 80s manusia
ES
 ES : hepatotoksisitas
5. Kloramfenikol

 Dr Streptomyces venezuelae
 Spektrum luas
 Mekanisme : hambat biosintesis protein
essensial
 ES : gangguan pembentukan sel darah
 sintetis
7. Aminoglikosida
 Antibiotik yang mengandung amino dan glikosida ini
bekerja secara langsung pada ribosom bakteri,
membran sel dan menghambat sintesa protein sehingga
bakteri akan mati (bakterisid).
 Antibiotik ini tidak bisa diserap melalui usus sehingga
untuk tujuan pengobatan yang bersifat sistemik
aplikasinya dilakukan secara injeksi (suntikan), baik
subkutan (bawah kulit) maupun intramuskuler (tembus
dinding atau otot).
Antibiotika 
antitumor