Antibiotik Revisi
Antibiotik Revisi
Definisi
Anti : melawan
bios : hidup
Bahan kimia, diproduksi mikroorganisme, yg
memiliki kemampuan, dlm konsentrasi rendah,
utk menghambat atau membunuh, scr
selektif, mikroorganisme lainnya
# antiseptik
# antimikroba
*Sejarah perkembangan*
Pasteur and Joubert (1877)
kontaminan dr udara dpt merusak kultur anthrax
bacillus
antagonisme bakterial
Sir alexander Fleming (1929)
aksi lisis mold di udara thd Staphylococci
Chain, Florey et al (1940)
kemampuan Penisilin utk pengobatan utk gram (-) dan
(+), virus, riketsia, fungi, protozoa, dan tumor kanker
Waksman (1944)
Streptomycin mempengaruhi gram (-) dan bernilai utk TBC
1947 Chloromycetin (gram + dan -, penyakit riketsia)
Aureomycin dan terramycin penyakit riketsia dan virus
1955 ditemukan Penicillin O potassium dan penicillin V
John C. sheehan (1959) menemukan metode utk
mengembangkan transisi senyawa antara penisilin alami
dan penisilin sintetik
Achromycin ada cincin tetrasiklin seperti Aureomycin
dan terramycin
Modifikasi antibiotik yg diharapkan :
Toksisitas rendah
Efek samping sedikit
Solubilitas besar
Perbaikan efektivitas melawan bakteria
resisten
Efisiensi terapetik melawan virus, fungi, dan
protozoa
Perkembangan antibiotik aspek
logistik
1. Skrining mikroorganisme
2. Seleksi mutan mikroba, tentukan kondisi lingkungan dan
nutrisi optimal, dan mengemb. prosedur utk rekoveri
antibiotik dr kultur
3. Pembentukan langsung/induksi metabolit yg spesifik
diinginkan
4. Modifikasi fermentasi metabolit scr biologi/kimia utk
hasilkan senyawa antibiotik yg berguna
5. Pengembangan prosedur utk sintesis total lbh ekonomis
6. Penggunaan bahan tambahan (adjunct agent) utk modif.
availabilitas atau efek antibiotik
*Skrining antibiotika*
Sampel tanah kaya organisme yg memproduksi antibiotik
kebanyakan prokariot
85% Actinomycetes, 11% fungi, 4% bakteri
*Produksi komersial*
Perubahan kimia dan pertumbuhan mycelial dan
penisilin pd fermentasi trofofase & idiofase
Penentuan produksi komersial antibiotik
baru
Sifat kimia, fisika, biologi senyawa antibiotik baru
diket.
2 syarat produksi :
Organisme hrs menghasilkan antibiotika di submerged culture
Organisme hrs ekskresikan antibiotika ke medium kultur
bbrp antibiotik (con poliena) tetap di sel shg butuh prosedur
ekstraksi
Pertimbangan lain :
Prosedur ekstraksi, stabilitas kimia, KHM dan KBM, manifestasi
toksik ke mamalia, aktivitas in vivo
Produksi fermentasi komersial pakai pertumbuhan
organisme di aerated tank yg berisi galon nutrien agar
http://textbook.s-
anand.net/ncert/class-
xii/biology/10-microbes-in-
human-welfare
*Peningkatan Perolehan Komersial*
Perlu penetapan lingkungan dan nutrien optimum
Kondisi optimum utk btk antibiotika sering beda dg kondisi
pertumb.
Faktor nutrisi :
Sumber C dan N
Rasio C/N
Komposisi mineral
suhu inkubasi
pH permulaan
kontrol pH selama waktu fermentasi
kecepatan dan metode aerasi
penambahan dan waktu penambahan bahan khusus utk pertumbuhan
dan peningkatan produksi antibiotika
CONTOH :
B. subtilis
Rasio C/N 15 basitrasin
Rasio C/N 6 licheniformin
Contoh penambahan bhn pemacu produksi
antibiotika
Fenilasetamida di+ pd saat awal produksi
penisilin tdk meningkatkan prod. penisilin, tp
komposisi campuran penisilin jd besar
Asam fenilasetat dan kerabatnya penisilin G
Gugus asil lain tidak sukses utk penisilin V scr
produksi skala besar, tapi semi sintetik berhasil
Merkaptotiazol utk Streptomyces aureofaciens
tdk bergabung dg antibiotik
Galur ttt Streptomyces aureofaciens produksi tetrasiklin dan klortetrasiklin
tergantung derajat ketersediaan ion klorida dlm medium
Merkaptotiazol hambat klorinasi utk produksi tetrasiklin
Bahan berpengaruh thd pembentukan enzim
metionin utk Sefalosporin C slm trofofase merangsang prod. antibiotika
Lisin pd penisilin hambat produksi penisilin
Gula penisilin
asam α-aminoadipat
NH3 lisin
feedback inhibition/repression
Cara lain peningkatan produksi antibiotik : mutasi
dan pemilahan galur
Sinar UV, sinar X, bahan kimia mutagenik (nitrogen mustard
dan analog purin dan pirimidin)
Beri mutagenik dosis letal 90-99% mikroba mati; yg hidup
diseleksi sbg penghasil antibiotik tinggi
Produksi penisilin
Penicillium notatum Westling
surface culture penisilin 4 mg/liter
submerged fermentation meningkat
Thn 1944 seleksi alami galur Penicillium chrysogenum Thom 40
mg/liter
Dg mutasi dan seleksi ketemu galur 21.000 mg/liter
* Perolehan kembali dan isolasi*
Antibiotika dieksresikan ke media
Antibiotika peptida tetap tinggal dlm sel sampai umur ttt, lalu
sel lisis
Metode :
antibiotika aminoglikosida
Norit dg derajat adsorbsi tt, lalu dielusi dg asam encer
Antibiotika kasar dimurnikan dg kromatografi,
rekristalisasi, dll
Uji biologi/hayati dan uji kimia scr kualitatif dan
kuanitatif perlu dilakukan utk sediaan
uji sterilitas sed. parenteral sering tertutup oleh
efek antibiotik
pakai bakteri filter atau inaktivasi antibiotik misal
penisilinase utk penisilin G dan hidroksilamin utk
streptomisin
*Manipulasi formulasi*
Pendekatan manipulasi formulasi :
1. Melindungi antibiotik yg labil
2. Prodrug approach penggunaan turunan yg
tdk larut utk kurangi atau hilangkan rasa pahit
dan meningkatkn penerimaan pasien pd
formulasi oral
3. Penggunaan btk larut atau tdk larut utk
penggunaan yg sesuai
Bufffer pd oral penisilin G kurangi peruraian as. lambung
Salut enterik utk eritromisin oral lindungi cincin makrolakton thd asam
Eritromisin estolat (garam dr dodesil sulfat dr ester propionat) dan
triasetiloleandomisin lbh sukar larut
suspensi oral * kurangi rasa pahit
* lindungi kerusakan as. lambung
Garam glukoheptonat dan laktobionat dr eritromisin
kelarutan meningkat utk IV
Garam benzatin dan prokain dari penisilin G
i.m repository effect (efek depo)
Benzatin penisilin G suspensi oral perlindungan thd as.
Penggunaan adjunct agent
Probenecid dg ampisilin hambat ekskresi penisilin
Ampisilin/amoksisilin dg asam klavulanat
*Terapi dan faktor biologi*
Hrs rasional
Utk klinis, antibiotika ideal :
Bebas dr ketoksikanakut dan kronis
Aktivitas optimal pd pH 7,4
Tdk terpengaruh oleh serum/cairan badan lain/pus/nanah
Kelarutan cukup dlm cairan berair
Stabil scr kimia
Absorpsi efisien utk oral
Tdk ada kecenderungan mengimbas perkembangan galur
resisten
Keadaan pasien jga dipertimbangkan
*Macam aksi dan mekanisme aksi*
1. Hambat pembentukan dinding sel
Basitrasin Gol. Penisilin
Sefalosporin Vankomisin
Sikloserina Beta laktam lainnya
2. Rusak metabolisme asam deoksiribonukleat
Aktinomisin D Aktinomisin D
Doksorubisin Doksorubisin
Mitomisin C Mitomisin C
Novobiosin Novobiosin
Plikamisin Plikamisin
Rifampin Rifampin
bleomisin bleomisin
*Macam aksi dan mekanisme aksi*
3. Hambat biosintesis protein esensial
Amikasin
Neomisin
Kloramfenikol
Netilmisin
Klindamisin
Paromisin
Eritromisin
Spektinomisin
Gentamisin
Streptomisin
Kanamisin
Gol. Tetrasiklin
Linkomisin
Tobramisin
troleandomisin
*Macam aksi dan mekanisme aksi*
4. Ubah fungsi membran sel
Amfoterisin B
Kolistin
Nistatin
Polimiksin
5. Antimetabolit
Sulfonamida
Trimetoprim
metotreksat
Penghambatan dinding sel
Pd sintesis mukopeptida
Membentuk unit dasar uridina difosfo-N-asetil-muramil
pentapeptida
Sikloserin hambat bentuk pentapeptida
Unit pembangun dibawa keluar dinding sel, lalu terikat scr
kovalen dg dinding sel
Vankomisin dan basitrasin hambat
Pembentukan ikatan silang dari molekul linier, shg
terbentuk mukopeptida 3 dimensi
Tahap akhir dikatalis oleh transpeptidase memotong
sisa akhir/ujung D-alanin dr pentapeptida
Penisilin dan sefalosporin inhibitor ikatan silang
Penisilin dan sefalosporin menduduki
subtansi D-alanil-D alanin titik tangkap DD-
karboksipeptidase dan atau peptidoglikan
transpeptidase membentuk suatu adisi
kovalen yg stabil thd hidrolisis
menginaktifkan enzim scr ireversibel
Enzim peka penisilin PBPs
*Dasar ketoksikan*
Efek samping krn :
Perluasan efek thd proses biologi dr mekanisme
aksi antibiotika
Hipersensitivitas
Aksi farmakologi yg bebas/terpisah dr aktivitas
antibiotika
Hipersensitivitas penisilin
Gugus karbonil pd penisilin dpt bereaksi
membentuk hapten-protein
Toksisitas umum : perub keseimbangan
mikroba di saluran cerna
*Resistensi bakteri*
mutasi genetik
Mutasi spontan
Transformasi
Penisilin N
Sefalosporin C
semisintetis
Sefamisin
Dr Streptomyces clavuligerus
Beta-laktam lain
Inhibitor betalaktamase
Inti karbapenem
Tienamisin (Streptomyces cattleya) Olivanic acid (Streptomyces olivaceus)
Mekanisme???
Toksis sistemik
nistatin
Ansamakrolida
Amycolatopsis mediterranei (Nocardia mediterranei =
Streptomyces mediterranei).
4. Tetrasiklin
Streptomyces aureofaciens
Spektrum luas
Amfoter, tahan asam
Kompleks dg logam (Ca, Al, Fe, Mg)
Mekanisme kerja : bakteriostatik dengan cara
menghambat sintesis kuman
Berpengaruh jg thd subunit 80s manusia
ES
ES : hepatotoksisitas
5. Kloramfenikol
Dr Streptomyces venezuelae
Spektrum luas
Mekanisme : hambat biosintesis protein
essensial
ES : gangguan pembentukan sel darah
sintetis
7. Aminoglikosida
Antibiotik yang mengandung amino dan glikosida ini
bekerja secara langsung pada ribosom bakteri,
membran sel dan menghambat sintesa protein sehingga
bakteri akan mati (bakterisid).
Antibiotik ini tidak bisa diserap melalui usus sehingga
untuk tujuan pengobatan yang bersifat sistemik
aplikasinya dilakukan secara injeksi (suntikan), baik
subkutan (bawah kulit) maupun intramuskuler (tembus
dinding atau otot).
Antibiotika
antitumor