Anda di halaman 1dari 29

ANAEMIA OF CHRONIC DISEASE: AN

IN-DEPTH REVIEW
DISUSUN OLEH:
PUTU SARASWATI YUDANA PUTRI (2065050078)
BRANDO LOURDES YEHEZKIEL PANJAITAN (2065050080)
RUTH YOSEPHINE MANURUNG (2165050002)
Anemia adalah gangguan hematologi yang paling umum yang mempengaruhi umat manusia dan
biasanya diamati pada keadaan penyakit kronis seperti anemia non-spesifik, yang dapat menyebabkan
kesulitan diagnostik. Pada pasien anemia kronis, hal ini berdampak negatif pada kualitas hidup serta
kelangsungan hidup.
Kemampuan untuk mendiagnosis gangguan ini tergantung pada kemampuan dokter untuk
mengkorelasikan jalur klinis yang mungkin dari penyakit yang mendasarinya dengan keadaan ferrokinetik
pasien. Penting untuk menyingkirkan kekurangan zat besi dan penyebab anemia lainnya karena kesalahan
diagnosis dalam banyak kasus akan menyebabkan refrakter terhadap terapi standar.
Sitokin dan protein fase akut memainkan peran penting dalam patogenesis anemia penyakit kronis.
Perubahan dalam metabolisme besi melalui molekul hepsidin dan feritin sebagian besar bertanggung jawab
untuk anemia konsekuen. Kekurangan zat besi secara bersamaan mungkin ada dan dapat mempengaruhi
diagnosis dan protokol terapi. Pilihan pengobatan melibatkan penggunaan agen perangsang eritropoiesis,
transfusi darah, dan suplementasi zat besi, selain mengobati penyakit yang mendasarinya.

ABSTRAK
PENDAHULUAN
 Anemia penyakit kronis (ACD) atau
anemia peradangan kronis adalah
penyebab paling umum dari
anemia pada pasien yang dirawat.
Ini adalah penyebab paling umum
kedua anemia, setelah anemia
defisiensi besi (ADB).
 Insiden ACD diketahui meningkat
dengan bertambahnya usia,
mempengaruhi 77% dari orang tua
di mana tidak ada penyebab
anemia yang jelas telah dilaporkan,
sehingga menunjukkan etiologi
multifaktorial.
 Disregulasi Besi/Blok Besi Retikulo-Endothelial adalah pengamatan utama pada ACD,
sehingga terjadinya gambaran sel darah merah mikrositik hipokromik serupa dengan apa
yang ditemukan pada defisiensi besi.
 Invasi mikroba, keganasan dan gangguan autoimun menyebabkan aktivasi limfosit T CD3 dan
makrofag yang melepaskan sitokin – IFN-γ (dari sel T), TNF-α, IL-1 dan -6 (dari monosit).
 TNF-α disekresikan juga oleh neutrofil, makrofag, sel T, dan sel pembunuh alami sebagai
respons terhadap stimulasi oleh IL-2, faktor perangsang koloni granulosit-monosit, faktor
terkait trombosit dan dihambat oleh IL-6, transforming growth factor , dan prostaglandin E2.
 Bakteri lipopolisakarida dan IL-6 menginduksi sel-sel hati untuk melepaskan hepcidin,
meningkatkan ekspresi transporter logam divalen (DMT-1), menghambat ekspresi ferroportin
1.

PATOGENESIS
Eritropoiesis dihambat oleh beberapa sitokin termasuk IFN-γ, transforming growth factor-β),
dan TNF-α. Aksi sitokin ini dimediasi melalui jalur p38 mitogen-activated protein kinase,
sedangkan IFN-γ bekerja melalui jalur Janus-associated kinase (JAK/STAT).
PENGURANGAN ERITROPOESIS
 Merupakan sitokin terpenting yang memediasi pathogenesis ACD
 Merupakan inhibitor kuat TNF-α dan menginduksi transkripsi feritin yang mengarah pada
peningkatan retensi dan penyimpanan besi dalam sel retikulo-endotel

Menurunkan regulasi
IL-6 menghambat Mengurangi massa dan fungsi
ekspresi gen SLC4a1 pada
eritropiesis melalui jalur mitokondria, pada progenitor eritroid
prekursor eritroid akhir
selain penghambatan pemula. Ini menginduksi peningkatan
dan dengan demikian
IL-6 penyerapan dan
penyerapan Fe
mengurangi sintesis
sintesis hepatik protein fase akut
hepcidin
hemoglobin
Produksi Activin B oleh sel-sel hati Aktivasi reseptor ini bekerja
meningkat secara nyata selama melalui protein transmembran
inflamasi dan berikatan dengan SMAD dan JAK-STAT untuk
reseptor bone morphogenetic protein menyebabkan upregulasi
(BMP) tipe 1 hepcidin ekspresi

PENGURANGAN ERITROPOESIS
Menciptakan lingkungan IFN-γ menginduksi apoptosis
Hepcidin menghambat ekspor pada prekursor eritroid dengan
hipoferremik,  menyangkal
besi dari enterosit, hepatosit, dan meningkatkan produksi oksida
mikroba yang menyerang serta sel
makrofag sumsum nitrat dan produksi mRNA
eritroid besi
sintase oksida nitrat yang dapat
diinduksi

PENGURANGAN ERITROPOESIS
BERKURANGNYA RESPON TERHADAP
ERITROPOIETIN
 Dalam beberapa kasus ACD, respons (tingkat) eritropoietin tidak sebanding dengan derajat
anemia, sehingga istilah "respons eritropoietin tumpul."
 Fenomena ini telah diamati pada pasien sel sabit dengan penyakit ginjal kronis (CKD), di mana
agen perangsang eritropoiesis (ESA) tidak memperbaiki anemia.

Sitokin, lipopolisakarida
bakteri dan IFN-γ [33] Secara langsung Menghambat faktor
transkripsi yang menginduksi
menginduksi pembentukan menghambat ekspresi eritropoietin serta merusak
oksida nitrat dan radikal eritropoietin in vitro sel penghasil eritropoietin
bebas oksigen
BERKURANGNYA RESPON TERHADAP
ERITROPOETIN
 Respon tumpul terhadap eritropoietin juga terjadi pada seperempat pasien dengan penyakit ginjal
stadium akhir, yang memerlukan penggunaan dosis yang lebih tinggi
 Beberapa protein inflamasi serta sitokin inflamasi, terutama IL-6, telah dikaitkan dengan
penurunan respons terhadap eritropoietin ini.
 Pada beberapa pasien dengan CKD dan respon suboptimal terhadap eritropoietin, terapi vitamin D
menyebabkan peningkatan anemia dengan penurunan kebutuhan eritropoietin.
 Respon ini dilaporkan ada pada pasien yang tidak mengalami penurunan kadar hormon paratiroid.
 Kalsitriol telah diamati secara langsung meningkatkan proliferasi prekursor eritroid melalui
aktivasi 1α-hidroksilase [35, 36]. Perbaikan anemia serta respon terhadap ESA juga telah diamati
dengan suplementasi vitamin A, D, dan E.
BERKURANGNYA RESPON TERHADAP
ERITROPOIETIN
Aktivasi reseptor vitamin D pada
sel imun

pelepasan IL-10 dari stroma


sumsum tulang dan sel aksesori

Efek menginduksi proliferasi sel


progenitor eritroid serta
menghambat peradangan
HIPOFEREMIA DAN BERKURANGNYA
KELANGSUNGAN HIDUP ERITROSIT

Meningkatkan penyerapan Menyebabkan retensi besi


IFN-γ dan lipopolisakarida
besi yang tidak terikat ke dalam monosit dengan
bakteri meregulasi ekspresi
dalam enterosit dan menurunkan- mengatur
DMT-1 dengan cara yang
monosit/makrofag ekspresi ferroportin mRNA
bergantung pada dosis
(pengekspor besi diduga)

Pada pasien yang sakit kronis, kadar TNF-α dan IL-6 yang lebih tinggi dilaporkan berkorelasi
dengan kadar besi serum yang lebih rendah  sehingga menciptakan suasana hipoferremia dengan
penurunan kapasitas eritropoietik.
HIPOFEREMIA DAN BERKURANGNYA
KELANGSUNGAN HIDUP ERITROSIT
 Hipoksia menyebabkan peningkatan transkripsi hepcidin mRNA
 Proses ini diperkirakan dimediasi melalui faktor pertumbuhan yang diturunkan dari platelet
 Produksi radikal oksigen bebas pada peradangan menyebabkan pelepasan sitokin pro-inflamasi
termasuk hepsidin
 Sitokin pro-inflamasi lainnya seperti IFN-γ menyebabkan peningkatan ekspresi mRNA oksida
nitrat yang dapat diinduksi dan produksi oksida nitrat berikutnya
 Bersama dengan produksi molekul superoksida dalam peradangan dapat menyebabkan
pembalikan efek hipoksia pada produksi hepsidin
 menginduksi apoptosis yang diperantarai nitrit oksida dari prekursor sel darah merah dan dengan
demikian memperburuk anemia.
 Anemia sekunder pada kanker terjadi melalui 3 mekanisme dasar
 Berkurangnya produksi sel darah (karena invasi tumor, malnutrisi, efek obat sitotoksik atau inhibisi
sitokin)
 Meningkatnya kehilangan sel darah (hemolisis atau perdarahan)
 Etiologi yang tidak diketahui
 Pada banyak kasus, mekanisme ini tumpang tindih, tetapi mekanisme utama adalah inflamasi
akibat kanker
 Invasi medulla spinalis  obstruksi fisik dan destruksi lingkungan mikro sumsum tulang
 Tumor menyebabkan sekresi dari COX-2, GF, IL-6, TNF-a  cachexia kanker dan anemia

INFILTRASI MEDULLA
SPINALIS
 Inhibitor integrin leukosit dan bagian dari faktor pertumbuhan B superfamily
 Peningkatan: dikaitkan dengan metastasis tumor, angiogenesis, progresi dan
hemopoesis kadar serum
 Berkolerasi dengan derajat anemia pada pasien kanker
 Pada kasus infeksi seperti Plasmodium dan HIV, agen toksisk dan parasite
secara langsung menekan eritropoesis

GDF-15
DIAGNOSIS LABORATORIUM
MORFOLOGI APUSAN DARAH
STUDI FERROKINETIK
SERUM FERRITIN/FERRITIN RECEPTOR
HEPCIDIN
ERYTHROPOETIN ASSAY
 Menunjukkan normokrom dan normositik  hipokrom dan mikrositik
 Konsentrasi Hb: 8-9,5 g/dL (Anemia ringan-sedang) dan jarang di bawah 6
g/dL
 ACD anemia berat: RBC hancur  cari tahu penyebab
 Informasi penyebab ACD
 (Trombositosis pada kasus hemoragik kronik, granula toksis pada neutrophil
di sepsis berat, dan hipersegmen neutrophil pada defisiensi campuran nutrisi
atau B12 pada kondisi keganasan)

MORFOLOGI APUSAN DARAH


 Perbedaan besar antara ACD dan IDA: kekurangan Fe yang absolut (serum
ferritin < 30ng/mL), sementara pathogenesis ACD multifactor
 ACD: transferrin meningkat, sementara serum Fe dan saturasi transferrin
berkurang, eritrosit protoporpin, serum ferritin dan Fe pada sumsum
meningkat
 ACD: berkurangnya saturasi ferrin bukan hanya karena kurangnya Fe, tetapi
juga meningkatnya produksi transferrin
 Kadar transport protein transferrin meningkat pada IDA, tetapi normal/turun
pada ACD

STUDI FERROKINETIK
 Protein fase akut dan kadarnya meningkat pada inflamasi kronik
 Kadar normal: 15-300 um/L
 Pasien ACD: meningkat
 sTfR bagian dari TfR. Produksi dari 2 molekul di regulasi oleh avaibilitas Fe
intraseluler
 Kadar avaibilitas Fe yang rendah: meningkatkan TfR dan sTfR
 Meskipun sitokin pro-inflamasi mempengaruhi kadar sTfR  berbeda antara
ACD dan IDA

SERUM FERRITIN/FERRITIN RECEPTOR


 Di produksi di sel parenkin hepar. Sintesis hepcidin diinduksi oleh kelebihan
Fe dan inflamasi dan dihambat oleh anemia dan hipoksia
 Menghambat pengantaran Fe dari sel endotel duodenum dan makrofag
 Serum hepcidin saat ini menjadi penanda serologi yang paling akurat untuk
membedakan ACD dan IDA

HEPCIDIN
 Diproduksi oleh sel medulla ginjal sebagai respon pada anemia
 Hasil assay pada ACD harus diinterpretasikan dengan hati-hati
 Setelah 2 minggu terapi rekombinan, level eritropoetin > 100 U/L atau level
ferritin > 400 ng/mL  sebagai prediksi buruknya respon eritropoetin pada
88% pasien yang tidak mendapat obat anti kanker

ERYTHROPOETIN ASSAY
TATALAKSANA
Tujuan: memperbaiki kapasitas darah yang membawa oksigen dan menangani penyebab utama. Pada situasi
dimana organ bisa rusak parah, butuh penanganan darurat
Prognosis: lenih buruk pada pasien dengan CKD, kanker dan gagal jantung kongestif. Serum Hb < 8 g/dL pada
CKD yang menjalani hemodialisa  meningkat ganda risiko kematian dibandingkan pasien dengan Hb 10-11
g/dL
TERAPI FE
 Tidak begitu efektif pada ACD
 Efek inhibitor pada system imun dengan menurunkan regulasi IFN-Y-mediated
 Pemasukan oral buruk: parenteral (IM atau IV)
 IV: loading dose dengan infus pelan. ES utama: anafilaksis
 IM: dengan Teknik zigzag
 IBD dan CKD yang membaik dengan Fe oral/parenteral: periksa ESA
 Menjadi pertimbangan pasien dengan ACD yang memiliki defisiensi Fe absolut
 Pada individu yang tidak berespon pada eritropoetin
 Pilihan penting tatalaksana jangka pendek pada individu dengan anemia berat
(Hb < 6,5 g/dL)
 Dikaitkan dengan dekompensasi jantung
 Jangka panjang: meningkatkan mortalitas, terutama karena kelebihan Fe
 Dan aktivasi imun oleh antigen HLA pada pasien

TRANSFUSI DARAH (RBC)


 Menstimulasi proliferasi precursor erythroid di sumsum tulang via BMP-
SMAD dan JAK-STATS
 BMP bagian dari faktor pertumbuhan yang mengikat reseptor serine threonine
kinase dan melakukan transduksi sinyal via SMAD
 Di hepatosit, BMD berikatam demham haemojuvenil
 Induksi jalur JAK-STAT tidak langsung menghambat efek pro-inflamasi
hepcidin dengan menghambat produksi IL-6 oleh monosit
 Disetujui untuk digunakan pada ACD karena kanker dan infeksi HIV
 Target Hb: 11-12 g/dL

AGEN STIMULASI ERITROPOESIS


TARGETTING THE CYTOKINE
 w-3-poli-unsaturated asam lemak telah di observasi pada beberapa scenario klinik untuk
menurunkan regulasi produksi TNF-a dan IL-6
 Terapi kombinasi inhibitor hepcidin dan ESA ditemukan berefek superior pada terapi ESA di
hewan coba
 Asam lemak ini juga memiliki keuntungan ES yang sedikit, bahkan tidak ada
 Kadar tinggi hepcidin ditemukan berkolerasi dengan kegagalan ESA, jadi mengindikasikan
inhibisi hepcidin mungkin meningkatkan respon eritropoetin
 GDF-15 juga dinyatakan target yang tepat sebagai peran sentral dari mutagenic, angiogenesis dan
metastasis, seperti ACD pada keganasan
 Pengertian dan pemahaman diagnosis ACD masih membingungkan tim medis.
Aksi beberapa sitokin pro- dan anti-inflamasi dan produksi hormone untuk
supresi eritropoesis. Secara mayoritas control pelepasan Fe dari mukosa
intestine dan makrofag sumsum tulang via ferroferritin. Pilihan terapi di masa
depan harus menargetkan kode gen sitokin, menggunakan suplemen makanan
anti-inflamasi: asam lemak dan Vit. D. penggunaan suplemen Fe dapat
berguna.

KESIMPULAN
TERIMA KASIH