KEL

OM

RE S E P TO R PO K
9

INTI
S E B A G A I
Pharmacology II
TA R G E T
AK S I O B A T
 PENDAHULUAN
 Regulasi ekspresi gen oleh signal ekstraseluler sangat berpengaruh bagi perkembangan,
homeostatis, serta adaptasi terhadap lingkungan.
 Regulasi transkripsi DNA dilakukan oleh keluarga reseptor inti atau nuclear receptor.
Dinamankan demikian, karena reseptor ini umumnya terletak di ruang intrasel yang
akan beraksi di nukleus.
 Senyawa yang bisa melewati reseptor ini biasanya memiliki bobot molekul kecil (<1000
dalton) dan bersifat lipofilik, sehingga dapat menembus membran sel dengan mudah.
Contoh: glukokortikoid, vitamin D, asam retinoat, dan hormon esterogen.
 Ketika terjadi pengikatan dengan suatu agonis, reseptor akan berpindah ke nukleus dan
akan mengikat hormone response element (HRE) spesifik, sehingga terjadi regulasi
ekspresi gen tertentu.
 Neurotransmiter, hormon, obat atau faktor pertumbuhan dapat mengubah ekspresi gen
di dalam sel yang kemudian akan memengaruhi banyak fungsi sel.
 Lanjutan >
PENDAHULUAN

 Reseptor inti memiliki 2 tempat ikatan:

 Tempat ikatan dengan ligan / hormon
 Tempat ikatan dengan bagian spesifik DNA
Ligan bagi reseptor ini umumnya senyawa yang berasal dari
makanan, lingkungan, atau prekursor pada proses metabolisme. Dapat
dikatakan bahwa fungsi ligan dan reseptornya adalah menerjemahkan
signal dari lingkungan eksternal dan internal menjadi perubahan
ekspresi gen. Sedangkan tempat ikatan dengan bagian spesifik DNA
dapat secara langsung mengaktifkan transkripsi gen.
 LIGANS &
Hormon
RECEPTORS
Jenis Kelompok Ligan Contoh Ligan
Hormon tiroid
Nama Reseptornya
Thyroid hormone receptor (TR)
Estrogen Estrogen receptor (ER)
Androgen Androgen receptor (AR)
glukokortikoid Glucocorticoid receptor (GR)
Vitamin Vitamin D Vitamin D receptor (VDR)
Trans-retinoic Retinoic acid receptor
acid
9.cis-retinoic Retinoid X receptor (RXR)
acid
Produk antara dan Bile acids Bile acids receptor (BAR)
produk metabolisme Asam lemak Peroxisome proliferators actfvated receptor
(PPAR)
Oxysterols Liver Xreceptor (LXR)
Xenobiotic   Pregnan X receptor (PXR)
  Constitutive androstane receptor (CAR)
 Steroid
Dihasilkan
tubuh
Kortikosteroid
Glukokortikoi Mineralokortikoi

01
d d
Aldostero
Kortisol
n
Steroid sintesis

RESEPT Deksametason Betametason

GLUKOKORTIKOID metilprednisolon
OR Prednison
Triamnisolon
Dll
 RESEPTOR
GLUKOKORTIKOID
 Reseptor glukokortikoid merupakan
protein yang ada pada hampir semua  Aksi senyawa glukokortikoid yang
jaringan. Sebagian besar berada didalam sangat luas diperantarai oleh ikatan
sitoplasma (90% di sitoplasma, 10% di senyawa steroid dengan reseptornya,
nukleus). yaitu reseptor steroid atau reseptor
glukokortikoid (GR= Glucocorticoid
 Dapat berikatan dengan hormon yang
receptor)
bersifat lipofilik.

 Glukokortikoid memiliki peranan pada

metabolisme glukosa, sedangkan
mineralokortikoid memiliki aktivitas
regulasi elektrolit.
Lanjutan
>>
Aksi senyawa glukokortikoid
mempengaruhi sebagian sel dalam tubuh,
yaitu antara lain :  Memiliki efek katabolisme pada
jaringan ikat, otot, lemak, dan
 Menstimulasi glukoneogenesis dengan
kulit sehingga dapat menyebabkan
mensintesis enzim-enzim yang
efek osteoporosis dan
meningkatkan sintesi glukosa sehingga
mengahmbat pertumbuhan pada
meningkat kan konsentrasi glukosa
dan glikogen yang berasal dari anak-anak.
metabolisme asam lemak dan protein.

 Memicu apoptosis dan mengurangi

 Memiliki efek anti inflamasi melalui survival, deferensiasi dan
penghambatan metabolisme asam ploriferasi berbagai sel-sel
arakidonat. inflamatori.
 Mekanisme Kerja

Genomik Non- Genomik

 Berikatan dengan reseptornya yaitu

 Terjadi pada sitosol dengan
suatu reseptor intraseluler >
melibatkan berbagai protein
meregulasi transkripsi gen mRNA>
menghsilkan protein tertentu > intraseluler.
mempengaruhi fungsi sel tertentu
 berikatan dengan suatu protein
chaperon (pengantar), yaitu heat
shock protein (hsp)
 Lanjutan
>>
 Glukokortikoid sintetik ex: deksametason, prednison, metilprednisolon,
triamsinolon, betametason, dan lain-lain.

 Obat golongan glukokortikoid (disebut juga obat-obat golongan kortikosteroid

masih menjadi obat utama dalam mengatasi penyakit-penyakit inflamasi dan
gangguan sistem imunitas karena dapat menghambat transkripsi gen
berbagai sitokin dan mediator proinflamasi dan sebaliknya, meningkatkan
transkripsi gen senyawa antiinflamasi.

 Inflamasi yang merupakan respons tubuh terhadap cedera, infeksi, atau

adanya benda asing dalam tubuh melibatkan peranan berbagai mediator dan
sitokin. Karena itu, salah satu cara mengatasi penyakit inflamasi adalah
menekan produksi mediator atau sitokin atau menyekat kerja mediator.
 G
Salah satu protein antiinflamasi yang ditingkatkan
sintesisnya oleh kortikosteroid adalah lipokortin-1
atau annexin-1, suatu inhibitor fosfolipase A2.
Fosfolipase A2 bekerja mengkatalisis pembentukan
asam arakidonat, suatu prekursor prostaglandin yang
dikenal sebagai mediator inflamasi. Dengan picuan
sintesis lipokortin-1 oleh obat-obat kortikosteroid,
sintesis asam arakidonat juga terhambat yang pada
gilirannya juga menghambat pembentukan mediator,
baik yang melalui jalur siklooksiganase maupun
lipoksigenase. Mekanisme ini dapat menjelaskan
mengapa kortikosteroid memiliki aksi lebih luas dan
lebih poten dibandingkan dengan obat AINS yang
hanya menghambat jalur siklooksigenase.
 Peroxisome

02
RESEPT
proliferators-
activated
receptor
PPAR
OR
 What is PPARR ?

PPAR is :  Senyawa yang berefek hipolipidemik

dan ditemukan pertama kali pada
 Reseptor intraseluler . tahun 1990 oleh Isseman dan Green
ketika sedang mencari target
 Diaktifkan oleh suatu ligan yang dapat molekuler untuk agen proliferator
menginduksi / menstimulasi proliferasi peroksisom.
peroxisome di hati.
 Target utama agen terapi penyakit
 Suatu organel yang terlibat dalam
metabolik.
oksidasi asam lemak & proliferasinya
dipicu oleh suatu ligan golongan fibrat.
 Obesitas, diabetes, gangguan
kardiovaskular dan cancer
 Pembagian
Subtipe / bentuk isoform PPAR
 PPAR α >> hati, ginjal, jantung,  Masing-masing memiliki ligan,
otot dan jaringan adipose. target gen, dan fungsi biologis
yang berbeda.
 PPAR β / δ >> terdapat pada otak,
 Semua reseptor PPAR berada
adipose dan kulit dalam bentuk dimer/kompleks
 PPAR γ : dengan suatu protein lain yaitu
 γ 1 >> jantung, otot, colon, ginjal,
Retinoid X receptor (RXR)
pankreas dan limpa.
 γ 2 >> adipose (dengan 30 asam amino
lebih panjang)
 γ 3 >> makrofag, usus besar dan
adipose.
Lanjutan
>> Signaling reseptor PPAR
oleh kofaktor

Ko- aktivator Ko-reseptor

IKATAN

Mengaktifkan reseptor Menurunkan aktivitas

reseptor
 Mekanisme Kerja

 Reseptor berikatan dengan ligan(alami / sintetik), PPAR teraktivasi >> akan

mengalami perubahan konformasi yang memungkinkan untuk membentuk
suatu bentuk heterodimer dengan reseptor 9-cis asam retinoid (RXR).
 Bentuk komplek PPAR/RXR adalah faktor transkripsi yang dapat mengikat
DNA pada PPREs sehingga DNA ini secara spesifik dapat merekognisi dan
berikatan dengan DNA binding componen dari faktor transkripsi.
 Kompleks akan berikatan dengan suatu ko-aktivator. >> DNA ini kemudian
berikatan dengan DNA binding componen dari faktor transkripsi kemudian
mensintesis protein tertentu yang berperan dalam perubahan fungsi biologis
Lanjut >>Mekanisme Kerja

 PPAR memiliki suatu struktur dasar dari beberapa domain fungsional. Bagian
yang utamanya adalah DBD (DNA binding domain) dan LBD (ligan binding
domain). DBD terdiri dari dua pola zinc finger yang berikatan dengan region
regulator pada DNA saat reseptor teraktifasi. Sedangkan LBD memiliki
struktur sekunder besar, yang terdiri dari beberapa alfa helix dan sebuah beta
sheet. Ligan alami dan sintetik yang berikatan dengan LBD akan mengaktifasi
reseptor.
Lanjut >>Mekanisme Kerja
Lanjut >>Mekanisme Kerja
 RESEPTOR TARGET AKSI OBAT
 PPAR α merupakan target aksi bagi obat-obat golongan fibrat ( golongan obat penurun
kolesterol ) seperti :
- Klorfibrat
- Gemfibrozil
 PPAR γ dapat menjadi target aksi obat-obat golongan tiazolidindion ( suatu obat :
Troglizaton -
Pioglizaton -
Siglizaton -
Englizaton -
Rosiglizaton -
Menjadi alternatif pengobatan pada diabetes type-2 dengan obesitas, golongan antidiabetes)
.seperti terutama yang mengalami resistensi insulin
Lanjut >>RESEPTOR TARGET AKSI
OBAT

 Aktivasi tiazolidindion mungkin meningkatkan sintesis(upregulate)

sejumlah protein yang berperan dalam transduksi signal reseptor insulin
yaitu IRS-1( insulin) receptor substrate) dan subunit p85 dari PI(3)K,
yang semuanya diduga berperan dalam meningkatkan aktvitas GLUT4,
suatu transporter glukosa.

 Aktivasi PPAR γ mungkin mempengaruhi ekspresi gen yang meregulasi

sintesis protein yang terlibat dalam sensitivitas insulin yaitu
meningkatkan kadar adiponektin dan menurunkan kadar resistin.
Adiponektin adalah suatu protein yang berasal dari sel adiposit yang
berdiferensiasi dan memiliki efek meningkatkan aksi insulin. Sementara
itu, resistin yang juga berasal dari sel adiposit dilaporkan terkait dengan
resistensi insulin.
Lanjut >> Adiponektin >>
Mekanisme Kerja

Suatu protein dari

sel adiposit berefek
meningkatkan aksi
insulin.
Lanjut >> Adiponektin >>
Mekanisme Kerja

Suatu protein dari

sel adiposit dan
terkait dengan
resistensi insulin.
 Lanjut >> Adiponektin >> PPAR γ >>Mekanisme Kerja

 Aktivasi nya oleh golongan glitazon akan mendown-regulasi resistin (faktor

resistensi insulin)

 Sehingga mengup-regulasi adinopektin yang meningkatkan aksi insulin.

( efek ini sangat berperan dalam mengurangi keparahan diabetes)
 Golongan glitazon juga mempengaruhi metabolisme lipid:
 Meningkatkan lipolisis trigliserida jenis very low density lipoproteins (VLDL)
sehingga menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL
 Maka , obat golongan tiazolidindion menjadi alternatif pengobatan DM tipe II
dengan obesitas, terutamayang mengalami resistensi insulin.