OSTEOPETROSIS:

GENETICS, TREATMENT AND

NEW INSIGHTS INTO
OSTEOCLAST FUNCTION
DISUSUN OLEH:
A S H I I L A C H O I R U N N I S A YA S M I N E
N I M 3 11 0 1 9 0 0 0 1 4
SGD 9
FA K U LTA S K E D O K T E R A N G I G I
U N I V E R S I TA S I S L A M S U LTA N A G U N G
2020
OSTEOPETROSIS
Osteopetrosis adalah penyakit genetik yang ditandai dengan peningkatan massa dan
kepadatan tulang akibat kegagalan resorpsi tulang. Dua bentuk utama dapat dibedakan atas dasar
cara pewarisannya:
1) Autosomal dominant osteopetrosis (ADO) sebelumnya dikenal sebagai penyakit Albers
Schönberg ), biasanya munculnya pada saat mulai dewasa
2) Autosomal recessive osteopetrosis (ARO) juga disebut osteopetrosis infantil ganas, muncul
setelah lahir, seringkali parah dan menyebabkan kematian jika tidak diobati
 AUTOSOMAL RECESSIVE
OSTEOPETROSIS (ARO)
• Gambaran patologis utama ada saat lahir atau menjadi jelas selama
periode neonatal dan terkait dengan resorpsi tulang yang rusak.
• Pasien mengalami peningkatan BMD secara umum yang
menyebabkan:
- Macrocephaly,
- Frontal bossing,
- Exophthalmos (tonjolan mata)
- Micrognathia (rahang kecil yang tidak normal),
- Dada kecil dan hipertelorisme (jarak antar mata meningkat).
- Kegagalan sumsum tulang karena pengurangan ruang sumsum tulang
- Erupsi gigi bisa tertunda, dan karies gigi yang parah
RADIOGRAFI YANG MENGGAMBARKAN ARO
(b) Telapak tangan gadis berusia 6
bulan dengan ARO karena mutasi
homozigot di TCIRG1 . Perhatikan
deformitas labu dan tidak adanya
(a) Tangan kiri dari anak Rongga sumsum tulang yang
berusia 3 - bulan dengan panjang juga semakin meningkatkan
ARO disebab mutasi BMD
homozigot di CLCN7
(c) Thorax dari anak berusia 15
bulan dengan ARO karena
mutasi homozigot TCIRG1.
Catatan BMD meningkat dan
rakhitis khas seperti nodular
persimpangan contochondral di
ujung tulang rusuk
GEN BARU DAN BENTUK PENYAKIT
ATIPIKAL
• SNX10 diekspresikan secara kuat dalam osteoklas selama perkembangan embrionik tikus dan
diregulasi selama diferensiasi osteoklas.
• Presentasi klinis dari gangguan ini dapat bervariasi dalam tingkat keparahan, tanpa korelasi
genotipe- fenotipe yang jelas diamati saat ini.
• Semua gejala tampaknya terkait dengan patologi tulang, dengan anemia dan defek neurologis
sekunder akibat perambahan tulang yang sering diamati.
• Namun, secara keseluruhan fenotipe ARO terkait SNX10 tampaknya lebih jinak daripada
bentuk yang bergantung pada TCIRG1. Yang terpenting, HSCT dapat memperbaiki ARO yang
bergantung pada SNX10
MEKANISME YANG MENDASARI OSTEOKLAS (KAYA AKAN
ARO)
• Gen terlibat dalam osteoklas yang kaya autosomal resesif osteopetrosis (ARO) yang
melokalisasi ke lisosom sekretori dalam osteoklas. TCIRG1 mengkodekan sub unit a3 dari
kompleks V0, bagian dari pompa proton V - ATPase yang mengasamkan endosom dan lisosom.
• CLCN7 mengkodekan CLC - 7, Cl - antiporter bertanggung jawab untuk meningkatkan
lumenal Cl – konsentrasi. OSTM1 mengkodekan β - subunit dari CIC – 7.
• PLEKHM1 mengkodekan protein sitosol yang mengikat bentuk aktif Rab7 ( terikat - GTP ),
yang berhubungan dengan endosom dan lisosom akhir.
MEKANISME YANG MENDASARI OSTEOKLAS (MISKIN
AKAN ARO)
• Osteoklastogenesis bergantung pada jalur pensinyalan RANK. Dalam osteoklas normal,
pengikatan RANKL merekrut TRAF6, yang melepaskan NF κ B dari penghambat terfosforilasi
I κ B.
• NF κ B berpindah ke nukleus dan mengatur transkripsi gen-gen kunci osteoklas. Osteopetrosis
menyebabkan mutasi pada TNFRSF11A baik mengurangi ekspresi protein pada membran
plasma (1) atau merusak pengikatan RANKL (2), yang menyebabkan hilangnya pensinyalan
NF κ B dan mencegah diferensiasi dan fusi prekursor osteoklas.
• Demikian pula, cacat diferensiasi osteoklas terlihat jika osteopetrosis menyebabkan mutasi di
TNFSF11 (yang mengkode RANKL) itu hadir
DIAGNOSIS MOLEKULER OSTEOPETROSIS KLINIS
• Studi fungsional (kolom kiri) mengungkapkan defek osteoklas dan menyingkirkan osteoklas -
defek ekstrinsik.
a) Kultur osteoklas diwarnai untuk reseptor vitronektin (hijau) dan nuklei (oranye).
b) Osteoklas dengan F utuh - aktin cincin diidentifikasi oleh TRITC Phalloidin (merah) pada
substrat mineral (hijau).
c) Tidak adanya batas yang acak-acakan pada antarmuka tulang-osteoklas .
d) Mononuklear prekursor osteoklas yang hadir, tapi tidak ada vitronektin reseptor - osteoklas
berinti positif.
e) Kultur osteoklas diwarnai untuk reseptor vitronektin (hijau) dan nuklei (oranye).
f) Menyerap osteoklas dengan cincin aktin (merah); area hitam menunjukkan pengangkatan
substrat termineralisasi.
g) Adanya batas yang tidak rata pada antarmuka tulang-osteoklas
MUTASI MEMPENGARUHI MINERALISASI
TULANG
• Koeksistensi rakitis dan osteopetrosis telah lama diketahui mempengaruhi subset pasien, dan
kehadiran osteoid yang berlebihan juga terjadi pada tikus Tcirg1oc / oc.
• Baru sejak 2009 keberadaan osteoid berlebihan dikaitkan dengan mutasi TCIRG1 pada
manusia.
• Analisis terhadap 21 sampel biopsi tulang yang tidak terkalsifikasi dari pasien nongenotipe
dengan osteopetrosis menunjukkan bahwa 50% sampel memiliki permukaan osteoid yang luas.
• Perubahan rachitic pada tikus Tcirg1oc / oc disebabkan oleh gangguan kerja V-ATPase parietal,
yang mengasamkan isi lambung. dan dengan demikian membantu penyerapan Ca2 + di usus.
MASALAH GIGI YANG BERHUBUNGAN
DENGAN ARO
• Masalah dengan erupsi dan pembentukan gigi telah lama dikaitkan dengan osteoporosis.
• HSCT dapat membantu memperbaiki erupsi gigi, tetapi masalah dengan bentuk dan ukuran
gigi, hipomineralisasi dan pembentukan akar yang tidak memadai seringkali tetap ada.
• Pada banyak pasien dengan ARO, gigi impaksi serta karies yang luas pada gigi yang telah
erupsi, menyebabkan osteomielitis yang parah dan komplikasi yang juga sering terlihat setelah
pencabutan gigi.
PILIHAN TERAPI UNTUK AUTOSOMAL
RECESSIVE OSTEOPETROSIS (ARO)
1)Terapi Gen
2)HSCT dalam Rahim
3)Perawatan mengeksploitasi sumbu
RANKL – RANK
TERAPI GEN
• Meskipun ada kemajuan dalam HSCT, pasien yang tidak memiliki donor yang cocok dengan
HLA memerlukan pendekatan alternatif. Untuk individu seperti itu, strategi berdasarkan terapi
gen, menggunakan HSC yang dimodifikasi secara genetik, dapat memberikan opsi yang valid.
• Bukti kelayakan dan kemanjuran terapi gen telah diperoleh pada tikus, di mana transplantasi
neonatal dari HSC yang dimodifikasi secara genetik, menggunakan vektor oncoretroviral yang
mengekspresikan Tcirg1 murine , menyebabkan resorpsi tulang membaik.
HSCT DALAM RAHIM

• Transplantasi sel induk hematopoietik ( HSCT ) adalah transplantasi sel induk hematopoietik
multipoten , biasanya berasal dari sumsum tulang , darah tepi , atau darah tali pusat
• Semakin dini pasien ARO menjalani HSCT, semakin baik hasilnya dalam hal pemulihan
sumsum tulang.
• Untuk tujuan ini, transplantasi in utero HSC donor atau HSC autolog yang dikoreksi gen harus
dipertimbangkan sebagai pilihan terapeutik tambahan. Menariknya, kemanjuran pengobatan
bahkan lebih tinggi ketika sel-sel hati janin alogenik
PERAWATAN MENGEKSPLOITASI SUMBU RANKL – RANK

• Bukti bahwa penggantian RANKL mungkin merupakan pengobatan yang layak untuk pasien
dengan bentuk ARO ini telah diberikan oleh studi praklinis di tikus RANKL knockout,
fenotipenya sangat mirip dengan penyakit manusia.
• Bukti lebih lanjut dari kemanjuran pengobatan RANKL dalam pengaturan praklinis telah
diperoleh pada tikus Tnfsf11 tles yang kekurangan RANKL , di mana pemberian subkutan
harian RANKL murine rekombinan (150 μg / kg dosis, dari hari ke-13 selama 2 minggu) secara
efisien memulihkan formasi osteoklas.
KESIMPULAN

• Diagnosis, klasifikasi molekuler dan pengobatan ARO telah meningkat pesat selama dekade
terakhir. Hasil dari HSCT terus dipantau, yang mengarah pada publikasi pedoman klinis
konsensus untuk penggunaannya. Dengan pengembangan alat baru ada kemungkinan bahwa
semua mutasi penyebab osteopetrosis akan segera terdeteksi.
 TERIMA KASIH

Source:
Sobacchi, C., Schulz, A., Coxon, F. P., Villa, A., & Helfrich, M. H. (2013). Osteopetrosis:
Genetics, treatment and new insights into osteoclast function. Nature Reviews
Endocrinology, 9(9), 522-536.