Kimia Medisinal

Hubungan struktur kimia fisika dengan proses

ADME
ADM
E
Proses Metabolisme

2
 MATERI
1. faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
2. tempat dan jalur metabolisme obat
3. peranan sitokrom p450
4. reaksi-reaksi
• a. oksidasi
• b. reduksi
• c. hidrolisis
• d. konjugasi
• e. asetilasi
• f. metilasi
 Proses metabolisme dapat
mempengaruhi:
• Aktivitas biologis obat
• Masa kerja obat
• Toksisitas obat

4
Pentingnya studi metabolisme
obat
 Menilai efikasi dan keamanan obat
 Merancang pengaturan dosis
 Menaksir kemungkinan terjadi resiko atau
bahaya toksisitas
 Mengevaluasi toksisitas
 Dasar penjelasan terjadinya proses toksik,
seperti karsinogenik, teratogenik, dan
nekrosis jaringan

5
 TUJUAN METABOLISME OBAT:
• Mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan
tidak toksik (bioinaktivasi dan detoksifikasi),
mudah larut dalam air, kemudian diekskresi dari tubuh
• Nyatanya:
• Ada beberapa metabolit yang sifatnya lebih
toksik dibanding senyawa asalnya
(biotoksifikasi)
• Metabolit memeliki efek farmakologi yang
berbeda dengan senyawa asalnya.
Bioaktivasi

7
Biotoksifikasi

8
M
E
T
A
B
O
L
I
S
M
E
 FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
METABOLISME OBAT
A. Faktor genetik/keturunan
B. Perbedaan spesies dan galur
C. Perbedaan jenis kelamin
D. Perbedaan umur
E. Penghambatan enzim metabolisme
F. Induksi enzim metabolisme
G. Faktor lain-lain
 A. FAKTOR GENETIK/KETURUNAN
Contoh
• Metabolisme isoniazid (OAT) melalui proses N-asetilasi,
proses: pemindahan gugus asetil yang dikatalisis oleh N-
asetil transferase. Studi terhadap kecepatan asetilasi:
• orang jepang dan eskimo: asetilator cepat (T1/2: 45-80
menit) → tingkatkan dosis
• Orang eropa timur dan mesir: asetilator lambat (T1/2: 140-
200 menit) → monitor efek samping (neuritis perifer)
• Hidralazin, prokainamid → genetik mempengaruhi
kecepatan asetilasi
• Fenitoin, fenilbutazon, dikumarol, nortriptilin → genetik
mempengaruhi kecepatan oksidasi
B. PERBEDAAN SPESIES DAN GALUR
Contoh:
• Fenilasetat
• manusia: terkonjugasi dengan glisin dan glutamin
• kelinci dan tikus: hanya terkonjugasi dengan glisin saja
• Amfetamin
• Manusia, kelinci, marmot: mengalami deaminasi oksidatif
• Tikus: hidroksilasi aromatis
• Fenitoin
• Manusia: mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-)-
para-hidroksifenitoin
• Anjing R(-)-orto-hidroksifenitoin
C. PERBEDAAN JENIS KELAMIN
• Manusia : hanya sedikit yang sudah diketahui,
Contoh : nikotin dan asetosal dimetabolisme secara
berbeda pada pria dan wanita
• Tikus: pada beberapa obat tikus betina
memetabolisme lebih lambat dibanding tikus jantan
contoh:
N-demetilasi aminopirin, oksidasi
heksobarbital, glukoronodasi O-aminofenol
(juga tergantung macam substrat : tidak
semua obat dimetabolisme secara berbeda)
 D. PERBEDAAN UMUR
• Bayi baru lahir : jumlah enzim mikrosom untuk memetabolisme obat masih
sedikit → sangat peka terhadap obat
Contoh:
• Kloramfenikol pada bayi baru lahir dapat menyebabkan grey baby
syndrome karena enzim glukoronil transferase jumlahnya sedikit → obat
yang dimetabolisme kecil, terjadi penumpukan obat pada jaringan → ROTD
• Turunan salisilat, kloramfenikol, dan klorpromazin → neonatal
hyperbilirubinemia (kern icterus) karena terjadi kompetisi konjugasi antara
obat dan bilirubin → bilirubin yang tidak terkonjugasi tertumpuk di jaringan
• Heksobarbotal
• pada tikus baru lahir dosis 10 mg/kgBB → tidur selama 6 jam
• Tikus dewasa dengan dosis yang sama → tidur < 5 menit
E. PENGHAMBATAN ENZIM METABOLISME
pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat
inhibitor enzim:
• meningkatkan intensitas efek obat
• Memperpanjang masa kerja obat
• Meningkatkan resiko ES dan toksisitas obat
• Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamid dan fenilbutazon →
menghambat enzim yang memetabolisme tolbutamid dan
klorpropamid → resiko hipoglikemi
• Fenilbutazon menghambat melabolisme warfarin →
meningkatkan efek antikoagulan → resiko pendarahan
 F. INDUKSI ENZIM METABOLISME
pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat inducer enzim :
• Mempercepat proses metabolisme
• Menurunkan kadar obat bebas dalam plasma → efek farmakologis
• Masa kerja menjadi lebih singkat
• Perhatikan toksisitas obat karena pembentukan metabolit reaktif, ex:
asetaminofen diidnduksi oleh fenobarbital; hepatotoksik
Contoh
• Fenobarbital menginduksi enzim mikrosom sehingga meningkatkan
metabolisme warfarin, griceofulfin, kumarin, fenitoin, kontrasepsi oral
• Polisiklik hidrokarbon benzopiren di dalam rokok menginduksi enzim
CYP450 → meningkatkan oksidasi teofilin, fenasetin, pentazosin, propoksifen
G. FAKTOR LAIN-LAIN
• Diet makanan
• Kondisi kurang gizi
• Gangguan keseimbangan hormon
• Kehamilan
• Pengikatan oleh protein plasma
• Distribusi obat pada jaringan
• Keadaan patologis hati
 TEMPAT METABOLISME OBAT
• Utamanya terjadi di hati, ginjal, paru dan saluran
cerna.
• Metabolisme obat di hati terjadi pada membran
retikulum endoplasma sel
• Di usus, metabolisme dilakukan oleh flora normal
 PERANAN SITOKROM P450
Sitokrom P450 (Cytochrome P450, CYP) merupakan
keuarga besar enzim berjenis hemeprotein yang
berfungsi sebagai katalis oksidator pada lintasan
metabolism steroid, asam lemak, xenobiotik, termasuk
obat, racun dan karsinogen. 

Berbagai reaksi kimiawi organik dipercepat oleh

sitokrom P450, seperti reaksi monooksigenasi,
peroksidasi, reduksi, dealkilasi,
epoksidasi dan dehalogenasi. Reaksi tersebut secara
spesifik ditujukan guna mengkonversi senyawa
substrat menjadi metabolit polar untuk diekskresi,
atau diproses oleh enzim lain pada metabolism fasa
II menjadi senyawa konjugasinya
Fungsi sitokrom P450 secara normal

• Hidroksilasi/penguraian obat di dalam tubuh ; mengkatalisis

reaksi hidroksilasi steroid (mitokondria) , system ini
ditemukan pada jaringan steroiddogenik (korteks adrenal,
testis, ovarium dan plasenta) serta berhubungan dengan
biosintesis hormon steroid dan kolesterol 11 beta dan 18,
system renal mengkatalisis 1 alfa dan 24 hidroksilasi
senyawa 25 hidroksilkolekalsiferol.
• Menghidroksilasikan zat-zat xenobiotik/melindungi tubuh
terhadap kerusakan akibat radikal bebas
 JALUR METABOLISME OBAT
• Reaksi fasa I (reaksi fungsionalisasi), tujuan: memasukkan gugus
fungsional yang bersifat polar, ex: OH, COOH, NH2, SH.
• Rekasi oksidasi
• Reaksi reduksi
• Reaksi hidrolisis
• Reaksi fasa II (reaksi konjugasi), tujuan: mengikat gugus
fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen
yang mudah terionisasi dan bersifat polar, ex: asam glukoronat,
sulfat, glisin dan glutamin
• Senyawa obat yang sudah mengandung OH, COOH, NH2
langsung dimetabolisme di fasa II
 REAKSI FASA I- OKSIDASI
• Rx oksidasi dg bantuan CYP450
• Oksidasi senyawa aromatik (arena)→ epoksida (arena oksida
(senyawa antara) → metabolit arenol → dilanjutkan Rx konjugasi
(fasa II)
KECEPATAN RX HIDROKSILASI
• Reaksi hidroksilasi • Cincin aromatik yang
terjadi lebih cepat pada tidak teraktifkan,
hidroksilasi terkjadi lebih
cincin aromatis
lambat; cincin aromatis
teraktifkan yang kaya yg mengandung gugus -
elektron Cl, N+R3, -COOH, -
N+H=C
REAKSI FASE I- REDUKSI
• Penting untuk senyawa yang mengandung:
A. Carbonil (aldehid dan keton)
• Gugus aldehid tereduksi → alkohol primer

• Gugus keton tereduksi → alkohol sekunder

 REAKSI FASA I- HIDROLISIS
Senyawa ester atau amida
dihidrolisis → asam karboksilat,
alkohol dan amin
(polar dan mudah dikonjugasi)

amida terhidrolisis lebih lambat dibanding senyawa ester

REAKSI FASE II- RX KONJUGASI
a. Konjugasi glukoronat
Dikatalisis oleh enzim UDP-glukoroniltransferase.
Hampir semua obat mengalami proses konjugasi glukoronat
karena:
• Sebagian besar obat dapat dikombinasi secara enzimatik dg
asam glukoronat
• D-asam glukoronat tersedia dalam jumlah yang cukup di
dalam tubuh
Contoh:
Asetaminofen, morfin, p-hidroksifenitoin, kloramfenikol,
propranolol, naproksen, fenoprofen, sulfisoksazol,
siproheptadin, fenilbutazon, sulfinpirazon
 REAKSI FASA II- RX KONJUGASI
b. Konjugasi sulfat
Terutama terjadi pada senyawa yg mengandung gugus fenol,
kadang: senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-hidroksi
Rx dikatalisis oleh enzim sulfotransferase
Contoh:
 Metabolisme asetaminofen menghasilkan:
• Dewasa → konjugat glukoronat (mayor) dan
konjugat sulfat (minor)
• Anak-anak → lebih banyak menghasilkan
konjugat sulfat karena enzim glukoronil
transferase lebih kecil
 REAKSI FASA II- RX KONJUGASI
c. Konjugasi glisin atau glutamin
Utamanya dialami oleh senyawa karboksilat, dikatalisis
oleh enzim glisin atau glutamin N-asil-transferase
Contoh: haloperidol, fenasemid, isoniazid,
bromfeniramin
 REAKSI FASA II- RX KONJUGASI
d. Konjugasi glutation atau merkaptopurat
Penting pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil
reaktif (teratogenik, karsinogenik, mtagenik)
Dikatalisis oleh enzim glutation S-transferase
 REAKSI FASA II- RX ASETILASI
• Merupakan jalur metabolisme obat yang
mengandung gugus amin primer, amin aromatik,
sulfonamida, hidrazin dan amin alifatik primer
• Dikatalisis oleh enzim N-asetil-transferase
 REAKSI FASA II- RX METILASI
• Berperan dalam biosintesis senyawa endogen, ex:
norepinefrin, epinefrin dan histamin
• Terjadi pada obat yang mengandung gugus SH
• Dikatalisis oleh enzim metiltransferase
TERIMA KASIH