Anda di halaman 1dari 20

KIMIA

MEDISINAL
ANTI
HISTAMIN

ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts


Pendahuluan
Antihistamin Antalergi Penglepasan histamin

Generasi Pertama
bagian penting rancangan obat Sifat fisika kimia
untuk mendapatkan suatu
Efek obat baru dengan aktivitas & kesele
Samping ktifan yang lebih tinggi dan efek HKSA
samping yang sekecil mungkin dan
kenyamanan yang lebih besar.
Modifikasi
Sedasi molekul

Rasa mengantuk
Penurunan daya Golongan Propilamin &
tangkap senyawa turunannya
Penggolongan Antihistamin
1. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H1 (Antihistaminika Klasik)
Golongan ini dibagi lagi berdasarkan rumus bangun kimianya, yaitu:
•Senyawa Etanolamin; antara lain Difenhidramin, Dimenhidrinat Karbinoksamin maleat.
•Senyawa Etilendiamin; antara lain Antazolin, Pirilamin, dan Tripelenamin.
•Senyawa Alkilamin; antara lain Fenirarnin, Klorfeniramin, Bromfeniramin, dan Deksklorfeniramin.
•Senyawa Siklizin; antara lain Siklizin, Klorsiklizin, dan Homoklorsiklizin.
•Senyawa Fenotiazin; antara lain Prometazin, Metdilazin, dan Oksomemazin.
•Senyawa lain‑lain; yaitu Dimetinden, Mebhidrolin, dan Astemizol.
2. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H2 (Penghambat Asma)
Reseptor histamin H2 berperan dalam efek histamin terhadap sekresi cairan lambung, perangsang
an jantung serta relaksasi uterus tikus dan bronkus domba. Beberapa jaringan seperti otot polos, p
embuluh darah mempuntai kedua reseptor yaitu H1 dan H2.
-Struktur 
Antihistamin H2 secara struktur hampir mirip dengan histamin. Simetidin mengandung komponen
imidazole, dan ranitidin mengandung komponen aminomethylfuran moiety.
3. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H3

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. P


enggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia.
Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

 4. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H4

Memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan an


algesik. Contohnya adalah tioperamida. Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat anti
histamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik. Prometazina ada
lah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini digunakan sebagai anti
histamin. Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil, mampu mencegah
penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast, sehingga mencegah degranula
sinya.
Hubungan Kuantitatif Struktur Aktifitas (HKSA)
Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kim
ia dengan aktivitas biologis (Log 1/C) suatu turunan senyawa dapat di nyatakan se
cara kuantitatif melalui paramneter-parameter sifat kimia fisika dari substituent y
aitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ) dan sterik (Es). Model pendekatan ini
di sebut pula model hubungan energy bebas linier ( linier free energy relationship
= LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik. Pendekatan ini menggunakan dasa
r persamaan Hammett yang di dapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benz
oate, sebagai berikut:
Log 1/C = a Σ π + b Σ σ + c Σ Es + d
Dalam HKSA model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak di gunakan
di banding model de novo Free-Wilson, karena lebih sederhana serta konsepnya s
ecara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organic yang sudah ada,
dapat untuk hubungan linier dan non-linier, data parameter sifat kimia fisika subs
tituent sudah banyak tersedia dalam table-tabel, model Hansch telah banyak di g
unakan untuk menjelaskan hubungan struktur aktifitas turunan obat.
Metode Penulisan
Penulisan Makalah

Studi Literatur

Literatur primer Literatur sekunder

Pendekatan Ilmiah

deskripsi (obat golongan analisis (obat golongan


antihistamin) propilamin & turunannya)

interpretasi (hubungan kualitatif pengambilan kesimpulan (perubahan struktur


struktur aktivitas (HKSA) senyawa pada turunan propilamin thd efek
golongan propilamin dan antihistamin).
turunannya terhadapa efek  
antihistamin)
Pembahasan

PROPILAMIN

Pheniramin Maleat
Chlorpheniramin Maleat
Brompheniramin
Pirobutamin
Triprolidin
Pheniramin Maleat

C20H24N2O4
BM : 356,4
Pheniramine maleat mengandung tidak kurang dari 98,0 persen dan tidak lebi
h dari setara 102,0 persen (3R) -N, N-dimetil-3-fenil-3- (piridin-2-yl) propan-1-
amina (Z ) -butenedioate, dihitung dengan mengacu pada substansi kering.
Pemerian :
Sebuah putih, bubuk kristal, sangat larut dalam air, larut dalam alkohol secara
bebas, dalam metanol dan metilen klorida.
PH :
pH larutan 4.5 to 5.5.
Penyimpanan :
Di tempat yang terlindung dari cahaya
(Komisi Farmakope Eropa, 2005)
 
•Pheniramin bekerja pada reseptor H1
Struktur reseptor H1
Ikatan histamin dengan reseptor H1 didapatkan dalambentuk 3 dimensi, sehin
gga disimpulkan bahwa ikatanreseptor H1 dengan histamin/antihistamin meru
pakan ikatanspesifik stereo.
Beberapa antihistamin seperti cetirizinloratadin dan levocetirizin dapat berikat
an dengan reseptorH1 dalam ikatan spesifik stereo.
Afinitas dan durasiikatan antihistamin dengan reseptor berperan pada efektivit
asantihistamin.
Metode untuk mengukur efektivitasantihistamin dapat dengan cara melakukan
uji tusuk kulit(skin prick test), yang diikuti penilaian penghambatanantihistami
n terhadap warna merah (flare) dan sembab(wheal) yang ditimbulkan histami
n.
Antihistamin yang mempunyai afinitas besar terhadapreseptor H1, durasi ikata
n antara antihistamin dengan reseptoryang lebih lama dan mempunyai khasiat
antiinflamasi akanmempunyai efektivitas yang lebih baik daripada antihistamin
lainnya.
Selain itu farmakokinetik dan farmakodinamikantihistamin masih perlu diteliti
sehingga didapatkan antihistaminyang tidak menimbulkan efek samping yang
berarti.
Chlorpheniramin Maleat

Nama Bahan
Klorfrniramin maleat / Chlorpheniramine maleate
Deskripsi
 Berbentuk bubuk kristral putih, padat, pahit dan tidak berbau, rumus molekul C1
6H19ClN2·C4H4O4;
berat molekul 390,86 g/mol;
pH dalam larutan: 4 - 5 (2% aqueous solution);
pKa 9,2;
tekanan uap <0.0000001
kPa pada 25 °C;
titik lebur 266 - 275 °F;
titik beku 130 - 135 °C; l
kelarutan : larut dalam alkohol, kloroform dan air dingin; sedikit larut dalam eter d
an benzena
Model ikatan reseptor chlorpeniramine

• Chlorpeniramine adalah antagonis histamine H-1


dari kelas alkilamin.
• Chlorpeniramine berkompetisi dengan histamin u
ntuk menduduki sisi normal reseptor H-1 di sel ef
ektor pada saluran GI, pembuluh darah dan salur
an pernafasan.
• Chorpheniramine berikatan dengan reseptor hist
amine H-1 dan memblok aksi dari histamine endo
gen
• Model ikatan reseptor histamine H-1 dengan chlo
rpheniramine menggunakan docking algoritma m
olecular yang dikenal sebagai PatchDock.
• Algoritma ini diinspirasi oleh objek yang dikenali
dan gambaran teknik segmentasi yang digunakan
pada Computer Vision.
• Docking dengan menggunakan algoritma ini diba
ndingkan untuk memasang puzel yang melibatka
n dua bagian yang cocok dengan mengambil satu
bagian dan mencari pasangan yang sesuai.
Brompheniramin Maleat
Nama kimia (Farmakope Eropa,2005)
C20H23BrN2O4
Definisi (Farmakope Eropa,2005)
Brompheniramine maleat mengandung tidak kurang dari 98,0 per persen dan tidak lebih dari seta
ra 101,0 persen(3R) -3- (4-bromophenyl) -N, N-dimetil-3- (piridin-2-yl) propan-1-amina (Z) -buten
edioate, dihitung dengan mengacu pada substansi kering.
Berat molekul (Farmakope Eropa,2005)
435.3
Pemerian (Farmakope Eropa,2005)
Putih atau hampir putih, bubuk kristal, larut dalam air, bebas larut dalam alkohol, dalam metanol
dan metilenklorida.
Kelarutan (Farmakope Eropa,2005)
Larutkan 2,0 g dalam metanol R dan encerkan sampai 20 ml dengan pelarut yang sama. Solusiny
a jelas dan tidak lebih intens berwarna dari referensi solusi BY6 .
Model Ikatan Reseptor
 Antihistamin H1 merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin. Antihistamin dan histamin saling b
erlomba menempati reseptor histamin.
 Blokade reseptor H1 oleh antihistamin H1 tidak diikuti aktivasi reseptor H1, tetapi hanya mencegah a
gar histamin tidak berikatan dengan reseptor H1, sehingga tidak terjadi efek biologik misalnya kontra
ksi otot polos, vasodilatasi, dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah.
 Antihistamin H1 bukan hanya sebagai antagonis tetapi juga sebagai inverse agonist yang dapat menu
runkan aktivitas konstitutif reseptor H1 atau menurunkan aktivitas reseptor H1 yang diinduksi agonis.
 Dahulu dikatakan bahwa untuk dimulainya pengiriman sinyal transduksi yang diperantarai terikatnya G
protein dengan reseptor/G-protein-coupled receptors (GPCR) dibutuhkan ikatan agonis pada reseptor
H1.
 Akhir-akhir ini dibuktikan GPCR berperan dalam aktivasi reseptor kostitutif tanpa disertai ikatan agonis
pada reseptor H1.
 Aktivasi reseptor konstitutif H1 dan aktivasi reseptor yang diinduksi agonis berperan pada aktivasi NF-
κB.
 Inverse agonist mampu menurunkan aktivitas reseptor, sehingga menurunkan aktivitas NF-κB dan me
nghambat terjadinya radang.
 Beberapa antagonis H1 misalnya cetirizin, ebastin, levocetirizin dapat menghambat aktivasi NF-κB yan
g disebabkan aktivasi konstitutif reseptor H1. Ikatan histamin dengan reseptor H1 didapatkan dalam b
entuk 3 dimensi, sehingga disimpulkan bahwa ikatan reseptor H1 dengan histamin/antihistamin meru
pakan ikatan spesifik stereo.
Tripolidin
rumus molekul = C19H22N2.H2O;
Berat molekul = 332,87;
Pemerian : serbuk hablur putih, ringan, berbau tidak enak, larutan bersifat basa terhadap lakmus,
melebur pada suhu lebih kurang 115o C;
Kkelarutan : larut dalam air, dalam etanol dan dalam kloroform, tidak larut dalam eter;
pKa = 6,5 .
Triprolidin adalah antihistamin yang bekerja dengan daya kuat. Bekerja mengurangi efek histamin
terhadap tubuh dengan cara menghambat reseptor histamin. Mula kerjanya cepat dan bertahan l
ama. Dosis 1-10 mg dan diberikan pada malam hari berhubung dengan efek sedatifnya. Waktu p
aruhnya 1,5 sampai 20 jam, tetapi rata-rata 5 jam .Triprolidin dapat ditetapkan kadarnya dengan
beberapa metode antara lain dengan spektrofotometri ultraviolet pada panjang gelombang maksi
mum 290 nm (A 1%, 1 cm dalam larutan asam = 347a), dengan kromatografi cair kinerja tinggi, d
engan densitometri dan dengan kromatografi gas). Triprolidin juga dapat ditetapkan kadarnya sec
ara titrasi bebas air karena mempunyai atom N yang bersifat basa.
 
Mekanisme reseptor :
 Antihistamin merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin.
 Antihistamin dan histamin berlomba menempati reseptor yang sama.
 Blokade reseptor oleh antagonis H1 menghambat terikatnya histamin pada reseptor sehingga
menghambat dampak akibat histamin misalnya kontraksi otot polos, peningkatan permeabilita
s pembuluh darah dan vasodilatasi pembuluh darah.
 Akhir-akhir ini dibuktikan bahwa antihistamin H1 bukan hanya sebagai antagonis tetapi juga s
ebagai inverse agonist yang mempunyai kapasitas menghambat aktivitas reseptor H1 sedangk
an antagonis H1 tidak berpengaruh terhadap aktivitas reseptor H1 .
 Reseptor pada permukaan sel (termasuk reseptor H1 ) dapat berikatan dengan protein G yang
terdapat pada membran sel di daerah yang berbatasan dengan sitoplasma (cytosolic domain
of cell membrane).
 Perubahan/peningkatan aktivitas reseptor H1 yang dipengaruhi molekul dari luar sel mengaki
batkan perubahan/peningkatan aktivitas protein G.
 Perubahan/ peningkatan aktivasi protein G menimbulkan transduksi signal (signal transductio
n) ke beberapa target (efektor), sehingga mengakibatkan aktivasi NF-κB yang merupakan fakt
or transkripsi yang berperan pada terjadinya reaksi radang 3
Pirobutamin

Pemerian:
Berupaserbukkristalputih yang larutdalam air
panassampai 10 %. Garamfosfatnyalebihmud
ahdiabsorbsidaripadagaramHClnya
HKSA
Mengikat untuk reseptor-jarak 5 lakukan 6 Å
antara gugus amino tersier dan pusat salah
satu radikal aromatik.
HKSA
 Berdasarkan pada parameter yang digunakan, analisa HKSA digolongkan dalam 3
metode, yaitu metode Hansch, metode Free-Wilson dan metode 3 dimensi ( Comp
arative Molecular Field Analysis (CoMFA)).
 Metode Hansch berkembang dari pemikiran bahwa interaksi senyawa dengan rese
ptor terjadi karena adanya efek gaya-gaya intermolekular seperti interaksi hidrofob
ik, interaksi polar, interaksi elektrostatik dan efek sterik senyawa.
 Metode analisis Free-Wilson merupakan prosedur alternatif dari analisis Hansch.
 Metode analisis yang juga disebut teori kontribusi gugus atau metode de novo ini
didasarkan asumsi bahwa sumbangan variasi substitusi gugus-gugus dalam struktu
r senyawa induk memberikan kontribusi secara linier terhadap aktivitas biologis.
 Analisis HKSA-3D dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan yang terdapat p
ada metode Hansh, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sif
at fisikokimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas biologis berbeda.
 Sembilan dari sebelas CQR agen pembalikan dari sekelompok senyawa struktural yan
g beragam termasuk siproheptadin , ketotifen , azatadine , prometazin dan klorfenira
min , menampilkan farmakofor sebagai diilustrasikan pada model farmakofor 3D QSA
R.
 Validasi model hipotesis dilakukan oleh pemetaan ligan aktif dalam set tes ke dalam
model farmakofor dipilih.
 Di set tes, beberapa antihistamin H-1 komersial seperti cetirizine , loratadin , terfena
dine , mepyramine dan klorfeniramin yang termasuk dan hasilnya menunjukkan bah
wa 11 dari 12 H-1 antagonis berhasil dipetakan ke model farmakofor yang sesuai
THANK
YOU

Anda mungkin juga menyukai