PENYESUAIAN DOSIS OBAT

ANTIBIOTIK GOLONGAN
AMINOGLIKOSIDA
Kelompok 9 :
1. Rezki amanda 1611012028
2. Cici angraini o 1611012030
3. Veny hudria 1611012032
4. Adzimah mulkiyah 1611012034
5. Rakhmad fajar putra 1611012036
ANTIBIOTIK
AMINOGLIKOSIDA
• Antibiotik aminoglikosida banyak digunakan u
ntukpengobatan infeksi gram negatif yang
berat sepertipneumonia atau bakteremia
• •Antibiotik aminoglikosida sering dikombinasi 
denganantibiotikβ-laktam.
• • Aminoglikosida juga digunakan untuk infeksi 
grampositif seperti infeksi endokarditis yang
biasanyadikombinasi dengan penisilin yang
membunuh secaraoptimal
Sumber : (Bauer, 2008:97)
• Aminoglikosida merupakan golongan antibiotika bakterisda
, dan obat-obatan yang memiliki sifat “Concentration-
Dependent”(Tergantung konsentrasiantibiotik) dalam
membunuh bakteri
• •Antibiotik yang termasuk ”concentration-dependent killing”
akan memberikan peningkatan efek antimikrobialdengan
semakin meningkatnya konsentrasi antibiotik.
• •Aminoglikosida memiliki efek concentration-
dependentpostantibiotic. Efek postantibiotic adalah suatu
efek yangdapat membunuh bakteri secara terus menerus
meskipunkonsentrasi serum telah turun di bawah
konsentrasihambatan minimum (MIC).Sumber : (Bauer,
2008: 97)
• Karena efek postantibiotic adalah untukaminoglikosida
“Concentration-Dependent”, apabilakonsentrasi obat
tinggi mengakibatkan efekpostantibiotic lebih lama.
• • Mekanisme aminoglikosida yaitu mengikat
subunitribosom 30S, menghambat sintesis protein dan
apabilasalah membaca (misreading) mRNA
menyebabkanterganggunya sintesis protein.
AMBANG TERAPEUTIK DAN
KONSENTRASI TOKSIK
MIC untuk bakteri yang rentan lebih tinggi untuk amikacin daripada
untuk sisi aminoglyco lainnya. Karena farmakokinetik serupa untuk
semua obat ini, dosis amikacin lebih tinggi diperlukan untuk mengobati
infeksi. Metode konvensional pemberian antibiotik aminoglikosida
adalah untuk memberikan beberapa dosis harian (biasanya setiap 8
jam). Untuk memanfaatkan pembunuhan bakteri yang tergantung
konsentrasi dan efek postantibiotik, interval yang diperpanjang
(biasanya total dosis harian yang diberikan sekali sehari) pemberian
aminoglikosida juga merupakan
opsi pemberian dosis. Karena dua metode pemberian dosis yang
berbeda ini, memang demikian
Penting untuk mengidentifikasi mana yang sedang digunakan ketika
mendiskusikan pemantauan konsentrasi serum
Dosis Konvensional
• Antibiotik aminoglikosida diberikan sebagai jangka pendek (1/2 –
1 jam) infus. Jika 1 jam infus digunakan, akhir maksimum
konsentrasi "puncak" infus diukur ketika infus selesai (Gambar 4-
1). Jika a 1/ 2 jam infus digunakan, konsentrasi serum
menunjukkan fase distribusi sehingga obat dalam darah dan
jaringan belum seimbang. Karena itu, a 1/2 Masa tunggu 2 jam
diizinkan agar distribusi selesai jika 1/ 2 jam infus digunakan
sebelum konsentrasi puncak diukur. Konsentrasi puncak
keadaan stabil stabil terapi untuk gentamisin, tobramycin, dan
netilmicin umumnya 5–10 μg / mL untuk infeksi gram negatif.
Tempat infeksi dengan bakteri yang lebih rentan, seperti infeksi
dalam perut biasanya dapat diobati dengan konsentrasi puncak
keadaan tunak di ujung bawah kisaran ini (biasanya 5-7 μg / mL).
Situs infeksi yang sulit ditembus dan dengan bakteri yang
memiliki nilai MIC lebih tinggi, seperti pneumonia pseudomonal
biasanya memerlukan konsentrasi puncak keadaan tunak di
ujung kisaran yang lebih tinggi (biasanya 8-10 μg / mL). Ketika
gentamicin, tobramycin, atau netilmicin digunakan secara
sinergis dengan penisilin atau antibiotik lain untuk pengobatan
infeksi gram-positif seperti infeksi endokarditis tingkat puncak
konsentrasi mapan 3–5 μg / mL sering kali memadai. Konsentrasi
puncak terapeutik untuk amikasin adalah 15-30 μg / mL.
Melebihi konsentrasi kondisi tunak puncak 12-14 μg / mL untuk
gentamisin,tobramycin, atau netilmicin atau 35–40 μg / mL untuk amikasin ketika
menggunakan dosis konvensional mengarah pada peningkatan risiko ototoxicity. 4
Jenis-jenis ototoxicity yang aminoglikosida Penyebabnya adalah auditori dan
vestibular, dan kerusakannya permanen. Aminoglikosida bertambah dalam getah
bening telinga bagian dalam yang menyebabkan kerusakan koklea atau vestibular
sel sensorik yang berkelanjutan . Ototoksisitas pendengaran biasanya pertama kali
dicatat pada frekuensi tinggi (> 4000 Hz) dan sulit dideteksi dengan menggunakan
sarana klinis. Audiometri diperlukan untuk mendeteksi nada tinggi
gangguan pendengaran dan jarang dilakukan di area perawatan pasien. Pasien
yang lebih tua mungkin telah kehilangan
kemampuan mendengar dalam kisaran ini karena alasan lain. Jika pengobatan
aminoglikosida tidak discon pada pasien dengan ototoksisitas pendengaran
frekuensi tinggi, gangguan pendengaran akan berkembang.
untuk menurunkan frekuensi. Akibatnya, gangguan pendengaran yang diinduksi
aminoglikosida biasanya tidak
terdeteksi hingga pasien tidak dapat mendeteksi suara di zona frekuensi
percakapan
(<4000 Hz).
Melalui konsentrasi kondisi-mapan (biasanya ada atau konsentrasi minimum
biasanya diperoleh dalam waktu 30 menit dari dosis berikutnya) di atas 2–3 μg /
mL untuk tobramycin, gentamicin, atau netilmicin atau 10 μg / mL untuk
amikacin mempengaruhi pasien dengan kecenderungan peningkatan risiko
nephrotoxicity.7,8 Antibiotik aminoglikosida terakumulasi dalam sel tubulus
proksimal ginjal, mengurangi kemampuan ginjal untuk berkonsentrasi urin, dan,
pada akhirnya,menurunkan filtrasi glomerulus. 9-11 Nefrotoksisitas akibat terapi
aminoglikosida tidak mungkin terjadi sebelum 3-5 hari terapi dengan dosis
antibiotik yang tepat. Karena banyak pasien yang menerima aminoglikosida
sakit kritis, sumber nefrotoksik lain, seperti hipotensi atau terapi obat nefrotoksik
lainnya, harus disingkirkan sebelum diagnosis kerusakan ginjal aminoglikosida
dibuat pada pasienTidak seperti ototoxicity, amino-nefrotoksisitas yang diinduksi
glikosida biasanya reversibel dengan sedikit, jika ada, sisa kerusakan jika
antibiotik ditarik segera setelah tes fungsi ginjal berubah. Dengan tepat
pemantauan pasien, disfungsi ginjal ringan mengakibatkan peningkatan serum
kreatinin 0,5-2 mg / dL mungkin merupakan satu-satunya hasil dari
nefrotoksisitas aminoglikosida.
Dosis Interval Diperpanjang
Karena antibiotik aminoglikosida menunjukkan pembunuhan bakteri yang
bergantung pada konsentrasi
dan efek postantibiotik lebih lama dengan konsentrasi yang lebih tinggi, para
peneliti memulai mempelajari kemungkinan memberikan dosis aminoglikosida
yang lebih tinggi sekali sehari Umumnya, studi ini telah menunjukkan tingkat
kesembuhan mikrobiologis dan klinis yang sebanding untuk banyak infeksi dan
tingkat nefrotoksisitas yang sama (~ 5-10%) sama dengan dosis konvensional.
Ototoksisitas pendengaran belum dipantau menggunakan audiometri di
sebagian besar investigasi ini, tetapi kehilangan pendengaran dalam kisaran
percakapan serta tanda-tanda dan gejala toksisitas vestibular biasanya telah
dinilai dan ditemukan serupa terapi aminoglikosida diberikan secara
konvensional. Berdasarkan data ini, dokter sudah mulai menggunakan dosis
diperpanjang interval pada pasien tertentu. Untuk infeksi Pseudomonas
aeruginosa di mana organisme memiliki MIC yang diharapkan 2 μg / mL,
konsentrasi puncak antara20 dan 30 μg / mL dan konsentrasi konsentrasi <1 μg
/ mL telah disarankan.3 Pada saat ini, tidak ada konsensus tentang cara
mendekati pemantauan konsentrasi menggunakan cara pemberian ini
Toksisitas Diferensial Di Antara
Aminoglikosida
Studi tersedia yang mencoba untuk menentukan perbedaan
nefrotoksisitas antibiotik. Gentamisin terakumulasi ke tingkat
yang lebih besar di jaringan ginjal bila dibandingkan
tobramycin.karena dosis amikacin lebih besar daripada
gentamisin dan tobramycin, amikacin dalam akumulasi ginjal
harus disesuaikan untuk perbedaan dosis.Ketika ini
dilakukan, pola akumulasi amikasin mirip dengan
gentamisin. Berdasarkan profil akumulasi ini dan data klinis
terkait dan uji coba lainnya, beberapa dokter
percaya bahwa tobramycin lebih sedikit nefrotoksik daripada
gentamisin atau amikasin. Ada lebih sedikit data konklusif
untuk netilmicin. Uji klinis lain yang membandingkan potensi
nefrotoksisitas gentamisin dan tobramycin menunjukkan
bahwa kedua obat tersebut serupa di daerah ini.
Secara umum, gentamisin adalah aminoglikosida yang
paling banyak digunakan, diikuti oleh tobramycin netilmisin.
Pola penggunaan ini sebagian disebabkan oleh fakta bahwa
gentamisin adalah yang pertama
aminoglikosida tersedia secara umum dan jauh lebih murah
daripada obat lain
selama beberapa tahun. Amikacin biasanya dicadangkan
untuk digunakan pada infeksi di mana organ resisten
terhadap aminoglikosida lainnya.
PARAMETER
FARMAKOKINETIKA
KLINIK
• Aminoglikosida dieliminasi hampir sepenuhnya (≥90%)
tidak berubah dalam urin terutama oleh filtrasi glomerulus
• Antibiotik ini biasanya diberikan dengan jangka pendek
(1 / 2–1 jam) infus intravena intermiten, meskipun dapat
diberikan secara intramuskular. Ketika aminoglikosida
diberikan secara intramuskuler, mereka menunjukkan
ketersediaan hayati yang sangat baik ~ 100% dan cepat
diserap dengan konsentrasi maksimal yang terjadi sekitar
1 jam setelah injeksi. Pengecualian untuk situasi ini
adalah pasien yang hipotensi atau obesitas.
• Pasien-pasien yang hipotensif membuang aliran darah
dari jaringan perifer, seperti otot, untuk memberikan aliran
darah yang maksimal ke organ-organ internal. Akibatnya,
obat yang diberikan secara intramuskuler dapat
mengalami malabsorbsi pada pasien hipotensi, seperti
pada pasien dengan sepsis gram negatif.
• Perawatan pada penderita obesitas menggunakan jarum
yang cukup panjang untuk menembus lemak subkutan
dan memasuki jaringan otot ketika memberikan antibiotik
aminoglikosida. Obat yang disuntikkan ke jaringan lemak
perfusi yang buruk kemungkinan akan mengalami
malabsorbsi. Ketersediaan hayati oral buruk (<10%)
sehingga infeksi sistemik tidak dapat diobati dengan rute
pemberian ini. . Ikatan protein plasma rendah (<10%).
• Dosis yang direkomendasikan untuk dosis konvensional
pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 3-5 mg /
kg / hari untuk gentamisin dan tobramycin, 4-6 mg / kg /
hari untuk netilmisin, dan 15 mg / kg / hari untuk amikasin.
Jumlah ini dibagi menjadi tiga dosis harian yang sama
untuk gentamisin, tobramycin, atau netilmicin, atau dua
atau tiga dosis harian yang sama untuk amikasin.
• Dosis interval tambahan yang diperoleh dari literatur
untuk pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 4-7 mg /
kg / hari untuk gentamisin, tobramycin, atau netilmicin dan
11-20 mg / kg / hari untuk amikasin.
Disease States and Conditions That Alter
Aminoglycoside Pharmacokinetics
KONDISI PATOLOGIS
TERHADAP
PARAMETER
FARMAKOKINETIK
EFFECTS OF DISEASE STATES AND CONDITIONS ON
AMINOGLYCOSIDE PHARMACOKINETICS AND DOSING
 Luka bakar utama pada tubuh (> 40% luas permukaan tubuh)
dapat menyebabkan perubahan besar dalam farmakokinetik
aminoglikosida
Terapi bersamaan dengan beberapa penisilin dapat meningkatkan
pembersihan aminoglikosida dengan menonaktifkan secara kimia baik
penisilin maupun aminoglikosida melalui pembentukan ikatan kovalen
antara dua molekul antibiotik.
Pada pasien dengan gagal ginjal yang menerima aminoglikosida
tunggal, penambahan salah satu penisilin yang berinteraksi dapat
mengurangi waktu paruh aminoglikosida dari ~ 50 jam (tunggal) hingga
~ 12 jam (kombinasi) dan menghasilkan peningkatan dosis untuk
aminoglikosida.
 Ketika sampel darah diperoleh untuk pengukuran
konsentrasi serum aminoglikosida, penisilin yang terkandung
dalam tabung pengumpul darah dapat terus menonaktifkan
aminoglikosida.
Ini akan menyebabkan hasil konsentrasi aminoglikosida
yang sangat rendah yang dapat menyebabkan kesalahan
penyesuaian dosis.
Untuk mencegah interaksi inaktivasi in vitro pada pasien
yang menerima pengobatan penisilin dan aminoglikosida
bersamaan ketika uji obat yang mana tidak akan berjalan lebih
lama dari 1-2 jam setelah pengumpulan spesimen, maka
sampel darah harus dipisahkan serumnya melalui sentrifugasi.
 Aminoglikosida adalah molekul yang relatif polar
dengan kelarutan air yang baik. Karena itu, mereka tidak
memasuki sel adiposa sampai batas tertentu. Namun, pada
pasien yang beratnya lebih dari 30% IBW, volume distribusi
untuk aminoglikosida meningkat karena tambahan cairan
ekstraseluler yang terkandung dalam jaringan adiposa.
 Pada pasien dengan obesitas parah (> 90% di atas
IBW) dengan konsentrasi kreatinin serum normal,
pembersihan antibiotik aminoglikosida juga meningkat
Alasan peningkatan pembersihan obat adalah ginjal
yang menghasilkan tingkat pembersihan kreatinin yang
lebih besar. Karena kedua volume distribusi dan
pembersihan secara bersamaan berubah pada pasien
obesitas dengan tingkat yang hampir sama, nilai paruh
aminoglikosida sesuai untuk fungsi ginjal pasien [t1 / 2 =
(0,693 ⋅ V) / Cl].
The pharmacokinetic dosing method Aminoglikosida
INITIAL DOSAGE DETERMINATION
METHODS
• Pharmacokinetic Dosing Method

Tujuan dari initial dosage aminoglikosida adalah untuk

menghitung dosis terbaik yang mungkin bagi pasien dengan
serangkaian keadaan penyakit dan kondisi yang mempengaruhi
farmakokinetik aminoglikosida dan lokasi serta tingkat keparahan
infeksi.

Parameter farmakokinetik untuk pasien akan dihitung

menggunakan parameter rata-rata yang diukur pada pasien lain
dengan kondisi penyakit dan profil kondisi yang serupa.
• Hull and Sarubbi Nomogram Method

Untuk pasien yang tidak memiliki keadaan penyakit atau

kondisi yang dapat mengubah Vd, hanya dua faktor spesifik
yang berubah ketika menggunakan Pharmacokinetic
Dosing Method yaitu berat badan pasien dan Creatinine
Clearance. Karena itu, dimungkinkan untuk membuat
nomogram sederhana untuk menangani pasien tersebut
dengan volume distribusi standar.
• Literature-Based Recommended Dosing
Karena banyaknya variabilitas dalam farmakokinetik
aminoglikosida, banyak dokter percaya bahwa penggunaan
dosis aminoglikosida standar dapat dijamin untuk pasien
anak.

Secara umum, konsentrasi serum tunak aminoglikosida

(yang diharapkan) yang digunakan untuk menghitung dosis
ini mirip dengan orang dewasa yang diberi dosis
konvensional. Dosis aminoglikosida awal yang disarankan
untuk berbagai pasien anak tercantum dalam “Effects of
Disease States and Conditions on Aminoglycoside
Pharmacokinetics and Dosing section”.
ANTIBIOTIK
VANKOMISIN
• Vankomisin merupakan antibiotika golongan glikopeptida
yang dieliminasi dalam bentuk tidak berubah, terutama
melalui ginjal (>90%). Eliminasi vankomisin berkurang
pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Tujuan
penelitian ini adalah untuk mengkaji kesesuaian dosis dan
menentukan takaran individu pasien penyakit ginjal kronik
yang mendapat terapi vankomisin di bangsal penyakit
dalam RSUP Dr. M. Djamil Padang. Penelitian ini
dilakukan secara observasi retrospektif terhadap data
rekam medis pasien dari bulan Januari 2015 hingga Maret
2016. Dua puluh satu pasien yang menerima vankomisin
merupakan penderita penyakit ginjal kronik stadium 3 dan
4.
• Hasil penyesuaian dosis berdasarkan pharmacokinetic
dosing method menunjukkan 80,95% mendapatkan dosis
sesuai sedangkan 19,05% pasien melebihi dosis individu.
Berdasarkan perhitungan farmakokinetik nilai klirens
vankomisin masing-masing untuk penyakit ginjal kronik
stadium 3 dan 4 masing-masing adalah 1,88 ± 0,28 L/jam
dan 0,88 ± 0,21 L/jam. Nilai rata-rata waktu paruh
eliminasi memanjang pada pasien penyakit ginjal kronik
stadium 3 dan 4 masing-masing adalah 14,11 ± 2,89 jam;
24,48 ± 5,44 jam. Fraksi vankomisin yang tertinggal
dalam tubuh masing-masing untuk penyakit ginjal kronik
stadium 3 dan stadium 4 adalah 0,50 ± 0,1 dan 0,67 ±
0,09.
• Antibiotika vankomisin merupakan salah satu terapi lini
pertama yang diindikasikan untuk infeksi yang disebabkan
oleh methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
di banyak negara [5]. Vankomisin merupakan antibiotika
glycopeptida utama untuk pengobatan MRSA dan telah
digunakan secara luas sebagai antibiotika pada pasien
diabetes mellitus dengan infeksi kulit dan jaringan lunak,
pasien penyakit kritis dengan sepsis. Di samping itu,
vankomisin dapat digunakan untuk infeksi komplikasi
seperti meningitis, pneumonia, osteomyelitis, endocarditis
[6,7]
• Vankomisin termasuk antibiotika dengan indeks terapi
sempit dan variabilitas yang besar. Pada gangguan fungsi
ginjal dosis antibiotik disesuaikan dengan bersihan
kreatinin. Perhitungan dosis individu penting untuk obat
dengan indeks terapi sempit yang sedang menderita
penyakit ginjal, karena penurunan laju filtrasi glomerulus
dapat meningkatkan konsentrasi vankomisin di dalam
serum. Hal ini perlu dipertimbangkan agar dosis
vankomisin sesuai target pada “kisaran terapeutik” dalam
upaya untuk meningkatkan efektivitas dan meminimalkan
efek toksik potensial dari obat.
AMBANG TERAPEUTIK
DAN KONSENTRASI
TOKSIK
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIONS
Vankomisin diberikan sebagai infus intravena jangka pendek (1 jam).
Tingkat infus efek samping terkait telah dicatat ketika waktu infus lebih
pendek (~ 30 menit atau kurang) telah digunakan. Reaksi urtikaria atau
eritematosa, pembilasan intens (dikenal sebagai sindrom "orang
merah" atau "leher merah"), takikardia, dan hipotensi semuanya telah
dilaporkan dan sebagian besar dapat dihindari dengan waktu infus
yang lebih lama. Bahkan dengan waktu infus 1 jam,konsentrasi serum
vankomisin menunjukkan fase distribusi sehingga obat dalam darah
dan dalam jaringan belum dalam keseimbangan (Gambar 5-1). Karena
itu, a 1/ 2–1 jam menunggu periode diperbolehkan untuk distribusi
selesai sebelum konsentrasi maksimum atau "puncak"
diukur. Karena vankomisin menunjukkan penyembuhan tergantung
waktu, mikrobiolgik atau penyembuhan klinis tingkat tidak terkait erat
dengan konsentrasi serum puncak.
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIONS
Namun, ototoxicity memiliki telah dilaporkan ketika konsentrasi serum vankomisin
melebihi 80 μg / mL, 4,5 jadi terapi kisaran untuk konsentrasi puncak keadaan
tunak biasanya dianggap 20–40 μg / mL.Karena vankomisin tidak memasuki
sistem saraf pusat dalam jumlah yang cukup besar ketika diberikan secara
intravena, 3 konsentrasi puncak keadaan tunak 40-60 μg / mL atau langsung
pemberian ke dalam cairan tulang belakang serebral mungkin diperlukan. 6,7
Ototoksisitas terkait vankomisin biasanya pertama kali dicatat oleh penampilan
tinitus,pusing, atau gangguan pendengaran frekuensi tinggi (> 4000 Hz) .4,7,8
karena gangguan pendengaran awalnya pada frekuensi tinggi, defisit
pendengaran bisa jadi sulit untuk dideteksi kecuali
audiometri dilakukan pada awal sebelum obat diberikan dan selama vankomisin
pengobatan. Karena audiometri sulit dilakukan pada pasien yang sakit parah,
jarang dilakukan pada pasien yang menerima obat ototoksik sehingga dokter
harus memantau tanda-tanda dan gejala yang mungkin menunjukkan ototoxicity
terjadi pada pasien (pendengaran: tinitus, perasaan penuh atau tekanan di
telinga, kehilangan ketajaman pendengaran dalam kisaran percakapan;
vestibular: hilangnya keseimbangan, sakit kepala, mual, muntah, vertigo, pusing,
nystagmus,ataxia)
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIONS
konsentrasi palung (predose atau konsentrasi minimum biasanya diperoleh di
dalam 30 menit dari dosis berikutnya) biasanya berhubungan dengan hasil
terapi untuk vankomisin karena antibiotik mengikuti pembunuhan bakteri
tergantung waktu.1 Bakterisida optimal efeknya ditemukan pada konsentrasi
tiga hingga lima kali MIC organisme.1, 2 Karena MIC vankomisin rata-rata
untuk Staphylococcus aureus dan Staphylococcus epider midis adalah 1-2 μg /
mL, predose minimum atau melalui konsentrasi kondisi-mapan sama dengan
5–10 μg / mL biasanya memadai untuk mengatasi infeksi dengan organisme
yang rentan. Meticicin-resistant S. aureus (MRSA) dengan MIC 1,5-2 μg / mL
mungkin memerlukan konsentrasi yang lebih tinggi pada kondisi mapan yang
lebih tinggi untuk mencapai kesembuhan klinis. Kebutuhan
konsentrasi palung yang lebih tinggi di lembaga dengan antibiotik yang
mencakup MRSA nilai MIC yang lebih tinggi mengarah pada perluasan
konsentrasi terapi berkisar antara 5–15 μg / mL.
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIONS
Vankomisin menembus ke dalam jaringan paru-paru
dengan buruk (serum rata-rata rasio jaringan 6: 1) dan
konsentrasi paru sangat bervariasi di antara pasien.
berdasarkan temuan dan laporan dari kegagalan
terapi ini, pedoman pengobatan terbaru untuk
pneumonia yang didapat di rumah sakit
merekomendasikan konsentrasi tunak vankomisin
sama dengan 15-20 μg / mL.15 Juga, pemilihan
resistansi tingkat menengah vankomisin S. aureus
(VISA) selama terapi dengan vankomisin (dikenal
sebagai resistensi heterogen atau hVISA) tampaknya
menjadi faktor penting dalam kegagalan pengobatan.
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIONS
Konsentrasi steady-state vankomisin di atas 15 μg /
mL berhubungan dengan peningkatan kejadian
nefrotoksisitas.12,18,19 Banyak pasien yang
menerima vankomisin sakit kritis, sehingga sumber
disfungsi ginjal lainnya, seperti hipotensi atau
nefrotoksik lainnya terapi obat (seperti
aminoglikosida, amfoterisin B, atau unosupresan),
harus disingkirkan sebelum diagnosis kerusakan
ginjal yang diinduksi vankomisin dibuat pada a sabar.
Dibandingkan dengan antibiotik aminoglikosida,
vankomisin biasanya dipertimbangkan memiliki
potensi nefrotoksisitas yang lebih rendah.
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIONS
Berbeda dengan ototoxisitas, terkait vankomisin
nefrotoksisitas biasanya reversibel dengan insidensi
kerusakan residu yang rendah jika antibiotik ditarik atau
dosisnya disesuaikan segera setelah tes fungsi ginjal
berubah. Dengan pemantauan pasien yang memadai, satu-
satunya hasil nefrotoksisitas vankomisin mungkin
peningkatan kreatinin serum sementara 0,5–2,0 mg / dL.
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIoNS
Nefrotoksisitas dan ototoksisitas tidak dapat sepenuhnya
dihindari ketika menggunakan vankomisindengan menjaga
konsentrasi serum dalam rentang yang disarankan.
Namun, dengan menyesuaikan rejimen dosis vanComycin
sehingga konsentrasi serum yang berpotensi toksik dapat
dihindari, obat efek samping yang berhubungan dengan
konsentrasi harus dipertahankan seminimal mungkin.
PARAMETER
FARMAKOKINETIKA
KLINIK
VANKOMISIN
• Vankomisin dieliminasi hampir sepenuhnya (≥90%) tidak
berubah dalam urin terutama oleh filtrasi glomerulus
• Antibiotik ini diberikan melalui infus intravena intermiten
jangka pendek (1 jam).
• Pemberian intramuskular biasanya dihindari karena rute
ini telah dilaporkan menyebabkan nekrosis jaringan di
tempat injeksi. Ketersediaan hayati oral buruk (<10%)
sehingga infeksi sistemik tidak dapat diobati dengan rute
pemberian ini.
• Namun, pasien dengan gagal ginjal yang telah diberikan
vankomisin oral untuk pengobatan kolitis terkait antibiotik
mengakibatkan penumpukan konsentrasi terapeutik
karena diakibatkan oleh radang dinding usus yang
meningkatkan bioavailabilitas vankomisin dan disfungsi
ginjal menurunkan pembersihan obat
• Ikatan protein plasma adalah ~ 55%
• Dosis yang direkomendasikan untuk vankomisin pada
pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 30 mg / kg /
hari diberikan sebagai 2 atau 4 dosis harian yang dibagi.
Pada orang dewasa dengan berat badan normal, dosis
biasanya 2 g / d diberikan 1000 mg setiap 12 jam.
KONDISI PATOLOGIS
TERHADAP
PARAMETER
FARMAKOKINETIK
The pharmacokinetic dosing method vancomycin
DRUG INTERACTION

• Ketika vankomisin diberikan kepada pasien yang distabilkan

dengan terapi warfarin, efek Hypoprothrombinemic dari

antikoagulan dapat bertambah. Mekanisme interaksi ini tidak

diketahui, tetapi peningkatan waktu protrombin rata-rata 45%

dibandingkan nilai awal ketika warfarin diberikan tunggal. Pasien

yang menerima terapi warfarin yang memerlukan perawatan

vankomisin harus memiliki rasio waktu protrombin (INR) dasar

yang diukur sebelum antibiotik diberikan dan tes INR setiap hari

sampai dipastikan bahwa status antikoagulasi stabil.

INITIAL DOSAGE DETERMINATION METHODS

• The pharmacokinetic dosing method

• The Moellering nomogram

• The Matzke nomogram

• Literature-based recommended dosing

The pharmacokinetic dosing method

 CLEARANCE ESTIMATE
 VOLUME OF DISTRIBUTION ESTIMATE
 ELIMINATION RATE CONSTANT AND HALF-LIFE
ESTIMATES
 PEMILIHAN MODEL DAN PERSAMAAN
FARMAKOKINETIK YANG TEPAT
 STEADY-STATE CONCENTRATION SELECTION
 DOSAGE COMPUTATION
The Moellering nomogram

• Moellering Nomogram adalah pendekatan pertama yang

banyak digunakan dengan menggabungkan konsep

farmakokinetik untuk menghitung dosis vankomisin pada
pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
• Hubungan antara klirens vankomisin dan klirens kreatinin

dalam Pharmacokinetic Dosing Method adalah yang

digunakan untuk membuat nomogram Moellering.
The Matzke nomogram

• Matzke Nomogram merupakan cara cepat dan efisien untuk

menerapkan konsep dosis farmakokinetik tanpa

menggunakan persamaan farmakokinetik yang rumit (Tabel
5-4) .34
• Nomogram belum diuji pada subjek obesitas (> 30% IBW)

dan tidak boleh digunakan pada populasi pasien ini. Selain

itu, penulis juga menyarankan bahwa nomogram tidak boleh
digunakan pada pasien yang menjalani dialisis peritoneal.
• Aminoglicosides dan Vankomisin memiliki banyak efek

samping yaitu nefrotoksik. Untuk itu, kita harus

menghitung dosisnya.
• Pada pasien gagal ginjal dan penyakit hati, eliminasi obat

terganggu sehingga dapat menyebabkan akumulasi

dalam sirkulasi sistemik sehingga kompensasi dosis obat
harus dilakukan.
Contoh soal
1. JM adalah pria berusia 50 tahun, 70 kg (5 kaki 10 in)
dengan pneumonia gram negatif. Kreatinin serumnya saat
ini adalah 0,9 mg / dL, dan telah stabil selama 5 hari
terakhir sejak masuk. Hitung dosis gentamisin untuk pasien
ini menggunakan dosis konvensional.
Penyelesaian :
1. Bersihan kreatinin.
Pasien ini tidak mengalami obesitas. Persamaan Cockcroft-Gault dapat digunakan
untuk memperkirakan izin kreatinin:
CrCl = [(140 - usia) BW] / (72 ⋅ SCR)
= [(140 - 50) 70 kg] / (72 ⋅ 0,9 mg / dL)
CrCl = 97 mL / menit
2. Konstanta eliminasi (ke) dan waktu paruh (t1/2).
Hubungan tingkat konstanta eliminasi versus kreatinin digunakan untuk
memperkirakan tingkat eliminasi gentamisin untuk pasien ini:
ke = 0,00293 (CrCl) + 0,014
= 0,00293 (97 mL / mnt) + 0,014
= 0,298 jam − 1
t1/2 = 0,693 / ke
= 0,693 / 0,298 jam − 1
= 2,3 jam
3. volume distribusi (V).
Pasien tidak memiliki keadaan penyakit atau kondisi yang akan
mengubah volume distribusi
dari nilai normal 0,26 L / kg:
V = 0,26 L / kg (70 kg)
= 18,2 L
4. Css
Pasien pneumonia gram negatif yang diobati dengan antibiotik
aminoglikosida membutuhkan Cssmax sebesar 8-10 μg / mL;
konsentrasi steady-state trough (Cssmin) harus <2 μg / mL
untuk menghindari toksisitas. Set Cssmax = 9 μg / mL dan
Cssmin = 1 μg / mL.
5. Gunakan persamaan infus intravena intermiten untuk menghitung dosis . Hitung
interval dosis yang diperlukan (τ) menggunakan infus 1 jam:
τ = [(dalam Cssmax - dalam Cssmin) / ke] + t ′
= [(dalam 9 μg / mL - dalam 1 1 μg / mL) / 0,298 jam − 1] + 1 jam
= 8,4 jam
Interval dosis harus dibulatkan ke interval yang dapat diterima secara klinis 8 jam, 12
jam, 18 jam, 24 jam, 36 jam, 48 jam, 72 jam, dan kelipatan 24 jam sesudahnya, bila
memungkinkan. Dalam hal ini, interval dosis akan dibulatkan menjadi 8 jam. Juga,
Cssmax adalah serupa jika diambil segera setelah infus 1 jam atau 1/2 jam setelah infus
1/2 jam, sehingga dosis dapat diberikan dengan cara apa pun.
k0 = CssmaxkeV [(1 - e − keτ) / (1 - e − ket ′)]
K0 = (9 mg / L ⋅ 0.298 h − 1 ⋅ 18.2 L) {[1 - e− (0.298 h − 1) (8 h)] / [1 - e− (0.298 h −
1) (1 h)] }
= 172 mg
Dosis aminoglikosida harus dibulatkan ke 5-10 mg terdekat. Dosis ini akan dibulatkan
menjadi 170 mg. (Catatan: μg / mL = mg / L, dan unit konsentrasi ini digantikan dengan
Cssmax sehingga konversi unit yang tidak perlu tidak diperlukan.) Dosis pemeliharaan
yang ditentukan adalah 170 mg setiap 8 jam.
6. LD
LD = k0 / (1 - e − keτ)
= 170 mg / [1 - e− (0.298 h − 1) (8 jam)]
= 187 mg
Seperti dicatat, dosis pemuatan ini hanya sekitar 10% lebih
besar dari dosis pemeliharaan
Kasus
PELUANG KEJADIAN OTOTOKSISITAS PADA
PENGGUNAAN KANAMISIN DALAM PENGOBATAN
TUBERKULOSIS RESISTENSI OBAT GANDA SATU
BULAN
• Penelitian dilakukan pada RS Dr. Hasan Sadikin Bandung
periode januari-juni 2014 pada pasien tuberkulosis resisten
obat ganda dan berpotensi ototoksik
• Kanamisin merupakan obat tuberkulosis resisten obat ganda
dan berpotensi ototoksik
• Dari hasil pemeriksaan terjadinya ototoksik pada penderita
yang mendapat terapi kanamisin terjadi mulai dari akhir
minggu kedua. Sehingga perlu diadakannya monitoring
terhadap terapi kanamicin setian 2 minggu.
KESESUAIAN DOSIS VANKOMISIN PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIK STADIUM 3 DAN 4 DI BANGSAL PENYAKIT
DALAM RSUP DR. M. DJAMIL PADANG
• Mengkaji kesesuaian dosis dan menentukan takaran individu
pasien penyakit ginjal kronik yang mendapat terapi vankomisin di
bangsal penyakit dalam RSUP Dr. M. Djamil Padang.
• Dua puluh satu pasien yang menerima vankomisin merupakan
penderita penyakit ginjal kronik stadium 3 dan 4.
• Vankomisin termasuk antibiotika dengan indeks terapi sempit dan
resiko efek samping yang ditimbulkan berupa nefrotoksik, karena
itu perlu dilakukan penyesuaian dosis individu terhadap pasien
penyakit ginjal kronik. Vankomisin diekresikan 90% di ginjal
melalui filtrasi glomerulus. Klirens vankomisin menurun secara
proporsional dengan penurunan klirens kreatinin
• Dari hasil perhitungan diperoleh bahwa pada penderita
penyakit ginjal kronik dapat menyebabkan t½ lebih panjang.
Pada pasien dengan penyakit ginjal kronik stadium tiga terlihat
t½ adalah 14,11 ± 2,89 jam. Begitu juga untuk pasien dengan
penyakit ginjal stadium empat t½ menjadi 20,43 + 5,44 jam.
Dibandingkan dengan literatur t½ vankomisin pada pasien
dengan fungsi ginjal normal menurut literatur adalah 3-13 jam
dengan rata–rata 6 jam

• Kesimpulan yang diperoleh berdasarkan hasil penelitian bahwa

dosis vankomisin yang melebihi dosis individu berdasarkan
“pharmacokinetic dosing method” adalah 19,05% yang terdiri
dari 4 orang pasien dengan penyakit ginjal kronik stadium 4.
Reference
Bauer, Larry A. Clinical Pharmacokinetics Handbook.
Washington : MacGrawHill Medical
https://www.scribd.com/doc/244865199/Individualized-Dose
-of-Aminoglycosides-Antibiotics