Low-dose aspirin for the prevention of preterm delivery in nulliparous

women with a singleton pregnancy (ASPIRIN): a randomised, double-blind,

placebo-controlled trial

Pembimbing : Dr. dr. Edihan M, Sp. OG

Penyusun : Jonathan Ryan Gondokusumo (201906010115)
Hoffman M, Goudar S, Kodkany B, Metgud M,
Somannavar M, Okitawutshu J et al. Low-dose
Aspirin for the Prevention of Preterm Delivery
in Nulliparous Women With a Singleton
Pregnancy (ASPIRIN): A Randomized,
Double-blind, Placebo-controlled Trial.
Obstetric Anesthesia Digest. 2020;40(4):207-
208.
TABLE OF
CONTENTS 03 Hasil

01 Introduksi 04 Diskusi

02 Metode 05 Kesimpulan
 Introduksi
● Kelahiran Prematur → mortalitas bayi seluruh dunia & burden of disease pada
LMIC
● Strategi prevensi Kelahiran Prematur → Menghabiskan banyak resource &
mahal pada populasi besar yang memiliki resiko
● Meta analisis dan sistematik review → Low dose Aspirin (60-150 mg per hari)
pada wanita hamil untuk prevensi pre-eklamsia → secondary outcome :
menurunkan kelahiran prematur dan pre eklamsia
● Sebelumnya masih belum ada penelitian definitif dengan skala besar dan
penelitian ini juga mencari kemungkinan efek berbahaya dari terapi ini
 Metode
● Design Study
○ Multinational (7 Study Location), randomised, double-masked, placebo-
controlled trial
● Participants
Kriteria Inklusi
● Wanita hamil nullipara usia 18-40 tahun
(usia ≥14 tahun dengan izin etik)
● Usia Gestasi (6 minggu - 13 minggu 6
hari konfirmasi dengan USG)
● Skrining medis : Bp <140/90 mm Hg, Hb
> 7.0 g/dL, evaluasi usg DJJ, kehamilan
tunggal, dan tanpa kelainan janin
Kriteria Eksklusi
● Alergi terhadap aspirin
● Penggunaan aspirin selama lebih dari 7
hari selama kehamilan
● Gestasi multipel
● Keguguran lebih dari 2 kali pada
trimester pertama
● Kondisi medis (Diabetes dan Hipertensi)
● Randomisasi dan masking
○ Partisipan (1:1) menerima aspirin and plasebo
○ Distribusi aspirin dan plasebo  Bilcare Global Clinical Supplies (Pune, India)
○ Randomisasi  data coordinating centre Research Triangle Institute (RTI)
○ Alokasi kelompok  Tablet packaging
○ Masked  Patients, research staff, local health provider
● Prosedur
○ Partisipan = regimen harian 81 mg aspirin/ plasebo dimulai dari saat randomisasi
hingga usia gestasi 36 minggu 7 hari/ kelahiran
○ Dokumentasi tiap kunjungan 2 minggu : bersamaan dengan pemberian medikasi,
penilaian compliance, efek samping, interval medicine contacts, pengobatan penyerta
○ Tekanan darah : pertama diantara minggu 16–20, kedua : minggu 28–30, ketiga :
minggu 34, dan setiap 2 minggu dimulai pada minggu ke 34 hingga kelahiran
○ Hb : minggu ke 26 dan 30
○ Setelah kelahiran : outcome maternal dan neonatal hingga 42 days
 Outcomes
● Hasil utama → Insiden kelahiran prematur
● Hasil sekunder maternal
○ Gangguan hipertensi kehamilan (pre-eklamsia, eklamsia, dan hipertensi
gestasional)
○ Penambahan protokol termasuk early preterm birth dengan
hipertensi(<34 minggu gestasi), perdarahan pervagina; perdarahan ante
dan postpartum; kematian maternal dalam waktu 42 hari post partum;
aborsi terlambat
● Hasil sekunder fetal dan neonatal
○ Mortalitas perinatal, kelahiran prematur, small for gestational age, BBLR
(<1500-2500 g), keguguran, lahir mati, kematian janin
 Statistical Analysis
● Estimasi insidensi kelahiran prematur yang diharapkan 8%
● Diasumsikan jumlah sampel sebesar 11920 akan memberikan 90% power
untuk mendeteksi penurunan insidensi kelahiran prematur sebesar 20% pada
wanita yang mengonsumsi aspirin dosis rendah
● Penurunan sebesar 20% dinilai sebagai perbedaan minimum yang penting
secara klinis

Hasil primer  modified intention-to treat (mITT) analysis

Binary outcomes  Cochran- Mantel-Haenszel test and sensitivity analyses

generalised linear models to obtain RR and Confidence Interval adjusting for site
 MiTT primary
outcome

Results
• MiTT primary outcome
• Estimated absolute difference
primary outcome  reduction of
2% (RD –0,02 [95% CI –0,03 to
–0,01]; p=0,003).
• Per Protocol Population
• 537 (10,9%) of 4927 women
receiving aspirin and 600 (12,3%)
of 4861 women in the placebo
group (RR 0,89 [95% CI 0,80 to
0,99]; p=0,020
Efek Samping
• Efek samping yang penting
umumnya sama antar kelompok
pada populasi
• Efek samping maternal tidak
berbeda antara aspirin dan
placebo
• Efek samping janin tidak
berbeda antara aspirin dan
placebo
 Discussion

● Peserta yang mendapat LD aspirin → 11% lebih rendah terjadi persalinan sebelum
usia gestasi 37 minggu daripada placebo
● Grup aspirin, resiko early preterm birth sebelum 34 minggu lebih rendah 25% dengan
perinatal mortality menurun 14%
● Tidak ada efek samping serius dari LD aspirin
● Namun → Terapi Aspirin tidak mencapai penurunan 20% dari preterm birth, namun
tetap memiliki reduksi yang signifikan dari kelahiran prematur, early preterm birth,
dan mortalitas perinatal
 Limitation
● Penerapan regimen pada kelompok wanita selain nulipara dengan gestasi tunggal masih
belum diketahui
● Meta analisis sebelumnya  peningkatan dosis aspirin >100mg per hari dapat lebih
banyak menurunkan insidensi pre-eklamsia daripada dosis pada penelitian ini yaitu 81
mg/hari
● Dosis optimal dan waktu inisiasi pemberian aspirin untuk pencegahan kelahiran prematur
masih belum jelas
● Hanya mampu menunjukan penurunan signifikan pada insidensi hipertensi pada kehamilan
yang terjadi sebelum usia 34 minggu
● Tidak terdapat perbedaan pada kelompok aspirin dan plasebo → perbedaan definisi
penyakit hipertensi pada kehamilan dan keadaan dimana penelitian dilakukan
● Tidak membedakan antara kelahiran preterm spontan dan kelahiran preterm iatrogenik
 Conclusion

Pemberian aspirin dengan dosis harian 81 mg yang dimulai pada usia gestasi 6
minggu - 13 minggu 6 hari hingga usia gestasi 37 minggu mengurangi insiden lahir
prematur di populasi wanita nullipara dengan gestasi tunggal pada LMIC
Thank You
Prevention of perinatal death and adverse perinatal
outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis
Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia:
a meta-analysis of individual patient data
 Risk Reduction
● Absolute Risk Reduction
● Aspirin Preterm Delivery (11.6%) Experimental Group
● Placebo Preterm Delivery (13.1%) Control Group
● Absolute Risk Reduction → Control Event Rate - Experimental Event Rate
● Absolute Risk Reduction → 13.1% - 11.6% → 1.5%
● Relative Risk → EER / CER
● Relative Risk → 11.6% / 13.1% →  88.5%
● Relative Risk Reduction —> (CER - EER) / CER
● Relative Risk Reduction → (13.1 - 11.6) / 13.1 → 11.45%
 Relative Risk
● Definition : Ratio of the risks for an event for the exposure group to the risks for the non-
exposure group
● If RR = 1 → No increased risk / no association with disease
● If RR > 1 → exposureincreasing risk of disease
● If RR <1 → There is reduced risk / negative association with disease
● Untuk Relative Risk dikatakan bermakna diperlukan nilai p value yang signifikan p value
< 0.05
● Disertai dengan Confidence interval sebesar 95%
● Dilakukan pada penelitian Cohort, RCT
● Retrospective (look to the past)
● Prospective (look for the future)
 Early PTB Relative Risk
● Disease risk in aspirin : 0,00138217
● Disease risk in non aspirin : 0,00363
● Relative risk → 0,38075493
● If RR = 1 → No increased risk / no association
● If RR > 1 → Aspirin increasing risk of PTB
● If RR <1 → There is reduced risk / negative association
● Untuk Relative Risk dikatakan bermakna diperlukan nilai p value yang
signifikan p value < 0.05
● Disertai dengan Confidence interval sebesar 95%

  Early PTB Non PTB

Aspirin 8 5780

Non- Aspirin 21 5764

 PTB Relative Risk
● ratio of the risks for an event for the exposure group to the risks for the non-exposure
group
● Disease risk in aspirin : 0,1036
● Disease risk in non aspirin : 0,1157
● Relative risk → 0,89
● If RR = 1 → No increased risk / no association
● If RR > 1 → Aspirin increasing risk of PTB
● If RR <1 → There is reduced risk / negative association
● Untuk Relative Risk dikatakan bermakna diperlukan nilai p value yang signifikan p
value < 0.05
● Disertai dengan Confidence interval sebesar 95%
  PTB Non PTB

Aspirin 668 5780

Placebo 754 5764