SIFAT KIMIA FISIKA DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS
Oleh:
Endah Widhihastuti, M. Sc., Apt.
◉Beberapa sifat kimia fisika yg berhubungan dg
aktivitas biologis dan penting dlm Rancangan Obat
a.l:
■ IONISASI
■ PEMBENTUKAN KELAT.
■ POTENSIAL REDOKS
■ TEGANGAN PERMUKAAN
■ IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
Aktivitas biologis timbul pd umumnya krn obat dlm
bentuk TIDAK TERIONISASI, dan sebagian aktiv
dlm bentuk ION.
◉Ionisasi sangat penting dlm hubungannya dg
1. Transport obat
2. Interaksi obat-Reseptor
IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
1. Obat Yang Aktif dalam Bentuk TIDAK
TERIONISASI

 Sebagian Obat yg bersft BASA atau ASAM LEMAH  aktiv dlm bentuk
TAK terionisasi (Apabila bekerja di MEMBRAN SEL atau di DALAM
SEL)
 Contoh : FENOBARBITAL
 Turunan asam barbiturat bersft ASAM LEMAH
 Btk tidak terionisasinya  dpt menembus SAWAR OTAK 
menimbulkan efek Menekan fungsi SSP dan Pernafasan.
 DERAJAT Ionisasi atau tak terionisasi obat ditentukan olah pKA dan
suasana pH lingkungan.
 Hub antara pKA dg fraksi Obat (terionisasi atau tidak) dr obat basa atau
asam lemah, dinyatakan melalui Pers. Henderson-Hasselbach
 Perub pH  mempengaruhi Sifat kelarutan dan Koef partisi.
 Garam dr asam or basa lemah (btk tak terion)  mudah
0

diabsorbsi sal cerna, aktiv biol sesuai dg kadar obat bebas yg

terdapat dlm cairan tubuh .
 Pd obat ASAM LEMAH: meningkatnya pH  sifat ionisasi naik,
yg tak terionkan KECIL  obat berinteraksi dg reseptor KECIL
 aktiv biol TURUN
 Pd obat BASA LEMAH: meningkatnya pH, sf ionisasi kecil, yg
tak terionkan BESAR  obat yg menembus membran biol
BESAR  interaksi obat dgn reseptor BESAR  aktivitas
biologis MENINGKAT.
 Hub perubahan pH dg aktiv biol seny yg bersft asam & basa
lemah pd Gb.8
 Hubungan pH dengan AKTIVITAS BIOLOGIS
◉ CONTOH
 Asam Aromatik lemah (Ex: Asam Benzoat, As salisilat dan As mandelat) 
aktivitas antibakteri TINGGI bila dlm media ASAM
 As.benzoat pd pH 3 aktiv antibakteri tinggi (100 x) dibanding pH netral (7).
 Sedikit perubahan struktur menyebabkan perubahan bermakna sft ionisasi asam
atau basa  mempengaruhi aktivitas biologis.
 Gol 5,5 disubstitusi turunan as. barbiturat, memp nilai pKa 7 – 8,5 :
As. 5,5-dietilbarbiturat (fenobarbital), pKa=7,4
o Pd pH fisiologis, lebih dr 50% fenobarbital tdp dlm bentuk TIDAK
TERIONISASI mudah menembus jar lemak  menekan SSP
o Sifat keasaman turunan barbiturat  ditentukan bentuk tautometri keto-
enol dan latim lactam
 Sebaliknya Gol 5-substitusi barbiturat bersft lebih asam,
Ex: 5-etilbarbiturat, pKa=4,4  pd pH fisiologis mudah terionisasi (99,9%) 
kurang efektif dlm menembus sawar membran Lipofil SSP  tidak menekan
SSP (gbr 9).
 0

 Perub pH berpengaruh thd reaktivitas gugus asam or basa pd permukaan

sel atau dlm sel mikro organisme.
 Pd titik isoelektrik  kation dan anion potensial molekul prot sel (Ex:
ggs amino & karboksilat dlm alanin) selalu tdp dlm btk Zwitter ion.
 Bila pH(lebih basa) dlm media kadar anion sel ↑ aktivitas obat
(kation) ↑
 Sebaliknya bila pH turun (media tambah asam  kadar kation sel ↑ 
aktivitas obat anion ↑
 2. OBAT YG AKTIF DLM BENTUK ION

 Beberapa senyawa bila derajat ionisasi meningkat aktivitas biologis meningkat. Bentuk ION SULIT
menembus Membran biologis, senyawa tipe ini memp efek DILUAR SEL.

 Bell dan Robin (1942): aktivitas antibakteri tur Sulfonamida (SA) mencapai MAX bila punya nilai pKa
6 – 8  SA terionisasi +/- 50%.
 Pada pKa 3 -5, SA terionisasi sempurna  tak dapat menembus membran  aktiv antibakteri
RENDAH.
 Pada pKa 9-11, SA terionisasi BESAR  juml seny yg menembus membran KECIL  aktiv
antibakteri RENDAH.
 Hub aktiv antibakteri tur SA dg nilai pKa pd Gbr 10.

 Cowles (1942): SA menembus membran sel bakteri dlm bentuk tidak terionisasi, sesudah mencapai
reseptor yg bekerja adl bentuk ION.
 Contoh obat yg aktiv dlm bentuk ion : turunan AKRIDIN dan turunan AMONIUM KUARTERNER
Ligan dan Khelat serta Aktivitas Biologis
 PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
 Kelat adl seny yg dihasilkan oleh Kombinasi seny yg mengandung ggs elektron donor dg ion
LOGAM, membtk suatu struktur CINCIN.
 Gugus-2 kimia yg dapat membentuk Kelat a.l: Ggs Amin Primer, Sekunder, tersier, Oksim,
Imin, Imin tersubstitusi, tioester, keto, tioketo, hidroksi, tioalkohol, karboksilat, fosfonat dan
sulfonat. Contoh: Pembentukan kelat antara etilendiamin tetra asetat (EDTA) dg ion Ca ++
(gambar 11).
 LIGAN DAN KELAT
 Ligan: seny yg dapat membentuk struktur cincin dg ion logam krn mengandung
atom yg bersifat ELEKTRON DONOR, spt : N,S dan O. Struktur cincin yug umum
terdpt dan cukup stabil adl struktur cincin dg jumlah atom 5 atau 6.
 Contoh Ligan dlm sistem biologis:
1. Asam amino: glisin, sistein, histidin, histamin, as. Glutamat.
2. Vitamin: Riboflavin dan asam folat.
3. Basa : Purin, hipoksantin, guanosin
4. As. Trikarboksilat, as. Laktat dan as. Sitrat.
Sbg logam dlm sist biologis: Fe, Mg, Cu, Mn, Co dan Zn.
 Contoh Kelat dlm sist biologis:
1. Kelat yg mengandung Fe: a. Enzim forfirin, katalase, peroksidase, sitokrom. b.
Enzim non forfirin: akonitase, aldolase, feritin. c.Mol transfer oksigen:
haemoglobin, mioglobin.
2. Kelat yg mengandung Cu: enzim oksidase, tirosinase, polifenol, oksidase, lakase,
sitokrom oksidase.
3. Kelat yg mengandung Mg: enzim proteolitik: fosfatase, karboksilase.
4. Kelat yg mengandung Mn: oksaloasetat dekarboksilase, arginase
5. Kelat mengandung Zn: insulin, karbonik anhidrase,
6. Kelat mengandung Co: Vit B12, enzim karboksi peptidase.
 LIGAN
Ligan memp aktiv besar thd ion logam  dpt menurunkan ion logam yg toksik dlm jaringan 
membentuk kelat, yg mudah larut  ekskresi lewat ginjal.
Penggunaan Ligan :
1. Membunuh mikroorganisme parasit, dg membentuk kelat dg logam ESENSIAL yg diperlukan
untuk tumbuh (bakteri, fungi, virus).
2. Menghilangkan logam yg tidak diinginkan or membahayakan. (antidotum logam)
3. Studi fungsi logam dan metaloenzim pd media biologis.
Contoh Ligan :
4. Dimerkaprol (British Anti-Lewisite = BAL);
 mengandung SH yg dpt berinteraksi dg Arsen organik (lewisite)  kelat yg mudah larut.
Antidotum keracunan Arsen organik, Sb, Au dan Hg.
5. (+) Penisilamin:
 hasil hidrolisis penisilin dlm asam, antidotum keracunan logam Cu, Pb dan Au, peny Wilson (
kadar ion Cu meningkat dlm darah krn penurunan ekskresi Cu, peny keturunan)
6. oksin ( 8-hidroksikuinolin)  NEXT SLIDE
3. OKSIN (8-HIDROKSIKUINOLIN)
 Albert; meneliti hub struktur dan aktivitas antibakteri 7 isomer mono-hidroksikuinolin  hanya
isomer 8-hidroksikuinolin yg aktif sbg antibakteri. Diduga ada mekanisme aksi antibakteri berhub dg
kemampuan membentuk kelat dg logam esensial yg diperlukan bakteri. Berdasarkan fakta:
1. 8-metoksikuinolin dan oksin metoklorida tidak dapt membentuk kelat shg tidak memp efek
antibakteria.
2. Substitusi ggs 8-OH dg gugus SH memberikan sft ligan yg aktif shg aktif sbg antibakteri.
3. Substitusi ggs metil pd posisi 2  ligan yg aktif invitro, tak aktif sbg antibakteri. Ggs metil
menimbulkan efek gangguan sterik, penetrasi kedlm sel bakt menurun  interaksi dg reseptor
menurun.
4. Substitusi pd posisi 5 dg gugus sangat polar, mis SO3H tidak mengubah pembentuk kelat, tetapi
aktiv hilang, seny tak mampu menembus dinding sel bakteri.
 Kesimpulan: kemampuan pembentukan kelat dan koef partisi lemak/air sangat berperan thd aktiv
antibakteri tur Oksin.
 Contoh oksin aktif untuk antibakteri: 7-klorooksin, 5,7-diiodooksin (iodokuinol), 5-klor-7-iodooksin
(Vioform), 4-azaoksin, 4-hidroksi-akridin, 5,6-benzooksin dan 6-hidroksi-m-fenantroin
4. ISONIAZID, TIASETAZON dan ETAMBUTOL
 Obat anti tuberkulosis, dapat berinteraksi dg ion Cu++ serum, membentuk kelat yg mudah lrt dlm
lemak  mudah menembus dinding sel Mycobacterium tuberculosis .

5. TETRASIKLIN
 Antibiotik dg spektrum luas, mengandung gugus gugus hidroksil (C3) yg bersifat asam dan amin
tersier (C4) yg bersifat basa, dpt membentuk kelat dg ion Mg ++ membran sel bakteri. Peningkatan
sifat lipofilik dr kelat memudahkan penembusan kelat kedalam membran sel bakteri dan
menyebabkan gangguan sintesis protein pd ribosom
 Ggs hidroksil fenol, keton dan hidroksil pd atom C10, C11 dan C12 diduga juga ikut terlihat dlm
proses pembentukan kelat.
 Tetrasiklin juga dpt membentuk kelat dg logam-2 lain, sehingga aktivitasnya akan menurun bila
diberikan bersama-sama dg susu yg mengandung Ca, Mg, Al atau sediaan yg mengandung Fe.
 Dpt menyebabkan gigi kuning, terut pd anak <8th, membtk kelat dg ion Ca++ pd struktur gigi.
KELAT SEBAGAI OBAT
1. SISPLATIN

 Cis-dikloroetilendiaminplatinum (II): seny kompleks turunan Pt yg

digunakan sbg obat antikanker. Isomer trans tidak menunjukkan
aktivitas.
 Mekanisme kerjanya dg membentuk ligan reaktif, kemudian pt
membentuk cross link diantara atom N dr dua guanosin ADN, shg
terjadi hambatan sisntesis ADN sel kanker.
 Sisplatin memp kelarutan dlm air sangat kecil, shg transportasi ke jar
tumor relatif rendah  dikembangkan turunannya Karboplatin  cis-1-
1-dikarboksisiklobutandiamin platinum) yg menunjukkan keefektifan
sama dg sisplatin dg distribusi kejar tumor yg lebih baik.
2. KOMPLEKS TEMBAGA
Kompleks tembaga dg masa mol yg rendah banyak
digunakan untuk pengobatan penyakit rematik dan
antiradang.
Contoh Kupralen, Alkuprin dan Dikuprin.
• Kompleks Cu sbg antiradang memp efek yg menguntungkan : tidak menyebabkan iritasi
saluran cerna, seperti yg ditimbulkan oleh obat-obat antiradang turunan asam pd umumnya, spt
tur salisilat, N-antranilat, arilasetat dan turunan oksikam.
• Mekanisme kerja antiradang dan anti rematik artritis dr kelompok Cu belum diketahui sec
jelas, tetapi hasil penelitian menunjukkan bahwa obat-obat tsb dapat mengganggu
keseimbangan PROSTAGLANDIN, mempengaruhi aktivitas LISIL OKSIDASE dan
mekanisme radikal bebas yg melibatkan dismutase superoksida
• Ligan-ligan yg digunakan utk antidotum keracunan logam berat atau untuk pengobatan lain,
dapat menimbulkan toksisitas cukup besar, krn mengikat logam lain yg justru diperlukan utk
fungsi fisiologis normal. Maka penggunaan ligan harus seselektif mungkin
Contoh:
1. Tiasetazon, difenilditiokarbazon, Oksin, Aloksan: dpt menimbulkan awal Diab.melitus, krn
obat membentuk kelat dg Zn pd β-sel pankreas  menghambat produksi insulin.
2. Hidralazin (Apresolin), ob penurun tek drh, berefk samping anemia krn membtk kelat dg Fe
darah.
3. Dimerkaprol dan Isoniazid, cenderung menimbulkan efek spt histamin, krn membtk kelat dg
Cu yg berfungsi sbg katalisator enzim perusak histamin (histaminase).
POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
 C. POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
Potensial redoks adl ukuran kuantitatif kecenderungan seny utk memberi dan menerima elektron
Hub kadar oksidator dan reduktor ditunjukkan oleh pers Nernst sbb:

Eh = E0 - 0,06/n x log (Oksidator)/(Reduktor)

Eh = potensial redoks yg diukur

Eo = potensial redoks baku.
n = jumlah elektron yg berpindah
0,06 = tetapan termodinamik pemindahan 1 elektron (300C)

 Reaksi redoks: perpindahan elektron dr satu atom ke atom molekul yg lain.

 Tiap reaksi pd organisme hidup terjadi pd potensial redoks optimum, dg kisaran yg bervariasi, shg diperkirakan
bahwa potensial redoks seny tertentu berhubungan dg aktiv biologisnya.
 Pengaruh potensial redoks tidak dapt diamati sec langsung krn hanya berlaku utk sistem keseimbangan ion
tunggal yg bersifat reversibel
 Sedang reaksi pd sel hidup merupakan reaksi yg serentak, termasuk oksidasi ion dan non ion, ada yg reversible
ada yg irreversible.
 Hub potensial redoks dg aktiv biol sec umum hanya terjadi pd seny dg struktur dan sifat fisik yg hampir sama.
Pada sistem interaksi obat sec redoks, pengaruh sistem distribusi dan faktor sterik sangat kecil.
 Potensial Redoks….

 Contoh:
1. Turunan Kuinon, menunjukkan aktivitas antibakteri thd S. aureus pd E0 antara (-) 0,10 sampai
(+) 0,15 V dan aktiv maksimum dicapai pd E0=(+)0,03 V.
2. Sb dan As, menunjukkan aktiv thd Tripanosoma sp . Pada E0 antara (-) 0,12 sampai (+) 0,06 V
dan aktivitas tertinggi terjadi pd E0 = (-)0,01 V.
3. Ribovlavin, koenzim faktor vitamin, aktiv biologis berdasr pd kemampuan utk menerima elektron
shg tereduksi menjadi bentuk dihidronnya. Reaksi terjadi pd E0 = (-) 0,185 V.
 Perubahan sistem redoks dpt digunakan untuk membuat seny antagonis Riboflavin.
 Contoh: Bila 2 gugus metil dr ribovlavin diganti dg gugus Cl, seny yg terjadi memp E0 = (-) 0,095
V dan berfungsi sbg antagonis Ribovlevin. Diduga hal ini disebabkan bentuk dihidro-2-
klororiboflavin memp sifat reduksi lebih lemah dibanding dihidroriboflavin. Seny tsb dapat
diabsorbsi pd tempat reseptor spesifik, tetapi tidak mempunyai potensial yg cukup utk reduksi
biologis.
 Analog Riboflavin yg tidak bersft redoks dpt dikembangkan sbg obat ANTIKANKER. Analog tsb
dibuat dg mengubah potensial redoks atau modifikasi mol menjadi bentuk dihidro yg tak dpt
dioksidasi.
AKTIVITAS PERMUKAAN DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS
 D. AKTIVITAS PERMUKAAN DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
 Surfaktan: seny yg karena orientasi dan pengaturan mol pd permukaan larutan dapat
menurunkan TEGANGAN PERMUKAAN.
 Struktur surfaktan tdr 2 bag berbeda: Bag bersft HIDROFILIK atau POLAR, dan bag
LIPOFILIK atau NON POLAR --. Surfaktan bersft AMPIFILIK
 Bila surfaktan dimasukkan kedlm air: permukaan teratur sedemikian rupa  bag NON
POLAR mis: rantai Hidrokarbon, berorientasi ke FASA UAP, sdg bag POLAR, mis ggs:
COOH, OH, NH2, NO2 berorientasi ke FASA AIR.
 Bila surfaktan dimasukkan kedlm camp pelarut Polar dan Non Polar  pd batas cairan polar
dan non polar, bag non polar berorientasi kepelarut non polar, sedang gugus plolar
berorientasi kepelarut polar. Pd orientasi terlibat ikatan Van der Waals, Hidrogen dan ion-
dipol.
 Contoh: Asam Oleat (C18H36COOH), bila dimasukkan ke air dpt membentuk lapisan
monomolekul. Rantai HK cenderung tegak lurus pd permukaan, sedang gugus COOH
mengarah kefasa air. Bila ditambahkan minyak, rantai HK akan berorientasi kefasa minyak,
sedang ggs COOH tetap kontak dg air.
 Orientasi asam oleat pd fasa uap dan f.air dan f,minyak pd GB 16.
0
◉ ASAM OLEAT CENDERUNG MEMBENTUK PERUBAHAN DR
FASA NON POLAR KE FASA POLAR SECARA PERLAHAN-
LAHAN, SEHINGGA ENERGI BEBAS PD PERMUKAAN
MENJADI LEBIH KECIL.

◉ AKTIVITAS PERMUKAAN SURFAKTAN DITENTUKAN OLEH

KESEIMBANGAN GUGUS HIDROFIL DAN LIPOFIL ( HLB=
hidrophyl lypophyl balance)
 SIFAT SURFAKTAN
Berdasar sifat Gugus yg dikandungnya, surfaktan dibagi 4 kelompok
1. Surfaktan anionik: mengandung ggs hidrofil yg bermuatan negatif, dpt berupa ggs karboksil,
sulfat, sulfonat atau fosfat. Contoh: sabun K, sabun Na, Na stearat, Na lauril sulfat, Na
laurilsulfoasetat.

2. Surfaktan kationik: mengandung ggs hidrofil yg bermuatan positif, dpt berupa ggs amonium
kuarterner : setilpiridinium klorida, benzetonium klorida, benzalkonium klorida, setavlon, tur
biguanidin mis heksaklorofen.

3. Surfaktan non ionik: tidak terionisasi dan mengandung ggs: hidrofil dan lipofil yg lemah shg larut
atau dpt terdispersi dlm air, biasanya adalah ggs polioksietilen eter dan poliester alkohol

4. surfaktan amfoterik: mengandung dua ggs hidrofil, yg bermuatan positif (kationik) dan negatif
(anionik).
Contoh: N-lauril.β-aminopropionat dan miranol.
 SIFAT SURFAKTAN………

 Dalam lrt encer, surfaktan menunjukkan sft ELEKTRIK dan OSMOTIK yg sama dan didistribusikan dlm
bentuk monomer.

 Bila kadar surfaktan ditambah terus  dicapai TITIK KRITIS , terjadi penggabungan mol monomer 
jadi POLIMER (50 -60 monomer)  disebut MISEL.

 Kadar mulai terbentuk mol Polimer dinamakan MISEL KRITIS (CMC= critical micelle concentration).
Pada kadar diatas CMC terbentuk polimer besar dan kemudian menjadi KOLOID. Proses yg terjadi bersft
reversible shg bila diencerkan, polimer akan menjadi bentuk monomer kembali.

 Aktivitas antelmintik HEKSILRESORSINOL (HR) dipengaruhi oleh perbandingan jumlah surfaktan (Na
oleat) dan obat (HR).
 Bila kadar Na oleat dipertahankan dibawah CMC, terjadi penggabungan surfaktan-fenol (1:1),
penetrasi HR pd membran cacing akan meningkat shg aktiv antelmintik MENINGKAT
 Bila kadar surfaktan diatas CMC, terbentuk misel-misel yg akan menyelubungi HR, penetrasi pd
membran cacing menurun, shg aktivitas menurun
 Surfaktan vs absorbsi obat
 Aktivitas surfaktan thd absorbsi obat tgt pd
1. KADAR
2. Struktur kimia surfaktan
3. Efek surfaktan thd membran biologis
4. Efek farmakologis surfaktan
5. Interaksi surfaktan dg bahan2 pembawa atau bahan obat.

 Contoh: Pengaruh surfaktan Polisorbat 80 thd absorbsi Sekobarbital Na pd ikan emas

(Gambar 17)
 Pada kadar rendah, surfaktan akan meningkatkan absorbsi sekobarbital krn
mempengaruhi permeabilitas membran biologis shg penetrasi sekobarbital ke membran
lebih besar.
 Pada kadar tinggi, surfaktan menyebabkan partisi obat kedalam fasa air dan misel.
Obat yg berada dlm fasa misel sukar menembus membran, shg kecepatan absorbsi
sekobarbital menurun
 SURFAKTAN VS PERMEABILITAS
 Surfaktan mempunyai aktiv yg nyata thd permeabilitas membran sel bakteri. Surfaktan dg aktiv
ringan , diadsorbsi satu lapis pd permukaan membran sel bakt shg menghalangi absorbsi bahan-
bahan yg dibutuhkan oleh membran sel.

 Surfaktan dg aktiv kuat dpt mengubah struktur dan fungsi membran, menyebabkan denaturasi
protein membran shg membran sel bakteri menjadi rusak dan lisis.

 Surfaktan pd umumnya tidak berguna sec invivo krn mudah diadsorbsi oleh protein dan
menyebabkan ketidak teraturan membran sel serta hemolisis sel darah merah  dipakai hanya
terbatas untuk pemakaian setempat mis disinfektan dan sterilisasi alat-alat.
 Turunan amonium kuarterner mis: Benzalkonium klorida dan Dekualinium klorida, mempunyai
kation hidrofil dan ggs non polar yg panjang. Seny ini termasuk gol antibakteri yg bersift tidak
spesifik. Karena termasuk surfaktan Kationik, aktivitas antibakteri turun sec drastis bila
dikombinasi dg sabun anionik.
 Aktivitas antibakteri seny turunan amonium-kuarterner tgt pd
1. kerapatan muatan atom N asimetrik (Kation hidrofil).
2. ukuran dan panjang rantai nonpolar yg terikat pd atom N.
THANKS!
Any questions?