DOXORUBICIN PATHWAYS

PHARMACODYNAMICS AND
ADVERSE EFFECTS
INTRODUCE

Doksorubisin adalah obat antrasilin yang pertama kali

diekstraksi dari Streptomyces peucetius var. cesius pada tahun
1970-an dan secara rutin digunakan dalam pengobatan
beberapa kanker termasuk payudara, paru-paru, lambung,
ovarium, tiroid, limfoma non-Hodgkin dan Hodgkin, multiple
myeloma, sarkoma, dan kanker pediatrik.
MEKANISME FARMAKODINAMIK ANTIKANKER

Interkalasi ke dalam DNA dan gangguan Pembentukan radikal bebas dan kerusakannya
perbaikan DNA yang dimediasi pada membran sel, DNA dan protein.
topoisomerase-II
Doksorubisin dioksidasi menjadi semikuinon, metabolit tidak
stabil, yang diubah kembali menjadi doksorubisin dalam
proses yang melepaskan spesies oksigen reaktif. Spesies
oksigen reaktif dapat menyebabkan peroksidasi lipid dan
kerusakan membran, kerusakan DNA, stress oksidatif, dan
memicu jalur apoptosis kematian sel . Kandidat gen yang dapat
memodulasi jalur ini melibatkan gen yang mampu melakukan
reaksi oksidasi (NADH dehydrogenases, nitric oxide synthases,
xanthine oxidase) dan gen yang mampu menonaktifkan radikal
bebas seperti glutathione peroxidase, catalase, dan superoxide
dismutase. Sebagai alternatif, doksorubisin dapat memasuki
nukleus dan meracuni topoisomerase-II, juga mengakibatkan
kerusakan DNA dan kematian sel TOP2A, MLH1, MSH2, TP53,
dan ERCC2 gen).
MEKANISME
KARDIOTOKSISITAS
1. Radikal bebas terkait zat besi dan
pembentukan metabolit doxorubicinol
2. Gangguan mitokondria
Singkatnya, doksorubisin dapat direduksi menjadi
doksorubisin, suatu metabolit yang mengganggu regulasi
besi (oleh ACO1) dan kalsium (oleh pompa kalsium
retikulum sarkoplasma, ATP2A2 dan pompa Na+/K+
sarkolema, RYR2) dan pompa proton F0F1 dari
mitokondria (dikodekan oleh ATP5 keluarga gen). Gen
kandidat untuk pembentukan doxorubicinol adalah
AKR1C3 , AKR1A1, CBR1, dan CBR3. Gen kandidat yang
terlibat dalam generasi spesies oksigen reaktif atau
spesies nitrogen reaktif dari metabolisme doksorubisin
termasuk sintase oksida nitrat dan gen kompleks
NAD(P)H oksidaseNCF4, CYBA, dan RAC2. Metabolisme
doksorubisin dalam mitokondria dapat mengganggu
respirasi dan menyebabkan pelepasan sitokrom-C yang
memulai apoptosis.
FARMAKOGENOMIK

Ada variasi antarindividu yang cukup besar dalam parameter

farmakokinetik doxorubicin dan doxorubicinol. Namun,
dampak varian genetik pada respons doksorubisin baru
dipelajari baru-baru ini. Dosis antrasiklin kumulatif adalah
satu-satunya faktor risiko signifikan yang dikonfirmasi untuk
kardiotoksisitas yang diinduksi doksorubisin . Sejauh ini,
sebagian besar penelitian telah melihat efek variasi pada PK
atau resistensi dengan hanya sedikit pemeriksaan hasil klinis
seperti kardiotoksisitas atau kelangsungan hidup . Di bawah ini
menyoroti varian yang terkait dengan fenotipe klinis.
 Ada banyak penelitian tentang mekanisme aksi doksorubisin dan jadi
kita tahu banyak gen yang memodulasi respons doksorubisin. Namun,
studi PGx yang mengimplikasikan varian pada gen ini masih dalam
tahap awal. Seperti banyak obat antineoplastik, PGx dapat menjadi
rumit dengan perawatan gabungan. Namun, ada manfaat yang jelas
untuk mengidentifikasi individu yang berisiko toksisitas dan respons.
Merakit kandidat PGx akan membantu kita mempelajari cara
Kesimpulan mengidentifikasi individu dengan risiko tinggi untuk kardiotoksisitas
terkait doksorubisin atau kegagalan pengobatan. Masih ada kebutuhan
untuk penelitian besar yang secara bersamaan dapat memeriksa
ekspresi dan jumlah salinan biomarker dan polimorfisme nukleotida
tunggal dalam gen yang terkait dengan semua aspek doxorubicin PD
dan PK untuk memperjelas gambaran lengkap doxorubicin PGx.
THANKS YOU