Onkogenesis Kanker

Tiroid
dr Dony Saputra Halik

PEMBIMBING : dr.Albiner Simarmata,

SpB-(K)onk
 Pendahuluan
Kanker Tiroid Jenis Kanker Tiroid DTC dan MTC Mortalitas Predisposisi dan
Keganasan endokrin 50% pada usia > 60 tahun DTC 🡪 papiler tiroid (80-85%), 1.Karsinoma Papiler dan Patogenesis
paling umum, meningkat Keganasan Epitel Tiroid : folikular tiroid (10-15%) dan Folikular 🡪 mortalitas
dari 3 decade lalu karsinoma sel Hurtle (3-5%). rendah dan rekurensi (+) Predisposisi : lingkungan,
Folikular dan
Prognosis survival PTC adalah 2.Metastasis dan kanker genetik.
Jumlah Kasus 62.450 dan Parafolikular.
kematian 1.950 (2014) 🡪 95% dan FTC 80% tiroid anaplastic 🡪 Patogenesis : Disregulasi
Epidemiologi Kanker
deteksi nodul tiroid MTC 🡪 sporadic dan familial. mortalitas tinggi MAPK dan jalur sinyal
Tiroid : Karsinoma Tiroid
subklinis /kecil dengan Identifikasi subset akurat P13K/AKT
terdiferensiasi (90%), Sporadis 🡪unifocal🡪 70% kasus
USG/pencitraan tiroid↑ Medular (2-3%) , Familial🡪multifocal🡪 30% kasus dan pasien dengan factor
karsinoma sulit dibedakan Familial MTC dihubungkan risiko penyakit agresif dan
(7-8%) dengan sindrom MEN 2a dan 2b mortalitas tinggi🡪
memandu terapi dan
mencegah terapi berlebih
 Mutasi
• Pengaturan Ulang RET/PTC • Mutasi Jalur P13K/ AKT
• Mutasi RET dan MTC • BRAF
• Mutasi RAS • Gen Abnormal Lain

Pengaturan Ulang RET/ PTC Mutasi RET dan MTC

Tes RET 🡪 diagnosis, prognosis dan
RET pada kromosom 10q11.2 🡪
waktu MTC.
mengode reseptor tirosin kinase
MTC 🡪 aktivasi protoonkogen RET
🡪 aktivasi oleh partner yang
Mutasi RET :
bervariasi🡪 permanen ekspresi
pada germinal 🡪 100% karier
RET yang berubah (ditemukan
pada 98% MEN 2a,
pada PTC) 🡪 mutase titik RET
Mutasi RET de novo🡪>50% MEN 2b
proto onkogen 🡪 aktivasi
Terdeteksi pada MTC Sporadis
dominan yang tidak teregulasi
Mutasi somatic 🡪 progresi tumor
MTC 🡪 asal poliklonal
 Mutasi
Mutasi RAS
HRAS, KRAS dan NRAS 🡪
transmisi sinyal dari
reseptor membrane sel ke
factor pertumbuhan di
Nukleus ke jalur MAPK dan
P13K/ AKT.
Titik Mutasi Kanker Tiroid
pada gen RAS
Mutasi Jalur P13K/AKT
Mutasi inaktivasi / delesi gen
supresor tumor PTEN
mengaktivasi jalur P13K/AKT
P13KCA 🡪 karsinoma tiroid
folikuler, karsinoma tiroid
sulit terdiferensiasi,
anaplastic
Mutasi AKT1 🡪 metastasis
kanker tiroid
Metilasi Promoter PTEN 🡪
perubahan jalur P13K/AKT
pada FTC dan karsinoma
anaplastic
Ekspresi protein berlebih 🡪
kanker tiroid agresif

BRAF
BRAF adalah bagian
RAS/MAPK 🡪 proliferasi sel,
diferensiasi, migrasi dan
apoptosis
Mutasi titik BRAF 🡪 pV600E
dan p.K601E 🡪 45% PTC,
60% klasik PTC, 80% varian
sel tinggi PTC, 10% varian
folikular
Aktivasi MAPK via BRAF 🡪
↓ekspresi simporter iondine,
reseptor TSH dan
tiroglobulin 🡪 keadaan
refrakter iodin relatif
Mutasi
Abnormalitas Gen Lain
1. Mutasi hTERT 🡪 kanker
tiroid turunan folikular, dan
tidak ada pada tumor jinak
dan MTC
2. Mutasi CTNNB1 (β-catenin)
🡪 kanker diferensiasi buruk
dan kanker tiroid anaplastic
3. Mutasi TSHR 🡪 40-60%
adenoma hiperfungsi jinak,
karsinoma hiperfungsi
folikuler dengan uptake
radioiodine dan
tirotoksikosis
Abnormalitas Gen Lain
4. Mutasi αs Protein G 🡪 40%
pada GH pituitary adenoma
5. Mutasi NDUFA 13 🡪
Karsinoma sel Hurtle
6. Gen yang mengode RTK
dan P13K/AKT
7. Pengaturan ulang TRK 🡪 1-
5% PTC dan riwayat
paparan radiasi
8. ALK 🡪 9% kanker tiroid
tidak terdiferensiasi baik,
4% anaplastic, 1% PTC
9. PAX8/ pengaturan ulang
PPARɤ 🡪 30-40% FTC
 Perubahan Jalur Sinyal pada Kanker Tiroid
Jalur Sinyal MAPK dan P13K - AKT
Jalur
Jalur MAPK
MAPK :: aktivasi
pengaturan
aktivasi mutase
ulang
mutase (BRAF
RET/PTC,
(BRAF dan
TRK
dan RAS)
atau
RAS) oleh
ALK 🡪
oleh
induksi
01
pengaturan ulang RET/PTC, TRK atau ALK 🡪 induksi
aktivasi
aktivasi fosfatase
fosfatase 🡪🡪 mekanisme
mekanisme umpan
umpan balik
balik 🡪🡪
membatasi
membatasi mekanisme
mekanisme

Jalur
Jalur MAPK
MAPK dimediasi
dimediasi tumorigenesis
tumorigenesis 🡪🡪 sinergi
sinergi dan
dan
amplifikasi
amplifikasi Aktivitas
Aktivitas onkogenik
onkogenik 🡪🡪 upregulasi
upregulasi protein
protein Gangguan Perlengkapan Pemeliharaan Iodida
onkogenik
onkogenik (VEGFA,
(VEGFA, CMET,
CMET, NFKB,
NFKB, MMP,
MMP, HIF1a,
HIF1a,
TGFB1)🡪 ↑
TGFB1)🡪 ↑proliferasi, pertumbuhan, migrasi, survival,
proliferasi, pertumbuhan, migrasi, survival, Penyimpangan
Penyimpangan aktivasi
aktivasi jalur
jalur MAPK
MAPK 🡪🡪 gangguan
gangguan ambilan
ambilan
angiogenesis tumor, invasi, metastasis
angiogenesis tumor, invasi, metastasis dan
dan metablisme Iodida
metablisme Iodida
Aktivasi
Aktivasi jalur
jalur MAPK
MAPK via
via Mutasi BRAF 🡪🡪 ↓↓ekspresi
Mutasi BRAF ekspresi NIS,
NIS, TPO,
TPO,
Kelompok
Kelompok PTC
PTC :: Mutasi
Mutasi RAS
RAS dan
dan Mutasi
Mutasi BRAF
BRAF TSH-R
TSH-R dan
dan Tg
Tg 🡪🡪 Status
Status Refrakter
Refrakter Iodin
Iodin Relatif
Relatif

Jalur Inhibisi
Inhibisi MAPK
MAPK dengan
dengan inhibitor
inhibitor BRAF
BRAF // MEK
MEK 🡪🡪
Jalur diaktifkan,
diaktifkan, tumor
tumor menjadi
menjadi anaplastic
anaplastic dan
dan tidak
tidak
dterdiferensiasi baik. Perubahan genetic pada jalur mengembalikan
mengembalikan efektivitas
efektivitas terapi
terapi RAI
RAI pada
pada kanker
kanker tiroid
tiroid

02
dterdiferensiasi baik. Perubahan genetic pada jalur
MAPK tikus dengan aktivasi BRAF
tikus dengan aktivasi BRAF
MAPK selalu
selalu terjadi
terjadi
Aktivasi P13K-AKT 🡪🡪 ↓↓ regulasi
Aktivasi P13K-AKT regulasi ambilan
ambilan iodide
iodide dan
dan
metabolism
metabolism didi sel
sel tiroid
tiroid
 Implikasi Klinis
Kemajuan temuan translasi molekuler pada
kanker tiroid telah ditemukan.

Diagnosis Kanker Tiroid

1. Penilaian Sitologi Konvensional Nodul Tiroid 🡪 akurasi <
2. FNAB 🡪 deteksi Mutasi BRAF, RAS, RET-PTC,
Klinis Kanker Tiroid pengaturan ulang PAX8-PPARᶌ
3. NGS dan Pengklasifikasi ekspresi gen
4. Diferensiasi Radiasi diinduksi tumor tiroid 🡪 analisis
mutasi

Prognosis
Aplikasi BRAF p.V600E 🡪 keluaran klinikopatologi
yang lebih buruk
Status mutase pada klinis tidak jelas
Penyakit lanjutan refrakter 🡪 mutase RAS dan
BRAF bukan factor independen
Faktor Lingkungan dan Onkogenesis Tiroid
Merokok
Merokok menurunkan proliferasi sel tiroid dengan meningkatkan efek TSH,
estrogen dan mekanisme lain

Area Vulkanis
Ambilan Iodin dan Kebiasaan Makan Daerah karsinogen pada area vulkanis bertanggung
Defisiensi Iodin ↑FTC ,ambilan iodin kronis ↑ PTC. jawab pada mutase gen 🡪 karsinogenesis tiroid .
Mutasi BRAF ↑ pada ambilan iodin tinggi. Diet tinggi DTC pada area vulkanis 🡪 ↑ mutase BRAF (V600E)
karbohidrat dan protein dan BMI >25 kg/m2 🡪 ↑
risiko kanker tiroid🡪 deregulasi P13K/AKT
Xenobiotik
Bahan kimia yang mendisrupsi dan
Paparan Radiasi mempengaruhi fisiologis dan produksi hormon
Paparan Radiasi ionisasi ↑risiko DTC 5-50%. beberapa kelenjar.
Cedera DNA 🡪 deregulasi pertumbuhan sel Mutasi BRAF dan/atau RAS serta mutase titik
dan proliferasi 🡪 gangguan kemampuan T sel BRAF(V600E) 🡪 ↑ pada DTC dengan paparan
melawan kanker kimia
 MTC
MTC 5-8% dari semua kanker tiroid serta 70-
80% MTC adalah sporadic, dan 20-30% familial
(autosomal dominan). MTC sporadic pada usia
60-70 tahun dan metastase 50%
MTC Herediter 🡪 bagian Sindrom MEN2 :
MEN 2a (MTC + feokromositoma
±hiperparatiroid), MEN 2b (MTC +
MTC
feokromositoma +neuroma mukosa multiple
dan marfanoid habitus), FMTC (MTC)
Histologi pada MTC Familial : Hiperplasia
Sel C dan bilateral dan multisentrik
Prognosis MTC diantara Tumor
terdiferensiasi baik dan anaplastic.
Faktor Prognostik pada pasien
muda dengan mutase RET 🡪 TNM
dan Basal CT <30 pg/mL
Mutasi RET dengan MTC 🡪
tiroidektomi profilakasis
Mutasi RET (+)
Skrining feokromositoma usia 8 tahun
(berhubungan dengan MEN2b dan kodon
630 dan 634).Usia 20 tahun (berhubungan
MEN 2a dengan mutase RET)
Periodik dari usia 20 tahun (berhubungan
dengan FMTC)
Skring hiperparatiroidisme 🡪 interval sama
dengan kalsium dan paratiroid
Terapi Molekuler

Target terapi RAI refrakter kanker Terapi dengan target inhibisi

tiroid dengan molekul kecil BRAF p.V600E mutan
inhibisi protein-kinase dengan target p13K-AKT 🡪
↑sensitivitas inhibitor AKT
dan mTOR

Jalur MAPK dan P13-AKT dengan

sinyal BRAF, MEK, AKT, mTOR
 Kesimpulan
1. Banyak temuan diagnostic baru dan penanda prognostic dan terapi target baru
2. Patogenesis molecular berbagai kanker tiroid dimunculkan. Beberapa mutase gen
lebih ganas dan lebih lanjut pada kanker tiroid. Mutasi TSHR berperan pada
tumorigenesis
3. Karsinogen lingkungan meningkatkan risiko kanker tiroid
4. MTC memiliki kelainan pada RET. Isu profilaksis tiroidektomi masih
diperdebatkan
5. Isu Skrining PGD dan skrining anggota keluarga lain pada sindrom kanker
herediter masih diperdebatkan
TERIMAKASIH