Randomized Trial of

Thymectomy in
Myasthenia Gravis
Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, Minisman G, Kuo HC, Marx A, et al
PICO
Patient/Population
 Pasien berusia 18-65 tahun dengan miastenia gravis non-timomatosa
generalisata dengan durasi sakit <5 tahun, klasifikasi klinis Myasthenia
Gravis Foundation of America II – IV dan peningkatan konsentrasi antibodi
reseptor asetilkolin sirkulasi.

Intervention
 Timektomi transsternal ekstensif + prednison selang sehari

Comparison
 Prednison selang sehari saja

Outcome
 Nilai rerata Quantitative Myasthenia Gravis (0-39) selama tiga tahun
 Rerata dosis prednison yang diperlukan selama tiga tahun
Metodologi Studi
Nama studi : Thymectomy Trial in Non-Thymomatous
Myasthenia Gravis Patients Receiving Prednisone
Therapy (MGTX)
Jenis studi : Penelitian randomisasi, single-blind (rater-
blinded) internasional, untuk menentukan apakah
timektomi transsternal ekstensif yang digabungkan
dengan protokol prednison standar akan memberikan
hasil yang lebih baik dibandingkan prednison saja
setelah 3 tahun
Periode : September 2006 – November 2012.
Kriteria inklusi:
 Durasi miastenia gravis <3 tahun
 Usia subjek 18-60 tahun
 Kadar antibodi reseptor asetilkolin serum >1,00 nmol/L jika
diagnosis dikonfirmasi dengan uji edrofonium yang positif,
stimulasi saraf repetitif yang abnormal, atau elektromiografi
fiber tunggal yang abnormal
 Kategori klinis Myasthenia Gravis Foundation of America II – IV
(kelas I terbatas pada otot okular, kelas II penyakit generalisata
ringan, kelas III penyakit generalisata sedang, kelas IV penyakit
generalisata berat, kelas V krisis yang memerlukan intubasi)
 Dengan/atau terapi antikolinesterasi dengan/atau
glukokortikoid oral
Kriteria eksklusi:
 Temuan timoma pada CT atau MRI dada
 Riwayat timektomi sebelumnya
 Penggunaan imunoterapi lain selain prednison
 Kondisi hamil atau menyusui
 Ketidakmauan mencegah kehamilan
 Kontraindikasi terhadap glukokortikoid
 Penyakit/kondisi medis yang substansial yang menghambat
partisipasi studi
Teknik randomisasi : Berbasis web, dengan rasio 1:1
Intervensi studi :
 Prednison : Diberikan dalam strip yang berisi tablet 10 mg, yang
dikonsumsi berselingan hari dan dicatat pasien dalam sebuah catatan
harian. Pada kunjungan klinik, asesor melakukan penghitungan pil untuk
menentukan konsumsi dan dibandingkan dengan pencatatan pasien.
Pasien disediakan pemotong pil untuk dosis 5 mg.
 Dosis berselingan diberikan awal 10 mg dan ditingkatkan per 10 mg hingga
mencapai 100 mg atau hingga 1,5 mg/kgBB. Untuk pasien yang telah
mengonsumsi prednison, dosis dapat ditingkatkan hingga 120 mg pada
subjek yang tidak mencapai status manifestasi minimal pada bulan
keempat (tidak memiliki gejala atau keterbatasan fungsional akibat
miastenia gravis, namun dapat ditemukan kelemahan saat pemeriksaan
beberapa otot). Dosis prednison dipertahankan hingga status manifestasi
minimal tercapai dan nilai QMS dari 0-38.
Dosis tappering off dilakukan per 10 mg tiap 2 minggu
hingga mencapai dosis 40 mg, dan disambung tappering
off per 5 mg tiap bulan, selama status manifestasi minimal
tetap dipertahankan. Jika gejala muncul, dosis
ditingkatkan 10 mg per 2 minggu hingga gejala hilang.
Tappering dapat dilanjutkan 4 minggu kemudian.
Timektomi : Dilakukan dengan cara sternotomi median
dengan tujuan reseksi en bloc seluruh jaringan
mediastinum yang dapat mengandung jaringan timus,
secara makros atau mikroskopis (atau keduanya). Foto
spesimen dikirimkan dan dianalisis oleh koordinator
operasi untuk menilai luas reseksi.
Analisis statistik : Kekuatan studi ini ditujukan untuk mendeteksi
perbedaan 30% pada dosis prednison di antara kedua kelompok, dengan
jumlah sampel 150 orang berdasarkan uji T student untuk dua sampel
independen, pada tingkat signifikansi 5%, dengan mempertimbangkan
mean-to-standard-deviation ratio 2,0. Penghitungan dilakukan dengan
metode trapezoidal, dan metode intention-to-treat digunakan untuk
semua hasil analisis.
Seleksi studi : 6958 subjek melalui skrining (3003 tinggal di Amerika
Serikat)  6727 pasien tidak memenuhi kriteria inklusi (penyakit >5 tahun
pada 3129 subjek, usia yang tidak memenuhi kriteria pada 2842 subjek,
penggunaan obat imunosupresif nonglukokortikoid pada 1977 subjek, dan
riwayat timektomi atau operasi dada sebelumnya pada 1901 subjek)
 231 pasien yang eligibel  105 menolak berpartisipasi  126 subjek
mengalami randomisasi antara September 2006 dan November 2012.
 Kesimpulan Temuan Studi
Hasil Jumlah Kualitas Efek Relatif Hasil Keseluruhan
partisipan Evidence
& Follow- (GRADE)
up
Nilai rerata 118 P<0,001 Nilai QMG jauh lebih
Quantitative 36 bulan ⊕⊕⊕⊕ rendah (perbaikan
Myasthenia   status klinis) pada
Gravis Kuat kelompok timektomi
  dibandingkan
prednison saja pada
bulan ke-36
 
Perbedaan rerata
nilai QMG antara
kelompok timektomi
dan prednison saja
adalah 2,85 (0,47 –
5,22)
 Kesimpulan Temuan Studi
Hasil Jumlah Kualitas Efek Relatif Hasil Keseluruhan
partisipan & Evidence
Follow-up (GRADE)
Dosis 117 P<0,001 Dosis prednison jauh
prednison 36 bulan ⊕⊕⊕⊕ lebih rendah pada
yang Kuat kelompok timektomi
diperlukan dibandingkan
prednison saja pada
bulan ke-36
 
Dosis selang sehari
rerata adalah 32 mg
pada kelompok
timektomi,
dibandingkan 54 mg
pada kelompok
prednison saja.
Perbedaan rerata 22
mg (12 – 32)
 Kesimpulan Temuan Studi
Hasil Jumlah Kualitas Efek Relatif Hasil Keseluruhan
partisipan & Evidence
Follow-up (GRADE)

Komplikasi 126 P=0,73 Tidak ada perbedaan

terkait 36 bulan ⊕⊕⊕⊝ yang signifikan pada
intervensi Sedang kejadian komplikasi
(kemungkinan terkait intervensi
dibutuhkan antara kedua
studi lanjutan kelompok intervensi
berskala selama periode 3
besar) tahun
 Kesimpulan Temuan Studi
Hasil Jumlah Kualitas Efek Relatif Hasil Keseluruhan
partisipan & Evidence
Follow-up (GRADE)

Gejala 126 P<0,001 (a) Kelompok timektomi

terkait 36 bulan ⊕⊕⊕⊝ P<0,001 (b) lebih unggul
terapi   P=0,003 (c) dibandingkan
Sedang prednison saja, pada
(kemungkinan pasien-pasien dengan
dibutuhkan gejala (a), total
studi lanjutan jumlah gejala (b),
berskala dan kadar distress
besar) akibat gejala (c)
selama periode 3
tahun
 Kesimpulan Temuan Studi
Hasil Jumlah Kualitas Efek Relatif Hasil Keseluruhan
partisipan & Evidence
Follow-up (GRADE)
Eksaserbasi 126 9% vs 37% Lebih sedikit pasien
36 bulan ⊕⊕⊕⊝ p<0,001 yang dirawat di RS
    karena eksaserbasi
Sedang   miastenia gravis pada
(kemungkinan   kelompok timektomi
dibutuhkan   dibandingkan
studi lanjutan   kelompok prednison
berskala   saja
besar)    
p=0,09 Rerata kumulatif hari
rawat adalah 8,4 ±
8,6 pada kelompok
timektomi
dibandingkan 19,2 ±
24,5 pada kelompok
prednison saja
 Kesimpulan Temuan Studi
Hasil Jumlah Kualitas Efek Relatif Hasil Keseluruhan
partisipan & Evidence
Follow-up (GRADE)

Skor ADL 126 P=0,008 Kelompok timektomi

miastenia 36 bulan ⊕⊕⊕⊝ lebih baik
gravis   dibandingkan
Sedang prednison saja (2,24
(kemungkinan vs 3,41)
dibutuhkan
studi lanjutan
berskala
besar)
 Kesimpulan Temuan Studi
Hasil Jumlah Kualitas Efek Relatif Hasil Keseluruhan
partisipan Evidence
& Follow- (GRADE)
up
Penggunaan 126 P<0,001 Kelompok timektomi
azatioprin 36 bulan ⊕⊕⊕⊝ lebih baik
  dibandingkan
Sedang prednison saja (17%
(kemungkinan vs 48%)
dibutuhkan
studi lanjutan
berskala
besar)
 Kesimpulan Temuan Studi
Hasil Jumlah Kualitas Efek Relatif Hasil Keseluruhan
partisipan & Evidence
Follow-up (GRADE)

Persentase 126 P=0,03 Kelompok timektomi

pasien Bulan ke-36 ⊕⊕⊕⊝ lebih baik
dengan   dibandingkan
status Sedang prednison saja (67%
manifestasi (kemungkinan vs 47%)
minimal dibutuhkan
studi lanjutan
berskala
besar)
 Kesimpulan Temuan Studi
Hasil Jumlah Kualitas Efek Relatif Hasil Keseluruhan
partisipan Evidence
& Follow- (GRADE)
up
Dosis 126 P<0,001 Pajanan prednison
prednison Bulan ke- ⊕⊕⊕⊝ pada kelompok
saat 36   timektomi 42% lebih
azatioprin Sedang rendah dibandingkan
ditambahkan (kemungkinan kelompok prednison.
dibutuhkan Keperluan selang
studi lanjutan sehari rata-rata 33
berskala mg vs 58 mg,
besar) perbedaan 25 mg (13
– 37)
Ranking A Priori
Studi ini termasuk studi jenis randomized trial tanpa
populasi kontrol, yang membandingkan pemberian
intervensi timektomi transsternal ekstensif + prednison
selang sehari dengan prednison selang sehari saja. Studi
ini memiliki kualitas evidence based yang tinggi,
sehingga ranking a priorinya “HIGH”.
Faktor Downgrade
Risk of bias:
 Metode studi yang single blind dan metode pill-count  risiko bias dari
responden dan kesalahan pendataan konsumsi pil (perhitungan jumlah pil
bukan merupakan pengukuran yang akurat untuk konsumsi yang
sebenarnya)
 Penilaian yang diambil hanya penilaian klinis  Tidak cukup untuk dipakai
sebagai hasil utama, karena tidak mempertimbangkan jumlah penggunaan
prednison yang dibutuhkan untuk mencapai status manifestasi minimal
(yang dapat dicapai dengan penggunaan glukokortikoid saja)

Keterbatasan-keterbatasan ini bukan merupakan kekurangan yang

fatal dalam studi, karena metode intervensi studi ini tidak dapat
dilakukan blinding responden (tindakan operatif tidak dapat di-
blinding). Di sisi lain, masih ada metode-metode yang lebih baik
dibandingkan metode hitung pil (disebutkan dalam apendiks studi).
Inconsistency:
 Jika akan digunakan untuk generalisir ke populasi yang
sebenarnya, konsistensi studi ini belum dapat dinilai
(karena hanya merupakan satu percobaan dan bukan
tinjauan pustaka/meta-analisis). Heterogenitas studi juga
tidak dihitung secara statistik.
 Heterogenitas yang dijelaskan dan heterogenitas yang
tidak dijelaskan tidak dinyatakan dalam studi.
Indirectness:
 Dari karakteristik dasar studi, tidak dilakukan analisis
perbedaan karakteristik dasar studi pada kategori jenis
kelamin, usia, kelompok etnis, obat-obatan yang digunakan
pada perekrutan subjek, terapi sebelumnya, kelas MGFA,
durasi sakit, skor QMG, dan penggunaan prednison pada
perekrutan, sehingga sulit untuk menilai keserupaan PICO
kedua populasi studi  Kurangnya perbandingan statistik
menandakan adanya indirectness.
Imprecision:
 Studi ini memiliki impresisi dalam derajat tertentu,
karena:
 Populasi studi yang terbilang kecil (126 subjek)
 Kejadian yang jumlahnya relatif kecil
 Namun, interval kepercayaan studi ini cukup tinggi (95 –
99,5%).
Publication bias:

Studi ini memiliki peluang bias publikasi, dengan alasan

sebagai berikut:
 Studi ini berskala relatif kecil
 Studi ini ditulis oleh banyak penulis yang disponsori oleh
berbagai perusahaan farmasi yang berbeda, sehingga ada
kemungkinan terjadi bias judgemental terkait efek
terapeutik.
Faktor upgrade studi ini
Large consistent effect:
 Efek kemaknaan statistik studi ini relatif konsisten, dengan
hampir seluruh hasil didapatkan lebih baik pada kelompok
timektomi dibandingkan kelompok prednison saja (kecuali
pada komplikasi terkait intervensi, tidak ditemukan
perbedaan yang bermakna pada kedua kelompok
intervensi; p=0,73).
Evidence of dose response gradient:
 Tidak ada gradien terkait respon dosis yang diteliti pada
studi ini.

Confounders only reducing size of effect:

 Semua temuan faktor bias dan keterbatasan studi
cenderung melemahkan bukti-bukti yang ditemukan dalam
studi, sehingga dapat dinyatakan bahwa efek gradien
respon dosis ditemukan pada studi ini.
Penilaian Grade Final
Derajat kepercayaan efek-efek yang diinginkan cukup
melebihi efek-efek yang tidak diinginkan pada studi ini,
sehingga studi ini memiliki rekomendasi yang kuat untuk
digunakan sebagai studi preliminari penelitian-penelitian atau
uji-uji klinis lain yang berskala lebih besar.
Faktor-faktor yang
Mempengaruhi Rekomendasi
Balance of desirable and undesirable effect:
 Efek yang diinginkan lebih banyak didapatkan pada kelompok
intervensi timektomi + prednison selang sehari dibandingkan
kelompok prednison selang sehari saja. Hanya komplikasi terkait
terapi yang tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok,
sedangkan dari segi-segi lainnya, kelompok timektomi lebih unggul
dibandingkan prednison saja. Keunggulan kelompok timektomi
dibandingkan prednison saja didapatkan pada segi:
 Gejala-gejala terkait terapi
 Eksaserbasi dan masa rawat di RS akibat eksaserbasi miastenia gravis
 Skor ADL
 Perlunya penggunaan azatioprin
 Persentase pasien dengan status manifestasi minimal
 Dosis prednison saat azatioprin ditambahkan.
Cost-effectiveness:
 Tindakan timektomi memerlukan biaya yang cukup mahal
dibandingkan pemberian prednison saja, sehingga
pemilihan terapi pada kasus miastenia gravis harus
melibatkan pertimbangan biaya. Orang yang tidak mampu
dapat diberikan terapi prednison saja tanpa tindakan
operatif timektomi.
Preference of patients:
 Secara preferensi pasien, pada umumnya, pasien lebih
memilih tindakan non-invasif dibandingkan tindakan invasif
yang lebih berisiko. Ada kemungkinan bahwa pasien pada
populasi sesungguhnya lebih memilih mendapatkan terapi
farmakologis saja (prednison selang sehari) dibandingkan
tatalaksana operatif (timektomi, yang diiringi prednison
selang sehari). Hal ini menyebabkan tatalaksana timektomi
disertai prednison selang sehari dapat dipertimbangkan
kembali, dan pilihan diserahkan ke tangan pasien dan
keluarganya.
Rekomendasi

Berdasarkan hasil dan pembahasan studi serta

pertimbangan klinis penilai, studi ini memberikan
rekomendasi yang kurang kuat.
Penilai pengambil kesimpulan bahwa studi ini memiliki
evidence dengan kualitas yang baik, namun dengan
rekomendasi yang lemah.
TERIMA KASIH