Genome Instability and

Resisting Cell Death

Dian Ayu Pratiwi MBK2016010196
 Satu hal yang kita ketahui tentang sel kanker:
01. mereka dapat melawan kematian

Mereka menghindari apoptosis, mekanisme

02. yang memprogram kematian sel begitu sel
menjadi rusak
Biasanya, apoptosis membantu menjaga organisme tetap
03. sehat melalui pertumbuhan dan perkembangan, menjaga
jaringan tubuh dengan membuang sel yang terinfeksi atau
rusak
Tapi sel kanker tidak mengikuti proses ini,
04. tidak peduli seberapa abnormal mereka
tumbuh.
Sel-sel kanker dapat mengubah mekanisme yang
mendeteksi kerusakan atau penyimpangan, mencegah
pensinyalan yang tepat dan aktivasi apoptosis. Sel
kanker juga dapat menyebabkan cacat pada sinyal hilir
itu sendiri, atau protein yang terlibat dalam apoptosis,
yang juga akan mencegah apoptosis yang tepat.
( Hanahan, D; Weinberg, RA, 2011), Elmore, S, 2007).

Apoptosis dipicu sebagai respons terhadap berbagai

tekanan fisiologis yang dialami sel kanker selama
perjalanan tumorigenesis atau sebagai akibat dari
terapi antikanker
 Yang paling umum adalah
Atau tumor dapat mencapai Atau sinyal kelangsungan
hilangnya fungsi penekan
tujuan yang sama dengan hidup (Igf1/2), dengan Atau dengan hubungan arus
tumor TP53, yang
menghilangkan Selsensor
tumor mengembangkan
meningkatkanberbagai
ekspresi strategimenurunkan
untuk membatasi atau
regulasi faktor menghindari apoptosis
pendek jalur kematian yang
regulator antiapoptosis (Bcl- proapoptosis (Bax, Bim, diinduksi ligan ekstrinsik.
kerusakan kritis ini dari sirkuit
2, Bcl-xL) Puma),
penginduksi apoptosis

Banyaknya mekanisme penghindaran apoptosis mungkin mencerminkan keragaman sinyal penginduksi

apoptosis yang dihadapi populasi sel kanker selama evolusi mereka ke keadaan ganas.
Caspase-8 : apoptosis diinduksi melalui beberapa reseptor yang mengaktifkan caspase-8 dan menyebabkan pelepasan
fragmen aktif caspase-8, yang kemudian membelah dan mengaktifkan caspase hilir.

• RIP kinase : (dekat reseptor di jalur ini) adalah pengatur penting stres seluler yang memicu respons pro-survival dan
Apoptosis
inflamasi melalui aktivasi dapat
NF-kB, serta jalurdiinduksi
pro-apoptosis.melalui aktivasi Reseptor Kematian.

Bcl-2 : memberikan fungsi bertahan hidup sebagai respons terhadap berbagai rangsangan apoptosis melalui penghambatan
pelepasan sitokrom c mitokondria

• p53 : "master switch", protein penekan tumor yang memainkan peran utama dalam respons seluler terhadap kerusakan
DNA dan penyimpangan genomik lainnya. Aktivasi p53 dapat menyebabkan penghentian siklus sel dan perbaikan DNA
atau apoptosis. p53 dapat difosforilasi dan diasetilasi di banyak tempat oleh sejumlah protein, termasuk Chk2 dan ATM.
Caspase-8 : apoptosis diinduksi melalui beberapa reseptor yang mengaktifkan caspase-8 dan menyebabkan pelepasan
Autophagy
fragmen aktif caspase-8, yangMemediasi Kelangsungan
kemudian membelah Hiduphilir.
dan mengaktifkan caspase dan Kematian Sel Tumor
• RIP kinase : (dekat reseptor di jalur ini) adalah pengatur penting stres seluler yang memicu respons pro-survival dan
inflamasi melalui aktivasi NF-kB, serta jalur pro-apoptosis.

Bcl-2 : memberikan fungsi bertahan hidup sebagai respons terhadap berbagai rangsangan apoptosis melalui penghambatan
pelepasan sitokrom c mitokondria

• p53 : "master switch", protein penekan tumor yang memainkan peran utama dalam respons seluler terhadap kerusakan
DNA dan penyimpangan genomik lainnya. Aktivasi p53 dapat menyebabkan penghentian siklus sel dan perbaikan DNA
atau apoptosis. p53 dapat difosforilasi dan diasetilasi di banyak tempat oleh sejumlah protein, termasuk Chk2 dan ATM.
Caspase-8 : apoptosis diinduksi melalui beberapa reseptor yang mengaktifkan caspase-8 dan menyebabkan pelepasan
fragmen aktif caspase-8, yang kemudian membelah dan mengaktifkan caspase hilir.

• RIP kinase : (dekat reseptor di jalur ini) adalah pengatur penting stres seluler yang memicu respons pro-survival dan
inflamasi melalui aktivasi NF-kB, serta jalur pro-apoptosis.

Bcl-2 : memberikan fungsi bertahan hidup sebagai respons terhadap berbagai rangsangan apoptosis melalui penghambatan
pelepasan sitokrom c mitokondria

• p53 : "master switch", protein penekan tumor yang memainkan peran utama dalam respons seluler terhadap kerusakan
DNA dan penyimpangan genomik lainnya. Aktivasi p53 dapat menyebabkan penghentian siklus sel dan perbaikan DNA
atau apoptosis. p53 dapat difosforilasi dan diasetilasi di banyak tempat oleh sejumlah protein, termasuk Chk2 dan ATM.
 Nekrosis Memiliki
Berbeda dengan apoptosis, di mana sel yang
Kematian
proinflamasi ke lingkungan mikro jaringan di
sekarat berkontraksi menjadi sangat kecil
hampir tak terlihat dan akan segera dikonsumsi
oleh sel lain, sel nekrotik menjadi kembung dan
meledak, melepaskan isinya ke dalam
lingkungan mikro jaringan lokal.
Sel nekrotik dapat melepaskan faktor regulasi
bioaktif, seperti IL-1α , yang secara langsung
dapat merangsang sel-sel tetangga yang hidup
untuk berkembang biak, dengan potensi
perkembangan neoplastik.
Potensi
Proinflamasi
sel nekrotik melepaskan sinyal
dan Pemicu Tumor
sekitarnya, berbeda dengan apoptosis dan
autophagy, yang tidak. Akibatnya, sel-sel
nekrotik dapat merekrut sel-sel inflamasi dari
sistem kekebalan tubuh, yang fungsinya khusus
untuk mensurvei tingkat kerusakan jaringan dan
menghilangkan sisa-sisa nekrotik yang terkait.
Kematian sel nekrotik, sementara tampaknya
bermanfaat dalam mengimbangi hiperproliferasi
terkait kanker, pada akhirnya dapat
menyebabkan lebih banyak kerusakan daripada
kebaikan.
Sel-sel inflamasi imun dapat secara aktif
mempromosikan tumor, mengingat bahwa sel-
sel tersebut mampu mendorong angiogenesis,
proliferasi sel kanker, dan invasi.
Neoplasia yang baru terbentuk dan tumor yang
berpotensi invasif dan metastasis dapat
memperoleh keuntungan dengan menoleransi
beberapa derajat kematian sel nekrotik,
melakukannya untuk merekrut sel-sel inflamasi
yang mempromosikan tumor yang membawa
faktor-faktor perangsang pertumbuhan ke sel-sel
yang masih hidup dalam pertumbuhan ini.
Caspase-8 : apoptosis diinduksi melalui beberapa reseptor yang mengaktifkan caspase-8 dan menyebabkan pelepasan
fragmen aktif caspase-8, yang kemudian membelah dan mengaktifkan caspase hilir.

• RIP kinase : (dekat reseptor di jalur ini) adalah pengatur penting stres seluler yang memicu respons pro-survival dan
Apoptosis
inflamasi melalui aktivasi dapat
NF-kB, serta jalurdiinduksi
pro-apoptosis.melalui aktivasi Reseptor Kematian.

Bcl-2 : memberikan fungsi bertahan hidup sebagai respons terhadap berbagai rangsangan apoptosis melalui penghambatan
pelepasan sitokrom c mitokondria

• p53 : "master switch", protein penekan tumor yang memainkan peran utama dalam respons seluler terhadap kerusakan
DNA dan penyimpangan genomik lainnya. Aktivasi p53 dapat menyebabkan penghentian siklus sel dan perbaikan DNA
atau apoptosis. p53 dapat difosforilasi dan diasetilasi di banyak tempat oleh sejumlah protein, termasuk Chk2 dan ATM.
Kemampuan luar biasa dari sistem pemeliharaan genom untuk mendeteksi dan mengatasi cacat pada DNA memastikan
Ketidakstabilan
bahwa tingkat mutasi spontan biasanya sangat dan
rendah selama setiap Mutasi
generasi Genom
sel. Dalam rangka memperoleh daftar gen
mutan yang diperlukan untuk mengatur tumorigenesis, sel kanker sering meningkatkan tingkat mutasi.

Mutabilitas ini dicapai melalui peningkatan kepekaan terhadap agen mutagenik, melalui kerusakan pada satu atau beberapa
komponen mesin pemeliharaan genom, atau keduanya.

Akumulasi mutasi dapat dipercepat dengan mengorbankan sistem pengawasan yang biasanya memantau integritas genom
dan memaksa sel yang rusak secara genetik menjadi penuaan atau apoptosis

Peran TP53 sangat sentral di sini, sehingga disebut sebagai "penjaga genom"
Katalog cacat pada gen penjaga ini termasuk yang produknya terlibat dalam :
(1) mendeteksi kerusakan DNA dan mengaktifkan mesin perbaikan,
(2) secara langsung memperbaiki DNA yang rusak,
(3) menonaktifkan atau mencegat molekul mutagenik sebelum mereka merusak DNA.

Dari perspektif genetik, gen penjaga ini berperilaku seperti gen penekan tumor, di mana fungsinya dapat hilang selama
perkembangan tumor, dengan kerugian tersebut dicapai baik melalui mutasi yang tidak aktif atau melalui represi epigenetik.

Sumber utama lain dari ketidakstabilan genom terkait tumor telah ditemukan: hilangnya DNA telomer pada banyak tumor
menghasilkan ketidakstabilan kariotipik dan terkait amplifikasi dan penghapusan segmen kromosom. Telomerase lebih dari
sekadar pengaktif kemampuan ciri khas untuk potensi replikasi tak terbatas dan juga harus ditambahkan ke daftar penjaga
penting yang bertanggung jawab untuk menjaga integritas genom.

Satu jenis analisis—hibridisasi genomik komparatif (CGH)—mendokumentasikan keuntungan dan kerugian nomor salinan
gen di seluruh genom sel; di banyak tumor, penyimpangan genomik yang menyebar yang diungkapkan oleh CGH
memberikan bukti yang jelas untuk hilangnya kontrol integritas genom. Yang penting, pengulangan penyimpangan tertentu
(baik amplifikasi dan penghapusan) di situs tertentu dalam genom menunjukkan bahwa situs tersebut cenderung
menampung gen yang perubahannya mendukung perkembangan neoplastik.
 Kesimpulan bahwa cacat dalam pemeliharaan dan
perbaikan genom secara selektif menguntungkan dan karena itu
berperan untuk perkembangan tumor, karena mereka
mempercepat laju di mana sel-sel pra-ganas yang berkembang dapat
mengakumulasi genotipe yang menguntungkan.

Dengan demikian,
ketidakstabilan genom jelas merupakan karakteristik yang
memungkinkan yang secara kausal terkait dengan perolehan
Hallmark Of Cancer
Thank YOU