Anti-koagulan &

HEMOSTASIS
Hemostasis (koagulan)& Antikoagulan
• Hemostasis :
Proses penghentian perdarahan dari pembuluh darah yang terluka
• Proses hemostasis terganggu:
• << = perdarahan  th/ hemostatik
• >> = thrombosis  th/ antikoagulan, antitrombotik, trombolitik
• Trombosis :
Pembentukan bekuan darah (clot) yang tak diinginkan dari dalam
pembuluh darah/ jantung
Trombus intravaskular
Trombus arteri (putih) Trombus vena (merah)
Terdiri dari Trombosit saling melekat Jala fibrin (dilekati eritrosit)
(agregasi)
Bahaya Iskemia lokal Emboli
Terapi Antitrombotik Antikoagulan
(penghambat agregasi Trombolitik
trombosit)
Proses pembentukan clot (bekuan darah)
• Vasokonstriksi pembuluh darah
• Aktivasi trombosit (platelet)
 Trombosit menempel pada kolagen yang terekspose di lap.subendotel (adhesi)

 Pelepasan granule intraseluler berisi mediator kimia: adenosin

difosfat(ADP), serotonin (5- HT) cAMP Ca +2 :

 Aktivasi sintesis Tromboxane A2

 Aktivasi reseptor glikoprotein IIb/IIIa

 Trombosit saling menempel satu sama lain (agregasi

trombosit)
 Terbentuk sumbat trombosit (platelet plug)  tidak stabil

• Pembentukan bekuan darah

 aktivasi coagulation cascade (fibrin)  stabil
Mekanisme pembentukan trombus
Antikoagulan
Blood coagulation cascade
A. Heparin & related products
• Antithrombin III (ATIII):
• Antikoagulan endogen
• menghambat clotting factor protease : thrombin (IIa), IXa, Xa
• Mekanisme kerja:
• Berikatan dg antithrombin III (ATIII) menyebabkan inaktivasi thrombin &
beberapa faktor koagulasi (terutama faktor Xa)
• Terikatnya heparin dg ATIII meningkatkan aktivitas katalitik ATIII 1000
kali
• Efek antikoagulan cepat
• Monitor: aPTT (activated partial thromboplastin time)
A. Heparin & related products
Heparin
• Polimer polisakarida tersulfasi (hewan)
• BM 15.000 – 20.000 (tiap batch bervariasi)
• Asam
• Parentral : IV/SC (IM : hematom)
Low molecular weight heparin (LMWH): enoxaparin
• BM 2.000 – 6.000
•Bioavailabilitas lebih besar, masa kerja lebih panjang (1-2x/hari, SC)
Fondaparinux
• Small sintetik, pentasakarida aktif (1x/hari, SC)
A. Heparin & related products
• LMWH, Fondaparinux
• Mekanisme kerja = heparin
• Rantai lebih pendek (tidak mengikat thrombin)
• Fondaparinux mempunyai spesifisisitas tinggi terhadap ATIII sehingga lebih
efisien menginaktivasi faktor Xa
• No monitor, kecuali:
• gagal ginjal (clearence berkurang)
• obesitas
• kehamilan
• Antidotum protamin sulfat :
• LMWH : tidak lengkap sempurna
• Fondaparinux : tidak efektif
Mekanisme kerja Heparin & LMWH
A. Heparin & related products
Indikasi :
• DOC : antikoagulan pada wanita hamil
• Deep vein thrombosis, emboli pulmonal, AMI

• + trombolitik :revaskularisasi coroner

• + glikoprotein IIb/IIIa inhibitor:

• angioplasty coroner
• placement of coronary stents
A. Heparin & related products
Efek samping :
• Perdarahan (terutama lansia perempuan, gangguan fungsi
ginjal)
• antidotum: protamin sulfat (basa)
• Alopesia
• Heparin induced thrombocytopenia/HIT (1-4%)
• Osteoporosis (kronik)
B. Warfarin & antikoagulan coumarin
• Mekanisme kerja:
• Menghambat vitamin K epoxide reductase (VKOR) (berfungsi mengkonversi vitamin
K epoxide menjadi vitamin K tereduksi)
• Hambatan faktor koagulasi : thrombin, VII, IX, X (vitamin K dependent factors )
• Efek antikoagulan timbul 8-12 jam

• Farmakokinetik:
• Ukuran kecil, larut lemak, absorbsi baik peroral
• Ikatan protein (>99%); t1/2: 36 jam
• Menembus plasenta
• Eliminasi: sitokrom P450 (CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4)
B. Warfarin & antikoagulan coumarin
• Variabilitas genetik : CYP 2C9 & VKOR  respon
warfarin bervariasi
• Narrow therapeutic window  risiko perdarahan 
• Monitor: international normalized ratio (INR) = 2,5 – 3,5

• Perdarahan akibat warfarin dapat di atasi oleh:

 Vitamin K1 (6-24 jam)
 Fresh -frozen plasma
B. Warfarin & antikoagulan coumarin

• Indikasi:
 Antikoagulan kronik (= heparin), kecuali wanita
hamil (kontraindikasi)

• Efek samping:
 Perdarahan
 Dermal
vascular
necrosis
 Interaksi
Farmakokinetik &
farmakodinamik
C. Direct Thrombin inhibitor
• Protein yang disintesis Hirudo medicinalis
• Sediaan:
 Parenteral: Lepirudin (dihentikan 2012), desirudin, bivalirudin,

argatroban
 Oral : Dabigatran etexilate mesylate (Pradaxa)

• Mekanisme kerja:
 Berikatan langsung dengan active site thrombin

 Bivalirudin: menghambat aktivasi platelet

C. Direct Thrombin inhibitor
Dabigatran etexilate mesylate
• Per oral : bioavailabilitas 3-7%; t1/2: 12-17 jam
• Substrat P-glikoprotein
• Gangguan fungsi ginjal mengurangi clearence obat
• Keuntungan:
• Profil farmakokinetik dapat diprediksi (fixed dose)
• No monitor (kecuali argatroban: monitor aPTT)
• Mula kerja cepat
• Efek samping:
C. Direct Thrombin inhibitor
Indiksi:
• Heparin induced thrombocytopenia (alternative heparin)
• Bivalirudin: + aspirin : percutaneous coronary angioplasty
• Argatroban: angioplasty coroner (gangguan hepar  dosis sesuaikan)
• Dabigatran exilate mesylate:
 Stroke & emboli sistemik (non-valvular AF)

 Terapi VTE pasca heparin/LMWH

 Profilaksis VTE pasca operasi replacement sendi dan panggul

D. Direct oral Factor Xa inhibitors
Rivaroxaban (Xarelto), apixaban, edoxaban
• Farmakokinetik:
 Mula kerja cepat, t1/2 lebih pendek dari warfarin
 Fixed dose
• Mekanisme kerja;
 Menghambat faktor Xa bebas & yang terikat dalam clot
• No monitor
D. Direct oral Factor Xa inhibitors
• Indikasi
 Pencegahan stroke embolik pada AF (non-valvular AF)
 Pencegahan tromboemboli vena pasca operasi lutut & panggul
 Terapi venous thromboembolic disease

• Efek samping
 Perdarahan
 Tidak ada antidotum
Trombolytic
Klasifikasi:
• Recombinant human tissue plasminogen activator (t-PA) :
Alteplase
 Reteplase

 Tenecteplase

(Reteplase & tenecteplase waktu paruh lebih panjang)

• Streptokinase :
 Disintesis dari Streptococcus
 Tidak selektif terhadap fibrin yang terikat plasminogen

• Intravena
Trombolytic
Mekanisme kerja:
• Plasmin :
 Enzim fibrinolytic endogen yang mendegradasi clot

 Mengkonversi plasminogen (precursor inaktif) menjadi plasmin

• Tissue plasminogen activator

 Bekerja mengkonversi plasminogen menjadi plasmin secara langsung

 Sifat selektif; plasminogen terikat fibrin (clot)

• Streptokinase
• Mekanisme kerja tidak selektif
 Sistem
fibrinoliti
k
Trombolytic
Indikasi:
• AMI (±3-6 jam)
• Stroke iskemik (±3 jam)
• Emboli pulmonal
• DVT

Efek samping:
• Perdarahan (serebral)
• Streptokinase:
• pembentukan antibodi
(efektifitas obat)
Antiplatelet drugs
• Agregasi platelet berkontribusi dalam pembentukan clot
dalam sirkulasi arteri.
• Platelet mempunyai peran central dalam patologi terjadinya
oklusi A.koronaria & A.serebral.
• Agregasi platelet:
 Dipicu: prostaglandin, thromboxane, adenosin
diphosphate (ADP), thrombin, fibrin
 Dihambat :substansi yang meningkatkan cyclic
Antiplatelet drugs
Klasifikasi:
• Penghambat enzim cyclooxygenase : peroral
 Aspirin

• Penghambat reseptor Glikoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa): parenteral

 Abciximab , tirofiban, eptifibatide

• Antagonis reseptor ADP : per oral

 Clopidogrel, prasugrel, ticlopidine, ticagrelor, cangrelor (parenteral)

• Penghambat phosphodiesterase 3
 Dipiridamol, cilostazol
Antiplatelet drugs:
cyclooxygenase inhibitor
Aspirin

• AINS, dosis antitrombotik lebih rendah dari dosis antiinflamasi

• Mekanisme kerja:
 Penghambat nonselektif enzim cyclooxygenase (irreversible)
 Mengurangi produksi thromboxane A2 oleh platelet (stimulant potent agregasi
platelet)
 Efek penghambatan bertahan beberapa hari hingga terbentuknya platelet
baru

• Indikasi :
 Secondary prevention CVD (TIA, ischemic stroke, trombotic events)
•
Antiplatelet drugs
GP IIb/ IIIa inhibitor
Abciximab
• Mekanisme kerja:
 Menghambat agregasi platelet dg mengganggu ikatan GPIIb/IIIa dengan
fibrinogen & ligan lainnya
• Indikasi:
 Percutaneus coronary intervention (prevent restenosis)
 Acute coronary syndrome (unstable angina, non-q-wave AMI)
• Efek samping:
 Perdarahan, trombositopeni
• Cat: Eprifibatide, tirofiban: reversible GPIIb/IIIa inhibitor efek lebih kecil
dariAbciximab
Antiplatelet drugs
ADP receptor antagonist
Clopidogrel
• Alternatif aspirin bila tidak bisa ditoleransi
• Prodrug, aktivasi oleh CYP2C19
• Respon bervariasi: SNP CYP2C19
• Mekanisme kerja: Menghambat reseptor ADP secara irreversible
• Indikasi:
 NSTEMI (+aspirin)
 AMI, stroke, peripheral arterial disease
• Efek samping:
Antiplatelet drugs
ADP receptor antagonist
• Ticlopidin
 ADP receptor antagonis pertama

 Jarang digunakan : efek samping leukopenia, trombotik trombositopeni

purpura
• Prasugrel
 Aktivasi oleh CYP3A4

• Ticagrelor
 Tidak memerlukan aktivasi di hepar (langsung menghambat ADP

reseptor)
• Cangrelor
 Parenteral, pasien baru yg blm pernah menggunakan ADP reseptor

antagonis
Antiplatelet drugs
additional antiplatelet directed drug
Dipiridamol, cilostazol
• Vasodilator
• Inhibitor agregasi platelet
• Dual mechanism of action:
 Menghambat enzim phosphodiesterase 3 (enzim yang mendegradasi
cyclic nucleotide) sehingga memperpanjang masa kerja cAMP (inhibitor
agregasi platelet)
 Menghambat uptake adenosin oleh sel endotel dan eritrosit 
adenosincAMP  menghambat agregasi platelet.
Antiplatelet drugs
additional antiplatelet directed drug
• Indikasi:
 Dipiridamol:
 secondary prevention cerebrovascular iskemia (+aspirin)
 pecegahan thrombosis cardiac valve replacement (+warfarin)
 Cilostazol: terapi klaudikasio intermitten

• Efek samping:
 sakit kepala, palpitasi
 Cilostazol : kontraindikasi gagal jantung (mengurangi survival)
Antiplatelet drugs
Hemostasis
• Penyebab tidak adekuatnya pembekuan darah :
 Defisiensi vitamin K
 Genetik (hemofilia):
 Drug induced
 Trombositopenia

• Terapi :
A. Vitamin K1

B. Clotting factors & Desmopresin

Hemostasis
A. Vitamin K1 (phytonadione)
• Larut lemak
• Defisiensi vit. K : lansia, newborn
• Indikasi:
 Defisiensi vitamin K (oral/parenteral)
 Antidotum warfarin (dosis besar)
Hemostasis
B. Clotting Factors
• Faktor VIII (Hemofilia A)
• Faktor IX (Hemofilia B)

Desmopresin asetat
• Agonis reseptor vasopressin V2
• Faktor von Wilebrand & faktor VIII
• Indikasi:
 Hemofilia A ringan & Von Wilebrand disease (elective surgery)
Hemostasis
Cryoprecipitate
• Fraksi protein plasma
• Indikasi:
 DIC, penyakit hepar
 Alternatif desmopressin bila tidak tersedia
Hemostasis
C. Antiplasmin agents
Asam aminokaproat, asam traneksamat
• Mekanisme kerja: menghambat aktivasi plasminogen
• Indikasi:
 Terapi tambahan hemofilia
 Terapi perdarahan akibat fibrinolitik
 Pencegahan perdarahan ulang aneurysma intrakranial
• Efek samping:
 Thrombosis intravaskular, hipotensi, miopati, diare, hidung tersumbat