PEMBERIAN OBAT PADA

KELAINAN GINJAL

dr. Agung Wiwiek Indrayani, M.Kes

BAGIAN FARMAKOLOGI FK . UNUD
Fungsi primer dari ginjal adalah untuk
mengatur keseimbangan air, elektrolit
dan asam basa

* Ginjal menerima darah dari output jantung (25%)

* Penyaring bahan-bahan yang melewati ginjal
* Hanya sebagian kecil molekul (ion, air dan glukosa)
dibersihkan dari darah.
* Sampah metabolisme dieliminasi dari tubuh melalui
urin.
 KELAINAN GINJAL
 Suatu keadaan fungsi ginjal tidak
adekuat
 Akut dan kronis
 Terdeteksi dengan peningkatan serum
kreatinin
 Penurunan GFR
 Jumlah cairan meningkat pada tubuh,
keasaman berubah, potasium, calsium,
phospat,hematuria, anemia
 GAGAL GINJAL AKUT
Pre renal Renal Post renal
- Hypovolumia - bilateral obstruction
- Impaired cardiac of the ureters
function - extra ureteral due
to neoplasia
- intraureteral due to
uric acid crystals
- bladder neck obstruktif,

prostat hypertrofi

GFR
 GAGAL GINJAL KRONIS
 Glomerulonephritis
 Infeksi kronis (tuberculosis)
 Anomali pada ginjal sejak lahir
 Penyakit p.d (hipertensi)
 Penyakit endokrin ( diabetes)
 Proses obstruksi pada ginjal (batu ginjal)
 Nephrotoxins (bahan kimia yang toksik
terhadap ginjal)
 MASALAH PENGGUNAAN OBAT PADA
PENDERITA KELAINAN GINJAL

 Kegagalan obat dan metabolitnya untuk

diekskresikan dapat menimbulkan
toksisitas
 Sensitivitas beberapa obat meningkat bila
eliminasi terganggu
 Banyak efek samping obat ditoleransi
buruk pada pasien gagal ginjal
 Beberapa obat akan menjadi lebih efektif
bila fungsi ginjal menurun
Kontribusi ginjal terhadap variabel
farmakokinetika

 ABSORBSI
Pengaruh langsung ginjal pada
absorbsi tidak diketahui, tetapi
pengaruh sekunder ada
(dehidrasi)
 DISTRIBUSI OBAT
Ginjal berpengaruh terhadap
distribusi obat melalui :

 Perubahan pada keseimbangan asam-

basa

 Konsentrasi plasma albumin

 METABOLISME OBAT
 Gagal ginjal dapat mempengaruhi
kecepatan biotransformasi beberapa
obat dan menurunkan kecepatan
ekskresi
 EKSKRESI OBAT PADA
GINJAL

1. FILTRASI PADA GLOMERULUS

tergantung pada
 Konsentrasi obat pada plasma
 Ikatan obat dengan protein
 GFR
2. SEKRESI TUBULUS GINJAL
 Melibatkan transport aktif obat ke sel
tubulus ginjal dan ke dalam lumen
tubulus ginjal.
 2 jalur utama:
Asam lemah
Basa lemah
3. DIFUSI PASIF
 Asam lemah dan basa lemah
Lebih cepat direabsorbsi dari
tubulus ginjal bila berada dalam
kondisi tidak terionisasi
 Ekskresi asam dan basa lemah
dapat dimodifikasi dengan cara :
Mempengaruhi pH urine
Mempengaruhi kecepatan urine
 PRINSIP PENGOBATAN
1. Gunakan obat hanya bila ada indikasi
mutlak
2. Pilihlah obat yang tidak atau minimal
nephrotoksisitas
3. Gunakan obat dalam dosis terbagi
4. Penurunan dosis dapat dilakukan
pada interval biasa
5. Monitoring konsentrasi obat pada
plasma (TDM)
 PRINSIP PENYESUAIAN DOSIS
 Tingkat penyesuaian dosis suatu obat sangat
dipengaruhi bagaimana obat dieliminasi tubuh
dan toksisitas obat pada tubuh.
 Obat yang tidak dieksresi melalui ginjal
membutuhkan sedikit penyesuaian dosis.
 Obat nefrotoksik harus dihindari pada gagal
ginjal.
 Obat yang bersifat toksik,dengan batas
keamanan yang sempit penyesuaian dosis
harus berdasarkan pada GFR.
 Dosis obat dapat dibagi dengan cara
meningkatkan waktu pemberian atau
mengurangi dosis obat sekali pemberian
 PRINSIP PENYESUAIAN DOSIS
 Rekomendasi dosis harus berdasarkan GFR
yang biasanya diukur dari Creatinin Clearence
dan memerlukan perhatian terhadap umur
pasien, berat badan dan jenis kelamin.
 Tingkat GFR Serum Creatinine
- Mild 20-50ml/min
150-300micromol/Litre
- Moderate10-20ml/min
300-700micromol/Litre
- Severe<10ml/min
>700micromol/Litre
 PERHATIAN
 Menyeimbangkan intake cairan dengan
output
 Tinggi karbohidrat dan diet rendah protein
 Menurunkan intake glukosa
 Menurunkan intake garam, potasium dan
phosphat
 Monitoring elektrolit, vital signs, cardiac
status dan mental status
 Dosis ulang & konsentrasi steady state
 Bila interval pemberian obat > t ½
 Bila interval pemberian obat < t ½
 Bila interval pemberian obat = t ½
 Aplikasi farmakokinetik dalam klinik

 Menentukan loading dose

-Antibiotic
-Anticoagulant
-Antiepileptic
-Antiarrhythmic
-Antiasthmatic
-Antihypertensive
 Menentukan maintenance dose
 Merencanakan interval dose
 Contoh menghitung loading dose

 Seorang pasien memerlukan Metronidazole

Mean Effective Concentration 6,25-8 mcg/ml (konsentrasi terapi)
Bioavailability (i.v=1, oral=95%, rectal=80%)
Plasma half-life (t ½ )= 10 jam
Vd = 1L/kgBB

Berapa Loading dose i.v, atau rectal yang diberikan bila BB pasien
60 kg?
Berapa maintenance dose untuk setiap 8 jam, untuk pasien BB 60
kg, kalau diberikan peroral atau perectal?
 Jawaban
 Loading dose = Vd x Cp / F
Vd = Volume of distribution
Cp = Konsentrasi terapi dalam plasma
F = Bioavailability

Loading dose i.v = 60 L x 6,25 mg/L /1

= 375 mg.
Loading dose oral = 60 L x 6,25 mg/L / 0,95
= 394 mg.
Loading dose rectal = 60 L x 6,25 mg/L / 0,60
= 625 mg.
 Calculation of a maintenance dose:
-identifikasi konsentrasi terapi
-penentuan dosis untuk maintenance
-penentuan interval dosis (setiap 8 jam, 6 jam dlsb)

 Maintenance dose = Vd x Cp x Di x 0,693 / t ½

-------------------------
F

Vd = Volume of distribution
Cp = Konsentrasi terapi
Di = Drug interval (interval dosis)
F = Bioavailability
 Maintenance dose oral tiap 8 jam untuk pasien 60 kg =
Vd x Cp x Di x 0,693 / t ½
----------------------
F
= 60L x 6,25/L x 8 x 0,693 / 10
-------------------------
0,95
= 218,8 mg
 Disease and drug dosing

 Dosis obat perlu diubah bila:

. Obat > 80% dieliminasi oleh satu organ saja
(ginjal saja, atau hepar saja)
. Safety margin (IT) obat sempit
(lithium, digoxin, theophylline)
 Dosage in patient with renal impairment

 Standard loading dose

Patient’s CC
 Corrected dose = normal dose x --------------------
Normal CC (100 mL/min)
 Corrected dose of drug with 2 route of elimination (renal and liver)

 If a drug is cleared 50% by kidney, and 50% by liver. In this

patient the liver function is normal, but the function of kidney
is impaired with CC 20 mL/min. The normal dosage is 200
mg/day.
 So the hepatic and renal clearance are each 100 mg/day
20 mL/min
 Corrected dose= 100 mg/day + 100 mg/day x-------------
100 mL/min
 DRUG-INDUCED RENAL
DISEASE
1. Direct biochemical effect
 Heavy metals: mercury, gold, iron, lead
 Antimicrobial: aminoglycosides, amphotericin,
sulphonamides, cephalosporins
 X-ray contrast media
 Analgesic: NSAID combinations
 Solvents: carbon tetrachloride, ethylene glycol
2. Indirect biochemical effect
 Cytotoxic drugs and uricosurics precipitated tubule
 Calciferol renal calcification
 Diuretic and laxative abuse tubule damage
 Anticoagulants haemorrhage in to the kidney
3. Immunological effect
 Drugs : phenytoin, gold, penicilline, sulphonamides,
hydralazine, isoniazid, rifampicine, procainamide,
penicillamine, probenecid
 Injuries : arteritis, glomerulitis, interstitial nepritis,
systemic lupus erythematosus
1.Glomerular damage
Damage from circulating immune complexes:
Glomerulonephritis, proteinuria and nephrotic syndrome
2. Tubule damage
Aspirin, cephalosporins, aminoglycosides
Heavy metal, radiographic contras media,
NSAID
3. Tubule obstruction
Methotrexate
 Other drugs-induced lesions
1. Vasculitis : sulphonamides, allopurinol, isoniazid
2. Allergic interstitial nephritis : penicillins,
sulphonamides, thiazides, allopurinol, phynitoin
3. Systemic lupus erythematosus : hydralazine,
procainamide
4 Acute renal failure : aminoglycoside, cisplatin
5. Nephrotic syndrome : penicillinamine, gold, captopril
6. Chronic renal failure : NSAID
7. Function impairment : lithium, loop diuretics,
acetazolamide
 Enabling outcome
 Permeation process
 Relative ease of permeation of weak acid or base form according to
its pKa and the pH of the medium.
 The common route of drug administration
 Determinants of distribution of drug
 Elimination of drugs (Zero & First Order Elimination)
 Vd (Volume of Distribution)
 Cl (Clearance)
 Half life (t ½ )
 First pass effect, Bioavailability, AUC (Area Under Curve)
 MEC (Minimal Effective Concentration), MTC (Minimal Toxic
Concentration), Peak and Trough Concentration, Steady State
Concentration
 Phase I & Phase II Biotransformation/ Metabolism
 Enzyme Inducers, Enzyme Inhibitors
 FARMAKOLOGI
 Farmakologi
 Obat
 Farmakokinetik
 Farmakodinamik
 Farmakoterapi
 Posologi
 Toksikologi
 Farmakognosi
 Farmasi
 Absorpsi
 Difusi pasif
 Filtrasi
 Transport aktif

Difusi pasif
Endocytosis

Filtrasi

Transport C
aktif
endocytosis
Faktor yang mempengaruhi Filtrasi
 berat molekul obat, <100

Faktor yang mempengaruhi transport aktif

 ada karier yang sesuai
.Levo Dopa
.Fluorouracil
.Penicilin
.Probenecid
 jaringan otak

Glial cell

Tidak ada pori

Blood Brain Barrier

( sawar darah otak )
 Aspirin / Asetosal

Salisilat

Oksidasi glukuronik glisin

Asam Salisilat salisilat salisilat

gentisic glukorinik bebas urat

Ekskresi
 First pass effect / eliminasi pra sistemik

Sirkulasi sistemik

Hati
Obat

Obat + metabolit

Lignocaine propranolol
Glyceril trinitrate morphine
 Perubahan pada biotransformasi
obat
 Zat aktif Tidak aktif
Acetaminofen Acetaminofen sulfate
Aspirin Salysilate glucuronide

Zat aktif Aktif

Phenylbutazon Oxiphenbutazon
Primidone Phenobarbital
Codein Morphine
Diazepam Desmethyl diazepam
methyl oxazepam

Zat tidak aktif Aktif

Talampicillin Ampicillin
Benorylate Paracetamol + acetosal
 Ekskresi obat
 Ginjal
 Saluran cerna
 Paru-paru
 Keringat
 Air mata
 Air susu
 Pengaruh perubahan pH
 Basa lemah pKa 7,5 – 10
 Asam lemah pKa 3,0 – 7,5

Amphetamin Basic Quinidin drug

PH 6 – 7
Salicylate acid
Phenobarbital drug
 Kompetitip pada proses sekresi renal

 Benzyl Penicillin
 probenecid

 Phenylbutazone
 Sulphinpyrazone
 Aspirin
 Indometacine

. Nitrofurantoyn
 Ekskresi lewat paru-paru

 Obat yang mudah menguap ( cair, gas )

 Anestetik umum
 Alkohol
 Amonium kloride
 Ekskresi melalui ASI

 Anti thyroid
 Anti psychosis
 Anti kanker
 Anti biotika
 Chloramphenicol

 sulphonamide
 Kanamycin
 Streptomycin
 Tetracycline
 Waktu paruh obat ( t1/2 )

 t 1/2 dipengaruhi oleh :

 difusi obat ke jaringan
 ikatan dengan plasma protein
 Ikatan dengan jaringan
 biotransformasi Hati
 Ekskresi ginjal
 Bioavailabilitas
( AUC ) oral
Bioavailabilitas
( AUC ) I.V

Faktor yang mempengaruhi

 Faktor biologis
 Faktor farmasi
 Farmasi
 partikel obat
 cara pembuatan
 bahan pelarut
 kombinasi obat
 Konsentrasi steady state / plateau

 Jumlah obat masuk = jumlah eliminasi

 Dicapai dalam 4 X pemberian dengan interval waktu
sama dengan waktu paruh obat
 Cara pemberian obat
Peroral (enteral)
Faktor yang mempengaruhi :
* Ionisasi obat
* lipid soluble
* derajat keasaman ( ph )
* berat molekul
* pengosongan lambung

Kebaikan :
# mudah diberikan
# tidak perlu steril
# kontak langsung dng. Infeksi saluran cerna
Kejelekan :

# dirusak dilambung
# absorbsi sulit diduga
# obat basa kuat
# iritasi saluran cerna
Cara pemberian parenteral

• Intracutan
• Subcutan
• Intra muscular:
-phenytoin
-diazepam
• Intra vena:
-jantung
-ginjal
• Intra arteriil:
-nitrogen mustard
• Intrathecal
Cara pemberian lewat mucosa
* Sublingual
* Perectal
* Mucosa lokal

Cara pemberian inhalasi

* Gas / cairan yg mudah menguap
* Aerosol
* Serbuk halus

Cara pemberian lewat kulit

Cara pemberian Transdermal

 DRUGS AND THE LIVER
Type A (Augmented)
1. Centrizonal necrosis: paracetamol, carbon
tetrachloride
2. Hepatocelluler necrosis: salicylates
3. Hepatic failure: tetracyclines
4. Hepatitis with alcohol
5. Interference with bilirubin metabolism: oral
contraceptive, rifampicin, fusidic acid,
cholecystographic media
Type B (Bizarre)
1. Acute hepatocelluler necrosis :
halothane, phenytoin, carbamazepine,
sodium valproate, phenobarbitone, MAO
ihibitor, indomethacin, ibuprofen,
isoniazed, sulphonamides, nitrofurantoin,
methyldopa, hydralazine
2. Cholestatic hepatitis: chlorpromazine,
chlorpropamide, tolbutamide,
glibenclamide, carbimazole,
erythromycine and gold
Type C (Continued)
1. Chronic acute hepatitis: methyldopa, INH,
nitrofurantoin
2. Hepatic fibrosis : alcohol, methotrexate,
amiodarone
Type D (Delayed effect)
1. Benign liver tumors: anabolic steroid and
oral kontraceptives
2. Hepatocelluler carcinoma
3. Malignant liver tumor
 PHARMACOKINETIC
1. Drugs metabolising capacity is reduced
2. Liver cells that metabolise drugs are
bypassed
3. Liver disease cause hypoproteinaemia,
allowing more unbound and active drugs
to circulate
 PHARMACODYNAMIC

1. Cellular response to drugs may alter

CNS sensitivity to opioids, sedatives,
antiepilepsy
2. Fluid and electrolyte balance are altered
Sodium retention (induced by NSAID,
corticosteroid)
Ascites and oedema
 FARMAKOLOGI
 Farmakologi
 Obat
 Farmakokinetik
 Farmakodinamik
 Farmakoterapi
 Posologi
 Toksikologi
 Farmakognosi
 Farmasi
 Absorpsi
 Difusi pasif
 Filtrasi
 Transport aktif

Difusi pasif
Endocytosis

Filtrasi

Transport C
aktif
endocytosis
Faktor yang mempengaruhi Filtrasi
 berat molekul obat, <100

Faktor yang mempengaruhi transport aktif

 ada karier yang sesuai
.Levo Dopa
.Fluorouracil
.Penicilin
.Probenecid
 jaringan otak

Glial cell

Tidak ada pori

Blood Brain Barrier

( sawar darah otak )
 Aspirin / Asetosal

Salisilat

Oksidasi glukuronik glisin

Asam Salisilat salisilat salisilat

gentisic glukorinik bebas urat

Ekskresi
 First pass effect / eliminasi pra sistemik

Sirkulasi sistemik

Hati
Obat

Obat + metabolit

Lignocaine propranolol
Glyceril trinitrate morphine
 Perubahan pada biotransformasi
obat
 Zat aktif Tidak aktif
Acetaminofen Acetaminofen sulfate
Aspirin Salysilate glucuronide

Zat aktif Aktif

Phenylbutazon Oxiphenbutazon
Primidone Phenobarbital
Codein Morphine
Diazepam Desmethyl diazepam
methyl oxazepam

Zat tidak aktif Aktif

Talampicillin Ampicillin
Benorylate Paracetamol + acetosal
 Ekskresi obat
 Ginjal
 Saluran cerna
 Paru-paru
 Keringat
 Air mata
 Air susu
 Pengaruh perubahan pH
 Basa lemah pKa 7,5 – 10
 Asam lemah pKa 3,0 – 7,5

Amphetamin Basic Quinidin drug

PH 6 – 7
Salicylate acid
Phenobarbital drug
 Kompetitip pada proses sekresi renal

 Benzyl Penicillin
 probenecid

 Phenylbutazone
 Sulphinpyrazone
 Aspirin
 Indometacine

. Nitrofurantoyn
 Ekskresi lewat paru-paru

 Obat yang mudah menguap ( cair, gas )

 Anestetik umum
 Alkohol
 Amonium kloride
 Ekskresi melalui ASI

 Anti thyroid
 Anti psychosis
 Anti kanker
 Anti biotika
 Chloramphenicol

 sulphonamide
 Kanamycin
 Streptomycin
 Tetracycline
 Waktu paruh obat ( t1/2 )

 t 1/2 dipengaruhi oleh :

 difusi obat ke jaringan
 ikatan dengan plasma protein
 Ikatan dengan jaringan
 biotransformasi Hati
 Ekskresi ginjal
 Bioavailabilitas
( AUC ) oral
Bioavailabilitas
( AUC ) I.V

Faktor yang mempengaruhi

 Faktor biologis
 Faktor farmasi
 Farmasi
 partikel obat
 cara pembuatan
 bahan pelarut
 kombinasi obat
 Konsentrasi steady state / plateau

 Jumlah obat masuk = jumlah eliminasi

 Dicapai dalam 4 X pemberian dengan interval waktu
sama dengan waktu paruh obat
 Cara pemberian obat
Peroral (enteral)
Faktor yang mempengaruhi :
* Ionisasi obat
* lipid soluble
* derajat keasaman ( ph )
* berat molekul
* pengosongan lambung

Kebaikan :
# mudah diberikan
# tidak perlu steril
# kontak langsung dng. Infeksi saluran cerna
Kejelekan :

# dirusak dilambung
# absorbsi sulit diduga
# obat basa kuat
# iritasi saluran cerna
Cara pemberian parenteral

• Intracutan
• Subcutan
• Intra muscular:
-phenytoin
-diazepam
• Intra vena:
-jantung
-ginjal
• Intra arteriil:
-nitrogen mustard
• Intrathecal
Cara pemberian lewat mucosa
* Sublingual
* Perectal
* Mucosa lokal

Cara pemberian inhalasi

* Gas / cairan yg mudah menguap
* Aerosol
* Serbuk halus

Cara pemberian lewat kulit

Cara pemberian Transdermal

 DRUGS AND THE LIVER
Type A (Augmented)
1. Centrizonal necrosis: paracetamol, carbon
tetrachloride
2. Hepatocelluler necrosis: salicylates
3. Hepatic failure: tetracyclines
4. Hepatitis with alcohol
5. Interference with bilirubin metabolism: oral
contraceptive, rifampicin, fusidic acid,
cholecystographic media
Type B (Bizarre)
1. Acute hepatocelluler necrosis :
halothane, phenytoin, carbamazepine,
sodium valproate, phenobarbitone, MAO
ihibitor, indomethacin, ibuprofen,
isoniazed, sulphonamides, nitrofurantoin,
methyldopa, hydralazine
2. Cholestatic hepatitis: chlorpromazine,
chlorpropamide, tolbutamide,
glibenclamide, carbimazole,
erythromycine and gold
Type C (Continued)
1. Chronic acute hepatitis: methyldopa, INH,
nitrofurantoin
2. Hepatic fibrosis : alcohol, methotrexate,
amiodarone
Type D (Delayed effect)
1. Benign liver tumors: anabolic steroid and
oral kontraceptives
2. Hepatocelluler carcinoma
3. Malignant liver tumor
 PHARMACOKINETIC
1. Drugs metabolising capacity is reduced
2. Liver cells that metabolise drugs are
bypassed
3. Liver disease cause hypoproteinaemia,
allowing more unbound and active drugs
to circulate
 PHARMACODYNAMIC

1. Cellular response to drugs may alter

CNS sensitivity to opioids, sedatives,
antiepilepsy
2. Fluid and electrolyte balance are altered
Sodium retention (induced by NSAID,
corticosteroid)
Ascites and oedema