Fernando Regla Vargas Diviso de Gentica - CPQ Instituto Nacional de Cncer - INCA
AG no cncer hereditrio
AG no cncer hereditrio
Importncia da identificao de indivduos em risco:
1. Risco de desenvolver cncer 2. Identificao de familiares em risco 3. Medidas de rastreamento / preventivas
HNPCC
Exame plvico
Anual a partir dos 20-25 anos Anual a partir dos 25-35 anos
Aspirado endometrial
Ultrassonografia
transvaginal
AG no cncer: etapas
1. Histria familiar 2. Diagnstico 3. Estimativa de risco 4. Teste gentico 5. Estratgias de vigilncia / reduo de risco
Cncer hereditrio
1. Cncer de mama / ovrio 2. Cncer colo-retal 3. Melanoma
CDKN2A 20-40% famlias com 3 afetados 5% famlias com 2 afetados parentes 1 grau 15% dos indivduos com melanomas mltiplos ca pncreas
4. Tireide
MEN-2, FTMC, Cowden, FAP, Ca no medular AD
5. Prstata
HPC1/RNASEL e HPC2/ELAC2
Estimativa de risco
Fundamental para:
Estimativas de risco
1. De desenvolver cncer de mama 1.1 Modelo de Gail 1.2 Modelo de Claus 2. De ser portador de mutao em BRCA1 ou BRCA2: 2.1 Modelo de Couch 2.2 Modelo de Shattuck-Eidens 2.3 Modelo de Frank 2.4 Modelo de Parmigiani (BRCAPRO)
I:1
I:2
ovrio dx. 54
II:1
II:2
II:3
II:4
mama dx. 62
III:1
> 10% risco de ser portador de mutao em gene de SPHC (ASCO e ASHG).
AG PR-TESTE
1. Diagnstico e propsito do teste 2. Estimativa de risco 3. Possveis resultados do teste gentico: positivo, negativo,inconclusivo 4. Transmissibilidade da mutao 5. Risco de estresse psicolgico 6. Risco de discriminao 7. Opes de preveno / manejo 8. Confidencialidade 9. Opo pela no realizao do teste
Teste gentico
1. Sensibilidade 2. Especificidade 3. Valor preditivo 4. Custo Nenhuma metodologia diagnstica isoladamente abrange o espectro das leses moleculares encontradas nas SPHC !!
AG PS-TESTE
1. Resultado do teste gentico e suas implicaes 2. Estratgias de preveno e manejo 3. Suporte e aconselhamento
TESTE GENTICO
1. Sensibilidade Nmero de indivduos com uma dada doena que testam positivo em um dado teste.
TESTE GENTICO
2. Especificidade: Freqncia com a qual um resultado de teste negativo quando a doena est ausente.
TESTE GENTICO
3. Valor preditivo: 3.1. Valor preditivo positivo: probabilidade de ocorrncia de doena em vista de um teste positivo. 3.2. Valor preditivo negativo: probabilidade de no ocorrncia da doena em vista de um teste negativo.
Resultado negativo
Mutao crptica ou heterogeneidade gentica no podem ser excludas. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de cncer.
Resultado inconclusivo
Uma variao de seqncia de significado incerto encontrada. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de cncer.
Interpretao para fam iliar emrisco Positivo Negativo No inform ativo No inform ativo
Sindrome de Li-Fraumeni
p53 Sarcomas Cancer de mama Tumores SNC leucemia Tumores adrenal
Sindrome de Cowden
PTEN Triquilemomas Hiperceratose acral Lipomas, fibromas, hamartomas GI Mama: ca, doenca fibrocistica Tireoide: ca, adenoma, bocio multinodular RM
Risco cumulativo para: Cncer de mama Cncer de ovrio Cncer de clon Cncer de pncreas Cncer de prstata Outros (exceto mama, ovrio, prstata, pncreas e pele NM) Cncer de mama contralateral
Portadores(as) de mutaes em BRCA2 Mulheres 70-85% Homens 5-10% 10-20% Homens 2% Mulheres 1,5% 7% (20% at 80 anos) 20% (estmago, melanoma, clon, vias biliares) 52%
Ti
e c cer
ec me
I ter al
Mama
t -exame as mamas Exame cl ic as mamas Mam rafia Exame l ic Ultrass m tra sa i al + C 125 Exame retal i ital + PS Pesq isa e sa e c lt as fezes Si m i sc ia flex el c l sc ia
O ri
Prstata Cl
Me sal a artir s 18-20 a s e i a e al semestral a artir s 25 a s al semestral a artir s 25 a s Semestral a artir s 25-35 a s Bi-a al a artir s 25-35 a s al a artir s 50 a s al a artir s 50 a s ca a 3-5 a s a artir s 50 a s
el e E i cia () 3 3 3 3 3 3 1 2
BRCA1
185delAG Prevalncia = ~1% 5382insC Prevalncia = ~0.15%
BRCA2
Roa BB et al. Nat Genet 14:185, 1996 Oddoux C et al. Nat Genet 14:188, 1996 Struewing JP. N Engl J Med 336:1401, 1997
Efeito Fundador
Alta frequncia de uma mutao gnica especfica em uma populao fundada por um pequeno grupo ancestral
Populao original
I:1
I:2
I:3
I:4
II:1
ca ovrio dx 60 anos
II:2
II:3
III:1
III:2
III:3
ca ovrio bilateral dx 47 anos
III:4
III:5
III:6
ca mama dx 30 anos
III:7
IV:1
22 anos
IV:2
21 anos
IV:3
19 anos
IV:4
I:
il t r l 47/50 s
BRCA
ti
50 BRCA
s siti
ri 3 BRCA
il t r l s siti
il t r l siti
BRCA
ti
BRCA
ti
36/
BRCA
BRCA
ti
I :
I :2
I :3
I :
I :5
I :6
I :
III:
III:2
III:3
III:
II:
II:2
II:3
II:
II:5
II:6
II:
II:
II:
II: 0
II:
il t r l 45/50 s
I:2
III:5
III:6
III:
III:
I:
I:2
II:
c l
II:2
c i t sti c
II:3
(
stric
II:4
II:5
II:6
III:
c
III:2
il t r l 47/47 s
III:3
III:4
III:5
III:6
I :
I :2
Famlia tao:
I:1
I:2
I:3
II:1
II:2
II:3
II:4
II:5
II:6
II:7
50 anos
II:8
II:9
II:10
III:1
III:2
III:3
17 anos
I:1
I:2
II:1
II:2
II:3
ca intestino 60 anos
II:4
II:5
II:6
ca estmago 61 anos
III:1
ca mama dx 43 anos
III:2
III:3
III:4
III:5
III:6
ca mama dx 61 anos
III:7
III:8
III:9
III:10
III:11
III:12
III:13 III:14
III:15
IV:1
ca mama dx 42 anos
IV:2
ca mama dx 36 anos
IV:3
IV:4
IV:5
IV:6
IV:7
ca mama dx 46 anos
IV:8
ca ovrio dx 44 anos
IV:9
IV:10
I:1
I:2
ca mama dx 69 anos
II:1
II:2
II:3
II:4
ca mama dx 47 anos
II:5
II:6
ca mama dx 44 anos
II:7
?
III:1 III:2
29 anos
?
III:3 III:4 III:5
25 anos
III:6
III:7
III:8
III:9
I:1
I:2
ca mama dx < 6 0
II:1
II:2
ca mama dx 5 2
II:3
ca mama dx 4 4
II:4
III:1
tu m o r m a m a b e nign o 7 8 a no s
III:2
73
III:3
ca mama dx 6 3
III:4
III:5
ca mama dx 5 2
III:6
c a p n is 6 3 a no s
III:7
III:8
ca mama dx > 5 0
III:9
c a os s o ?
IV:1
ca mama dx 4 0
IV:2
51
IV:3
36
IV:4
39
FAMLIA 031
Oncologia
Jos Bines
Enfermagem
Clia H. Costa
Psicologia
Eliane M. B. Teixeira Maria Cristina Maia
Gentica
Miguel M. Martins Aline S. Moreira Emmerson Costa Juliano J. Loureno Fernando R. Vargas Hector N. Seunez
Ginecologia
Carlos Henrique D. Silva
Servio Social
Ftima Coura
Indivduos com mutao em APC Recomendao Retossigmoidoscopia flexvel Colonoscopia (na suspeita de AFAP) Endoscopia digestiva alta Idade de incio 10-11 anos 20 anos 20 anos Periodicidade Anual Anual A cada 2-3 anos e anual aps os 50 anos de idade ou aps 15-20 anos do diagnstico. Anual Anual (anastomose ileo-anal) ou semestral (anastomose ileo-retal)
Discutir colectomia profiltica Exame fsico e ultrassonografia de tireide Rastreamento endoscpico ano-retal aps colectomia
Indivduos de risco de famlias sem mutao em APC identificada - Para indivduos com o diagnstico clnico de FAP, mas que no foram submetidos a diagnstico molecular, ou que no apresentam uma mutao identificvel, ou ainda que apresentam uma mutao de significado incerto as recomendaes de rastreamento e interveno so as mesmas de portadores definidos de mutao. O mesmo vale tambm para outros familiares em risco. Palpao abdominal e E-feto protena srica para diagnstico de hepatoblastoma* Nascimento at 6 anos Semestral
Indivduos de risco que no apresentam a mutao identificada como causadora de FAP em suas famlias Rastreamento convencional para CCR recomendado para a populao em geral (colonoscopia)** A partir dos 50 anos A cada 3-5 anos
CRITRIOS
yFamlias com trs casos de CCR em que dois dos indivduos afetados so parentes em 1o. grau do terceiro; yFamlias com casos de CCR em no mnimo duas geraes; yFamlias com um caso de CCR diagnosticado antes dos 50 anos de idade; yExcluso do diagnstico de FAP. y(1) Se a famlia fr muito pequena pode ser considerado critrio a presena de dois afetados parentes em primeiro grau; deve haver pelo menos 2 geraes afetadas e um ou mais casos de CCR devem ter sido diagnosticados antes dos 55 anos de idade OU y(2) Em famlias com dois parentes em primeiro grau afetados com CCR, a presena de um terceiro familiar com cncer de endomtrio ou outra neoplasia de diagnstico precoce suficiente. yTrs familiares com neoplasia associada a HNPCC, sendo um parente em primeiro grau dos outros dois , envolvendo pelo menos 2 geraes e com um ou mais casos diagnosticados antes dos 50 anos de idade y(1) Indivduos que preenchem os critrios de Amsterdam; y(2) Indivduos com 2 tumores associados a HNPCC (colnicos ou extra-colnicos); y(3) Indivduos com CCR e um parente de 1o. grau com tumor colnico e/ou extra-colnico associado a HNPCC e/ou adenoma colo-retal (tumor diagnosticado antes dos 45 e adenoma antes dos 40 anos de idade); y(4) Indivduos com um ou mais casos de CCR ou de endomtrio diagnosticados antes dos 45 anos de idade; y(5) Indivduos com CCR proximal e padro histopatolgico pouco diferenciado (ou tipo anel de sinete) antes dos 45 anos de idade; y(6) Indivduos com adenomas diagnosticados antes dos 40 anos de idade.
SENSIB. 61 %
ESPECIF. 67 %
72 %
50 %
Amsterdam II
78 %
61 %
Bethesda (**)
94 %
25 %
Tipo de cncer
Recomendao
Intervalo
Clon
Colonoscopia total (at o ceco) Colectomia profiltica Rastreamento endoscpico retal pscolectomia (*) Exame plvico Aspirado de endomtrio Ultrassonografia transvaginal Histerectomia (panhisterectomia) Ultrassonografia transvaginal + CA 125 srico EQU + citologia urinria Endoscopia digestiva alta
Endomtrio
Anual ou bi-anual a partir dos 20-25 anos Discutir como profilaxia e/ou ao diagnstico de plipos Anual aps colectomia se reto preservado Anual a partir dos 2535 anos Anual a partir dos 2535 anos Anual a partir dos 2535 anos Discutir como opo aps constituir famlia Anual a partir dos 2535 anos Anual a partir dos 25 anos Anual ou bi-anual a partir dos 35 anos
5 5 5 5 5 5 5
HNPCC - etiologia
MLH1 ~ 60% MSH2 ~ 30% PMS1 PMS2 MSH6 (+) ca endomtrio
HNPCC
Pesquisa de instabilidade de microsatlites:
1. Compara seqncias polimrficas em DNA de tecido normal e tumoral 2. Sensibilidade e especificidade ~ 90%.