Desenvolvimento de medicamentos
Necessrio conhecimento de fatores Caractersticas do frmaco Solubilidade pKa Polimorfismo Isomeria ptica Granulometria Estabilidade Escolha da forma farmacutica
Parmetros FQ
Solubilidade uma das mais importantes propriedades fsico-qumicas Apresenta impacto sobre
BIODISPONIBILIDADE EFICCIA TERAPUTICA
Solubilidade
A solubilidade um parmetro importante em qualquer forma farmacutica: Formas lquidas: durante a produo Formas extemporneas: no momento do uso Formas slidas: aps administrao (impacto sobre BIODISPONIBILIDADE) Solubilidade interfere com velocidade de dissoluo quanto > solubilidade > velocidade de dissoluo
Solubilidade
Fatores a considerar no desenvolvimento: Solubilidade frmaco e excipientes
Concentrao mxima na qual um soluto pode ser preparado em um determinado solvente sob condies definidas de temperatura e presso Concentrao de uma soluo (massa/volume): % p/v g/mL Qg/mL
Prof. George Gualberto
Solubilidade
Solubilidade de eletrlitos orgnicos (maioria dos frmacos) condicionada por:
seu grau de ionizao seu tamanho molecular interao de grupos substituintes com o solvente suas propriedades de cristal (varivel de acordo com fornecedor)
Solubilidade
Fatores a considerar no desenvolvimento: Solubilidade frmaco e excipientes Crtico para estabilidade do sistema homogneo Instabilidade Variaes de temperatura Concentrao elevada - Saturao pH do sistema Formas ionizadas x moleculares pKa
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Solubilidade
Estrutura qumica e solubilidade Os diferentes substituintes interagem de modo particular com a molcula de gua: substituintes hidroflicos substituintes hidrofbicos Importante: posio do substituintes na molcula
Solubilidade
X Solubilidade (mg/L) 6,38 Metila Etoxila idroxila itro 1,05 0,93 13,9 15,98 9,87
Aceto
stit int s
- 3 - 2- l, - r, - ( 3)23 2 3 3 2 -- 2 - 3+ -
i i i i i i i i i i
f ic f ic f ic f ic f ic f ic ir ir r flic ir it i r i r flic it i r it i r
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Solubilidade
Estrutura fsica dos frmacos Polimorfismo Slidos cristalinos podem apresentar diferentes arranjos estruturais Possuem diferentes Hdiss e PF Amorfos Compostos que no apresentam organizao cristalina definida Existem ainda cristais com diferentes nveis de hidratao
Solubilidade
Caractersticas Fsicas dos frmacos Ponto de fuso: indicativo da coeso molecular ponto de fuso " solubilidade
Fr
c s
li li
rfic s rf s
li Amorf s -
rfic s s opolimorf s -
D FORMAS
Ampicili r it l t met sona 2 -acetato e etametasona - alerato e etametasona almitato e cloranfenicol lor iazepxi o l lorotali ona Acetato e cortisona Acetato e exametasona Di oxina ritromicina ci o mefenmico Metilprednisolona rednisolona Sulfametoxipiridazina Teofilina Triancinolona
3 2 2 3 2 2 2 2 2 2 -
Solubilidade em gua de derivado de ulfo amida Com o to Sulfadiazina Sulfamerazina Sulfapiridina Sulfatiazol Po to de Fu o (C) 5 6 19 174 Solubilidade 1g em 1 L (0,077g/L) 1g em 5 L (0, 0g/L) 1g em ,5 L (0, 9g/L) 1g em 1,7 L (0,59g/L)
Solubilidade
Mtodos para aumento de solubilidade Co- olve te Co pH tampes tensoativos
Solubilidade
Co-solventes empregados em medicamentos Solventes diferentes viscosidades gua lcool Glicerina Propilenoglicol
Solubilidade
Solventes gua Constante dieltrica elevada reduo da interao intermolecular em cristais Caracterstica anfiprtica Elevada capacidade de solvatao
Solubilidade
Solventes gua Amplamente utilizado Baixa toxicidade Purificao tecnologias e custo varivel Rapidamente absorvido Dissoluo de sais e compostos polares Imiscvel com compostos apolares Odor e gosto sem contribuio Fcil contaminao microbiana Hidrlise degradao de frmacos
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Solubilidade
Solventes gua Necessidade de Purificao Ausncia de sais e contaminantes Impacto fora inica precipitao Reduzir alterao de cor / odor Reaes com excipientes Contaminao microbiana Tecnologias para purificao Destilao Deionizao Osmose reversa
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Solubilidade
Solventes lcool etlico
C C
Solvente polar e apolar Melhores caractersticas solubilizao Miscvel com gua Conservante reduz crescimento bacteriano 60-95% v/v
Solubilidade
Solventes lcool etlico
3C
Efeitos txicos relevantes Contato mucosas - irritante Ingesto DL50 (rat, oral): 7,06 g/kg Consumo restrito-OTC Caso - Biotnico Fontoura
Solubilidade
Solventes lcool etlico
CH2 HC H
Apresentaes comerciais Hidratada 96,0% Anidra 99,0% Caractersticas Fsico-qumicas d = 0,78 0,06 g/cm Ponto de ebulio: 78,15C Solubilidade: miscvel com gua, glicerina Interao com gua contrao do volume e aumento de temperatura
Solubilidade
Glicerina
HO CH CH CH OH
Miscvel com gua Elevada viscosidade Co-solvente associado E-OH/H O Doador de viscosidade Ao conservante Ao edulcorante
HO
Solubilidade
Solventes Glicerina
HO CH CH HO CH OH
Efeitos colaterais Laxante em doses elevadas Absoro e biotransformao Ingesto DL50 (rat, oral): 1 ,6 g/kg
Solubilidade
Solventes Glicerina Incompatibilidade Exposio agentes oxidantes Luz e Oxignio - escurecimento Caractersticas Fsico-qumicas d = 1, 9 0,06 g/cm Ponto de ebulio: 90,0C
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C C O C
FQ - Glicerina
Solubilidade
Propilenoglicol
H C CH CH OH
Miscvel com gua HO Elevada viscosidade Co-solvente associado E-OH/H O Melhores caractersticas que glicerina polar e apolar Doador de viscosidade Ao conservante > 15% p/p Ao edulcorante
Solubilidade
Solventes Propilenoglicol
H C CH HO CH OH
Baixa toxicidade 1/ da toxicidade do Et-OH Elevada consumo efeitos SNC e acidose Absoro e biotransformao Ingesto DL50 (rat, oral): 0,0 g/kg
Solubilidade
Solventes Propilenoglicol
HO H C CH CH OH
Incompatibilidade Exposio agentes oxidantes Luz e Oxignio - escurecimento Caractersticas Fsico-qumicas d = 1,0 8 0,06 g/cm Ponto de ebulio: 188,0C
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Solubilidade
Mtodos para aumento de solubilidade Co-solvente pH tampe tensoativos
Solubilidade
Grande nmero de frmacos se apresentam sob a forma de cidos ou bases orgnicas fracas pH determina o grau de ionizao do frmaco
ABSORO Membranas celulares so permeveis s formas no ionizadas O grau de ionizao do frmaco depende do pH e do pKa
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Solubilidade
O que o pKa? o valor de pH no qual 50% do frmaco encontra-se na forma ionizada Somente as formas no ionizadas so absorvidas!!!!!!!!
Passagem atravs das membranas
Equao de Henderson-Hasselbach:
Para cidos
pH = pKa log [frmaco ionizado] [frmaco no ionizado] ou
Para bases
pH = pKa log [frmaco no ionizado] [frmaco ionizado] ou
pKa - pH = log [frmaco no ionizado] pKa - pH = log [frmaco ionizado] [frmaco ionizado] [frmaco no ionizado]
Para base:
No ionizada - ,0 - 0, - 0,1
Para cido:
Mais ionizada - ,0 - 0, - 0,1
0 = 50%
0,1 0, ,0 Mais ionizada
Quanto
0 = 50%
0,1 0, ,0 No ionizada
Quanto > a diferena, < a ionizao do frmaco
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> a diferena,
V a l r s p K a p a ra a l a s s s t n c ia s c i a s s ic a s p K a c i s : c id o a c e tils a lic lic o a r ita l e n z ilp e n ic ilin a c id o r ic o ic o u m a r o l e n o b a r b ita l e n ito n a u lfa n ila m id a e o filin a io p e n ta l 3 , , 2 , ,2 , , ,3 , , , , , , , , , , , , , , , , ,
rof. eorge ualberto
D F F S T T
s e l e t a l, 2
Solubilidade
Fatores a considerar no desenvolvimento:
Frmacos cidos: Ka = [H O ][A-] [HA] pH = pKa log [A-] [HA] pKa = -log Ka
Si = S S0 = [A-]
Solubilidade
Fatores a considerar no desenvolvimento:
Frmacos bsicos: Ka = [B] pKa = -log Ka [H ][BH ] pH = pKa log [B] [BH ]
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Si = S S0 = [BH ]
Frmacos x solubilidade
Ate olol
Frmacos x solubilidade
Frmacos x solubilidade
Nevirapi a
Solubilidade
Tampes So substncia que, em soluo permitem que a soluo resista a quaisquer alteraes de pH causadas pela adio de cidos ou bases fracas
Solubilidade
Tampes Fator crtico para solues pH Importante seleo de sistemas Tampo Fosfato pH ,0 7,0 Tampo Acetato pH ,0 5,0 Tampo Citrato pH 4,0 6,0 Tampo Borato pH 8,0 10,0
Soluo tampo
Tensoativos
Definio So compostos capazes de interagir com componentes hidroflicos e lipoflicos reduzindo a tenso superficial entre as duas fases
Tensoativos
Caractersticas FQ So compostos que possuem regies hidroflicas e hidrofbicas Regies hidrofbicas Cadeias carbnicas longas ou aromticas saturadas ou no Regies hidroflicas Grupamentos com carga parcial ou total Podem ser aninicos / catinicos ou no inicos
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Tensoativos inicos
Dodecilsulfonato de sdio
a
Parte lipoflica Parte hidroflica
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Tensoativos catinicos
Brometo de dodeciltrimetilamnio
CH3 n
+
CH2 Br
CH3
Parte lipoflica Parte hidroflica
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Tensoativos no inicos
steres de cido graxo de sorbitano polietoxilados
Parte lipoflica
Parte hidroflica
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Tensoativos anfolticos
Lecitina
Parte hidroflica
Parte lipoflica
Tensoativos
Estabilizao de emulses Micelas Agregados normalmente esfricos e de dimenses coloidais Forma caracterstica para estabilizao de grupos hidrofbicos/hidroflicos
Tensoativos
Frmacos x solubilidade
Lova tati a
Sistema de classificao biofarmacutica (SCB) Concentrao similar no plasma = efeito farmacodinmico similar Dissoluo similar in vivo = Concentrao similar no plasma Dissoluo similar in vitro = Dissoluo similar in vivo
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Leitura complementar
ANSEL, H. C., POPOVICH, L. V., ALLEN, L. V. Desenvolvimento de novos frmacos e processos de aprovao. In: ___-Forma ___Farma uti a e Si tema de Libera o de F rma o . 6.ed. So Paulo: Premier, 000. cap. , p. 5-6 5 FLORENCE, A. T., ATT OOD, D. Pri pio F i o-qumi o em oFarm ia. . ed. So Paulo: Editora da Universidade de So Paulo, ia. 00 . 7 4p ADKE, D. A., JACOBSON, H. Preformulation Testing In: LIEBERMAN, H. A., LACHMAN, L. Pharma euti al Do age L. Form -Tablet . New York: Marcel Dekker, 1980. vol. 1, cap.1, p. 1159. NETZ, P. A., ORTEGA, G. G. Estados de agregao da matria: uma descrio fenomenolgica. In:___-Fu dame to de F i oIn:___oa. qumi a. Porto Alegre: Artmed, 00 . cap. 1, p. 1 - 8.