A ARNY MEGAWATY

AKHYAR ALBAAR
HYPERTENSION AND NEPROLOGY DIVISION
DEPARTEMENT OF INTERNAL MEDICINE
HASANUDDIN UNIVERSITY
2020
Jalur kehilangan nefron dimulai dari penyakit glomerolus –
pengetahuan dari model binatang

Studi pada penyakit gromelural dengan model binatang

menunjukkan bahwa perkembangan kehilangan nefron diawali
dengan lesi ekstrakapiler, yang mana podosit mempunyai peran
penting.

Degeneratif, inflamasi dan mekanisme disregulasi

telah terungkap. Mekanisme disregulasi yang
menyebabkan kolapsnya glomerulopati adalah spesifik
karena glomeruli dan tubulus dupengaruhi secara
pararel.

Sebaliknya, pada degeneratif dan penyakit inflamasi,

cedera tubular merupakan lesi sekunder glomerolus.
Dua mekanisme mengenai pemindahan cedera glomerolus menjadi
tubulointerstitium telah didiskusikan:
• Keterlibatan langsung lesi ekstrakapiler dan
• Kebocoran protein dalam tubular urine, menyebabkan cedera
tubulus dan intertitium.
Perkembangan penyakit ginjal kronik didasari oleh lingkaran setan yang
meneruskan kehilangan nefron dari nefron yang rusak hingga nefron yang
sehat. Dua mekanisme tersebut:
• kehilangan nefron menyebabkan mekanisme kompensasi
pada nefron yang tersisa yang menyebabkan peningkatan
kerentanan, dan
• Penyakit proteinurik glomerular menyebabkan inflamasi
tubulointertisial dan fibrosis, yang menyebabkan penurunan
fungsi ginjal lebih jauh.
 Penyakit Glomerular
Pada dasarnya, kompartemen endokapiler
adalah jaringan kapiler dengan sel mesangial
disekitarnya; sehingga tidak mengherankan
bahwa proses patologis menunjukkan
banyak fitur dengan capillary beds tersebut
(misalnya proses inflamasi, penyembuhan
luka).
Selama penyakit glomerolus
terbatas pada kompartemen
endokapiler, penyakit ini dapat
mengalami pemulihan atau
perbaikan bahkan jika lesi tersebut
masif.
Sebaliknya, kompartemen
ekstrakapiler unik dan sangat spesifik
untuk glomerolus; hal ini berlaku
untuk perkembangan patologis dalam
kompartemen ini.
Menurut apa yang terlihat dalam
model binatang, perkembangan
penyakit glomerolus dimulai
dengan keterlibatan
kompartemen ekstrakapiler.
Tiga mekanisme yang berbeda dapat dibedakan Hal ini merupakan
sebagai yang bertanggungjawab untuk mekanisme degeneratif,
perkembangan penyakit glomerolus menuju inflamasi dan disregulatif;
kehilangan nefron (gambar 1). fitur struktural penting
digambarkan pada gambar 2.
 Mekanisme disregulasi
Mekanisme disregulasi berbeda dengan dua lainnya. Pola histologi yang unik yang
dinamakan “colapsing glomerulopathy” paling sering ditemui pada pasien dengan
nefropati HIV.

Infeksi HIV diketahui menyebabkan defek regulasi pada glomerolus dan sel epitel
tubular.

Pada glomerolus, disregulasi podosit menyebabkan kehilangan bentuk sel spesifik dan
proliferasi yang tidak terkontrol.

Pada tubulus defek regulasi menyebabkan pemebdekan protein membran dan

pembentukan progresif mikrokistik, yang menyebabkan degenerasi tubular dan cedera
tubulointertisial dengan destruksi akhir seluruh korteks.
 Gambar 1. Progresi cedera ekstrakapiler
Mekanisme disregulatif:

• Diferensiasi podosit menyebabkan defek regulator yang diikuti dengan proliferasi sel Bowman space dan kolaps
glomerular tuft dengan kehilangan kapiler (“collapsing” glomerulopati).

Model:

• Mencit dan tikus HIV transgenik; overekspresi VEGF dlaam podosit, mencit transgenik Thy-1 spesifik podosit.

Mekanisme degeneratif:

• kehilangan progresif podosit menyebabkan fiksasi sel epitelial parietal hingga GBM (Glomerular basement membrane)
diikuti pembentukan tuft adhesion hingga BC (Bowmann capsule).

Model:

• Tekanan glomerolus tinggi: DOCA-salt hypertention, tikus FHH, tikus-MN: diabetes mellitus: tikus fa/fa; toksik:
adriamisin/puromisin diinduksi nefrosis; pertubuhan glomerolus ekstuberant: UNX pada tikus muda, 5/6 nefrektomi,
stimulasi jangka panjang dengan faktor pertumbuhan (tikus), oligonefronia; overekspresi reseptor AT1 pada podosit
(tikus).

Mekanisme inflamasi:

• Aktivitas abnormal podosit menyebabkan fiksasasi podosit pada parietal membrane basement (PBM) diikuti
pembentukan tuft adhesion hingga BC. Proliferasi sel epitelial menyebabkan pembentukan cellular crescent.

Model:

• Glomerulonefritis anti-GBM pada tikus dan mencit; nefritis Masugi; GN Thy-1 proliferatif mesangial; glomerulonefritis
cresentic spontan pada tikus.
Gambar 2. Fitur struktural esensial dari disregulasi A) degeneratif, B)
jalur inflamasi, C) jalur degenerasi nefron.
Mekanisme degeneratif
Mekanisme degeneratif dan inflamasi membagi beberapa
fitur histopatologi penting; terutama keduanya
menyebabkan pembentukan crescent sebagai langkah
krusial kehilangan nefron.

Secara fungsional, tantangan ini menjelaskan

berkurangnya barier glomerolus yang menyebabkan
kebocoran protein yang berlebihan dalam tubular urin.

Secara struktural, disamping hipertrofi, pola lesi

stereotipik akhirnya menyebabkan detachment (pelepasan).
 Gambar 3. Crescents
Lokasi dan struktur

• Pada glomerulonefritis cresentic pada manusia, umumnya mempengaruhi glomerolus dibandingkan crescent. Pada model binatang
menunjukkan bahwa crescent berkembang dalam BC sebagai konsekuensi jembatan sel antara tuft dan BC.

Bagian tuft yang melekat

• Yang mana terdiri dari kapiler perfusi atau hialinisasi, sel mesangial dan sel imun infiltrasi.

Pembentukan crescent yang tepat

• Terbentuk pada ruangan antara epitel parietal dan membran basal.

Proliferasi cap jaringan intertitial

• Pada perkembangan crescent tahap selanjutnya, gaps diantara PBM akan mengizinkan transgresi sel intertisial menjadi crescent yang tepat

Tipe

• Pada model binatang, kami membedakan menjadi tipe berikut:

Proteinaceous crescents

• Muncul dari filtrasi yang salah arah

Crescent selular

• Muncul dari proliferasi sel epitel

Crescent fibroselular/fibrosa

• Muncul secara berurutan dari proses perbaikan ileh pembentukan jaringan parut kedua tipe sebelumnya.
 Mekanisme Inflamasi

Inflamasi glomerular dimulai di kompartemen endokapiler,

mempengaruhi kapiler dan mesangium.

Proses endokapiler dapat mungkin mengambil perjalanan yang agresif,

yang menyebabkan kehilangan pada GBM dan eksudasi pada ruang
Bowman sehingga mengakibarkan cedera dramatik.
 Inflamasi endokapiler menginduksi
pola perubahan morfologis stereotipik
pada podosit.

Fitur spesifik paling banyak pada

penyakit inflamasi adalah
mikropreyeksi yang kasar dan ireguler
pada aspek apikal sel tubuh.

Pada model inflamasi yang mana

disebutkan (gambar 1), fenotipe
podosit ini berhubungan dengan
pembentukan jembatan podosit antara
tuft dan kapsula Bowman.
 Gambar 4. Sklerosis, glomerulosklerosis, collapsing
glomerulopathy

Sklerosis

• Istilah umum jaringan parut (fibrosis) yang berarti stadium akhir proses patologik.

Glomerulosklerosis segmental

• Mengartikan bahwa cedera jaringan parut (fibrosa) yang meiputi sinekia antara tuft
dan kapsula bowman.
• Pada patologi manusia, istila glomerlosklerosis segmental sering digunakan pada
struktur tuft kolaps, akumulasi bahan hialin atau jaringan parut dalam mesangium
tanpa sinekia.
• Model pada binatang menunjukkan bahwa terdapar perbedaan mekanistik antara lesi
dengan atau tanpa keterlibatan kompartemen ekstrakapilar.

Collapsing glomerulopathy

• umumnya mewakili cedera global dari awal, namun juga distribusi segmental.
 Gambar 5. Perpindahan cedera glomerolus
menjadi tubulointertisium

Gangguan pada cedera ekstrakapiler

• Penyebaran filtrasi abnormal

• Filtrasi yang salah arah menyebabkan obstruksi tubular atau atrofi tubular, cepat atau
lambat juga dapat berlanjut menjadi degenerasi tubular.
• Obstruksi akibat pertumbuhan yang cepat.
• Persimpangan antara glomerulotubular menjadi tergabung menjadi crescent proliferatif
menyebabkan degenerasi segmen tubular intial.

Kebocoran protein kedalam tubular urin

• Reabsorbsi eksesif
• Senyawa toksik
• Efek sitokin, dll

Perpindahan melalui jalur vaskular

• Jalur konstitusi untuk transportasi mediator berbahaya dari glomerolus hingga ke

tubulus.
 Perpindahan cedera glomerulus
menjadi tubulointertisium
Kerusakan glomerular umumnya
disertai dengan kehilangan
tubulointertisial. Seperti dirangkm
dalam Gambar 5, beberapa mekanisme
sedang dibahas.
Gagasan paling umum adalah
kebocoran protein pada glomeruli yang
cedera kedalam tubulus urin
menyebabkan reabsorbsi protein yang
berlebihan dalam tubulus proksimal
yang mengakibatkan cedera
tubulointertisial.
Gangguan pada cedera glomerolus ke
glomerulotubular junction
Dua mekanisme telah terungkap. Pertama, terdapat perluasan
proteinaceous crescent ke aspek luar tubulus proksimal, sebagai
konsekuensi dari misdireksi filrasi secara rerus menerus. Proses
ini terutama terkait dengan penyakit glomerols degeneratif.

Mekanisme kedua adalah gangguan pertumbuhan crescent

seluler pada glomerulotubular junction.

kedua mekanisme ini, penyebaran filtrasi yang abnormal dan

pertumbuhan selular yang berlebihan akan menyebabkan
kehilangan nefron, degenerasi tubular dan akhirnya atrofi
tubular.
 Atrofi tubular dimulai dengan kehilangan brush border dan proses sel interdigitasi basal termasuk
mitokondria. Pada akhirnya epitelium proksimal kompleks ditransformasikan menjadi epitel datar
simpleks yang menyerupai epitel parietal kapsula Bowman.

Secara fungsional epitel simpleks ini tidak mampu melakukan transportasi spesifik epitel tubular
proksimal.

Degenerasi tubular dimulai dengan obstruksi tubular. Karena kekurangan muatan luminal, tubulus
kolaps dan sel kehilangan susunanya sebagai epitel terpolarisasi dan berubah menjadi sel padat
poligonal.

Elemen lisosom terakumulasi; akhirnya sel-sel mati. Tempat kosong dari membran basal tubular menjadi
berkerut dan diisi diinfiltrasi oleh sel-sel inflamasi. Residu sel dan matriks dihilangkan oleh makrofag
dan digantikan oleh jaringan fibrosa.
 Tabel 1. Glomerulonefritis pada tikus ( N= 265
glomerolus diperiksa dalam setiap bagian)

Jumlah Deskripsi

168 glomeruli tanpa crescent, 97 Tubulus yang sesuai menunjukkan

crescentic glomeruli struktur yang normal

57 crescent tidak meluas ke tubular Tubulus yang sesuai menunjukkan

neck struktur yang normal

40 crescent mengobstruksi tubular Tubulus yang sesuai menunjukkan

neck fitur degenerasi
Kebocoran protein kedalam tubular urine

Telah dijelaskan bahwa kebocoran protein terus

menerus melalui penyaringan glomerolus yang Berikut adalah sinopsis dari
terganggu kedalam tubulus urin tidak hanya berbagai proposal dibagi
merupakan indikator keparahan penyakit tetapi juga menjadi subagian
merupakan pemicu perkembangan penyakit.

1)efek reabsorbsi berlebihan dan

degradasi protein lisosom,
2) efek langsung senyawa toksik dan
3) efek sekunder mediator proinflamasi
dan profibrotik dihasilkan oleh sel
tubular
 Perkembangan Penyakit
Penurunan fungsi ginjal yang
progresif pada penyakit ginjal
kronik didasari oleh kehilangan
nefron kontinu, terlepas dari
apakah penyakit dasarnya masih
ada.
Pada dasarnya terdapat dua
hipotesis, overload dan fibrosis,
untuk menjelaskan bagaimana
kehilangan dapat diturunkan
dari satu nefron ke nefron yang
lain.
 Hipotesis Fibrosis

Hipotesa ini awalnya dikembangkan berdasarkan tiga

pengamatan.
• Pertama, beberapa penelitian menunjukkan bahwa penurunan
fungsi ginjal pada penyakit ginjal kronis berkorelasi lebih erat
dengan fibrosis interstitial dibandingkan dengan kehilangan
glomerulus.
• Kedua, tingkat proteinuria berkorelasi dengan baik dengan
tingkat perkembangan pada berbagai penyakit.
• Ketiga, paparan protein konsentrasi tinggi menginduksi produksi
faktor proinflamasi dan profibrotik oleh sel tubular.
Studi terbaru jelas menunjukkan bahwa penurunan fungsi ginjal
pada penyakit ginjal kronis berkorelasi paling baik dengan
jumlah nefron yang tersisa. Secara bersama-sama, korelasi
antara proteinuria dan fibrosis interstisial di satu sisi dan
perkembangan penyakit di sisi lain tidak memungkinkan
menyimpulkan tentang jalur di mana nefron mengalami
kehilangan. Dengan demikian, bukti untuk hipotesis fibrosis
masih jauh dari meyakinkan.
Hipotesis overload

Inti dari hipotesis ini sebagai berikut. Kehilangan nefron

menyebabkan kerja berlebihan pada nefron yang tersisa
diikuti oleh mekanisme kompensasi (yaitu, dengan
hipertrofi), khususnya oleh glomeruli yang mengekspos
mereka terhadap hipertensi yang mengakibatkan
hiperfiltrasi dan kebocoran protein. Ini cepat atau lambat
akan menyebabkan kehilangan glomerulus, yang menurut
jalur degeneratif ke sklerosis yang dibahas di atas, dapat
berlanjut ke kehilangan nefron.

Kesimpulannya, hipotesis overload sangat didukung oleh

berbagai studi eksperimental.
 Regenerasi dan repair cedera
glomerular
Dalam waktu belakangan ini,
pertanyaan mengenai
kemampuan nefron yang rusak
untuk menjalani regenerasi
telah berulang kali diajukan.
Lagi-lagi penting untuk membedakan lesi endo dan ekstrakapiler.
Selama cedera tetap terikat dalam kompartemen endokapiler,
cedera dapat mengalami regenerasi (restitusi total) atau dapat
diperbaiki, meninggalkan bekas luka mesangial (sclerosis
mesangial). Lesi ekstrakapiler yang terkait dengan tuft adhesion
tidak lagi memiliki kesempatan untuk regenerasi; satu-satunya
kesempatan untuk penyembuhan adalah pembentukan adherent
scar.
 Cedera Endokapiler
Kapasitas lesi endokapiler untuk diperbaiki
sangat besar. Ini dicontohkan dalam nefritis
Thy-1, dalam kasus cedera endokapiler parah
dengan hilangnya kapiler dan sel mesangial
yang hampir lengkap, yang mengarah ke
pembentukan balon mesangial.
Proses ini luar biasa; itu
memastikan pembentukan
kembali lobulus glomerulus
dengan struktur susunan yang
tepat.
 Cedera Ekstrakapilar
Manifestasi paling khas dari lesi
ekstrakapiler terdiri dari pembentukan
rangkaian antara tuft dan kapsul Bowman.
Ini termasuk (1) jembatan seluler
sederhana antara GBM dan PBM (podosit
dan sel parietal), (2) tuft adhesions yang
didefinisikan dalam hal itu, di samping
sel, dan (3) tuft adhesion yang terkait
dengan perbedaan jenis crescent.

Berdasarkan pengamatan dalam biopsi

pada manusia diklaim bahwa glomerolus
dengan crescent nyatanya dapat
berregenerasi.
Gambar 6. Alur diagram perkembangan kehilangan dalam penyakit glomerulus

Penyakit glomerular degeneratif dan inflamasi

Cedera Endokapiler

Cedera Ekstrakapiler Regenerasi:

sklerosis
Kebocoran
Adesi/crescents mesangial
protein
(Proteinaceous; cellular)

Perbaikan:
Reabsorbsi tubular yang Sinekia,
berlebihan glomerulosklerosi
Gangguan tubulus melalui segmental
glomerular junction

Atrofi Tubular
Perbaikan:
Sinekia, dengan
atropik segmen
Degenerasi tubular,obstruksi dan diskoneksi tubular

Hilangnya nefron yang viabel pada glomeruli atubular,

sisa tubular aglomerular

Kelebihan nefron
yang tersisa
Inflamasi tubulointertitial/fibrosis
Akibat
kerusakan
pada nefron
Jaringan parut sehat
Gagal ginjal
Kesimpulan

Kami menyajikan
diagram yang
menunjukkan jalur
utama yang dibahas
dalam ulasan ini
(Gambar 6).
Terima Kasih