KARSINOGENESIS

Dasar Molekuler Terjadinya

Neoplasma
 Karsinogenesis: Dasar
Molekular Pembentukan Kanker

 Oncogen: gen yang produknya berkaitan dengan

terjadinya transformasi neoplastik (genes that
promotes autonomous cell growth in cancer cells)
 Prinsip fundamental:
 Dasar karsinogenesis adalah adanya kerusakan
genetik nonlethal pada sel. Kerusakan genetik ini dapat
karena pengaruh lingkungan atau herediter.
 Tumor merupakan hasil dari proliferasi klonal single cell
yang telah mengalami kerusakan genetik.
  Terdapat 3 golongan gen pengatur pertumbuhan:

Pencetus pertumbuhan --- protooncogen

(protoncogen mengalami mutasi menjadi oncogenes)
 Penghambat pertumbuhan --- tumor supressor
genes / antioncogenes
 Pengatur apoptosis
Ketiga golongan gen ini merupakan target utama
kerusakan genetik.

 Selain ke-3 gen diatas, terdapat gen lain yang juga

penting yaitu: gen yang mengatur perbaikan kerusakan
DNA (DNA repair genes).
Kerusakan pada DNA repair genes --- mutasi gen tidak
dapat diperbaiki --- transformasi neoplastik.

 Karsinogenesis merupakan multistep process pada level

phenotype maupun genetik.
 TAHAPAN ONKOGENESIS
PROTO ONKOGEN PROTEIN SEL
NORMAL NORMAL

INISIASI INITIATED
CELL

PROMOSI SEL
DISPLASIA
(perkemb sel
yg td normal)
PROGRE Onkogen (gen yg ONKOPRO SEL
termodifikasi TEIN KANKER
SI sehingga
meningkatkan
keganasan sel
tumor
TAHAPAN KARSINOGENESIS
 TAHAP INISIASI:
Dipicu oleh insiator (bahan yg mampu
menyebabkan mutasi gen)  initiated cells
Sel-sel masih mirip dg sel normal
 TAHAP PROMOSI
Initiated cells dipicu oleh promotor (terus
menerus/berulang)  transformed cells.
Perubahan informasi genetik, sintesis DNA,
replikasi meningkat  lesi insitu.
TAHAPAN
KARSINOGENESIS
 TAHAP PROGRESI
 Perubahan Protoonkogen menjadi onkogen
 onkoprotein
 Perubahan fenotip: klinik terdpt
benjolan (tumor)
 Perubahan karyotip kromosom
 TAHAP INVASI & METASTASIS
Sel tumor infiltrasi & menyebar
hematogen dan limfogen
Skema
dasar molekuler
terjadinya kanker:
Karsinogenesis

 Agen penyebab :
 Kimia
 Radiasi
 Viral
 Nutrisional
 Hormonal
 Genetik
 1.Karsinogen Kimia
 Karsinogen kimia sangat beragam, termasuk
bahan kimia natural maupun synthetic.
 Karsinogen kimia dapat secara langsung (direct)
menyebabkan kanker.
 Kebanyakan karsinogen kimia bersifat tidak
langsung (indirect) --- disebut procarcinogens ---
perlu perubahan metabolik untuk menjadi bahan
aktif (ultimate carcionogens) --- menyebabkan
kanker
 Beberapa karsinogen kimia dapat bekerja sama
dengan karsinogen lain dalam menimbulkan
kanker.
 Direct-acting agents
 Tidak membutuhkan perubahan metabolik.
 Golongan alkylating: Obat2 Kemoterapi
(cyclophosphamide, chlorambucil, dll)
 Golongan acylating: dimethylcarbamyl chloride.
 Indirect acting agents (procarcinogens)
 Membutuhkan perubahan metabolik sebelum menjadi
aktif
 Hydrocarbon polycyclic aromatic (HPA):
dimetabolisir oleh p450-dependent-oxydase menjadi
gugus elektrofil yang bereaksi dg. asam nukleat DNA
--- mutasi.
 Gol. Aromatic amines, zat pewarna azo:
dimetabolisir dihepar menjadi 1-hydroxy 2-naftylamin
dan dihidrolisis di buli2 --- menyebabkan kanker buli2.
 Karsinogenesis kimia memerlukan 2 tahap :
Tahap inisiasi dan tahap promosi.

 Tahap inisiasi :
perubahan metabolik menjadi gugus yang
bereaksi dengan DNA --- pecah, mutasi–
tetap.

 Tahap promosi :
promotor merangsang proliferasi klonal sel
yang telah diinisiasi dan mengubah cara
diferensiasi serta maturasi ---- sel permanent.
Skema chemical
carcionogenesis:
 2.Karsinogen Radiasi
 Sumber radiasi:
 Sinar ultra-violet (matahari)
 Sinar X
 nuklear
 Sinar UV: dapat menyebab kanker kulit (melanoma,
basalioma, squamous cell ca). Efek sinar UV pada sel:
 Inaktifasi enzim, perubahan protein
 Induksi mutasi
Sinar UV --- pembentukan pyrimidine dimer pada DNA ---
kerusakan DNA (NER) --- gangguan DNA repair --- kanker.
 Nuklear (Hiroshima & Nagasaki): menyebabkan leukemi.
Mekanisme: radiasi – kerusakan makromolekul/ interaksi
cairan sel --- radikal bebas --- perubahan ikatan2 kimia ---
inaktifasi enzym, perubahan protein, fragmentasi
kromosom/ translokasi/ point mutasi.
3.Karsinogen Agen Biologik
 Virus oncogenic:
 RNA virus
 DNA virus
 Virus RNA
 Human T-cell Leukemia Virus Type 1 –
menyebabkan T cell leukemia / lymphoma.
mekanisme: infeksi HTLV-1 (TAX)--- stimulasi
proliferasi sel limfosit T--- mutasi --- proliferasi
klonal sel T.
 Virus DNA:
 Human Papilloma Virus (HPV)
 Tipe 1,2,4,7 – menyebabkan squamous papilloma (warts).
 Tipe 6,11 – menyebabkan genital warts
 Tipe 16, 18, 31 – menyebabkan ca. cervix
 Epstein-Barr Virus (EBV)
 menyebabkan: limfoma Burkit, Hodgkin’s disesase,
carcinoma nasofaring.
 Hepatitis B Virus (HBV)
 Menyebabkan Hepatocellular carcinoma
 Human Herpes Virus 8 (HHV-8)
 menyebabkan Kaposi sarcoma
 Mekanisme karsinogenesis virus DNA :
 Integrasi DNA virus ke dalam sel host
Skema
karsinogenesis virus
DNA
(contoh: EBV ---
limfoma Burkit)
- didahului oleh
integrasi virus pada
sel host
- mutasi
- pertumbuhan
neoplastik
 Helicobacter Pylori (HP)
 Bukan virus, tetapi suatu bakteri.
 Menyebabkan infeksi lambung & ulkus
lambung (peptic ulcer)
 Berhubungan dengan terjadi ca. lambung &
limfoma lambung.
 Mekanisme:
 Infeksi HP (CagA)--- gatritis kronis --- gastric
atrophy --- intestinal metaplasia --- dysplasia --- ca.
lambung.
 Infeksi HP --- gastritis kronis --- proliferasi folikel

limfoid pada mukosa --- proliferasi sel limfosit B ---

limfoma lambung.
Karsinogenesis
Agen Penyebab
 4 – Nutrisional

 Beberapa praduga :
 Diet Rendah Serat dengan Ca Colon
 Diet Tinggi Lemak dengan Breast ca
 Daun pohon pinang dengan Oral ca
Karsinogenesis
Agen Penyebab
5 – Hormonal
 Tipe
 Induksi Neoplasma oleh Hormon
 Hormon yang menginduksi Neoplasma :
 Estrogen – breast ca
 Diethylstilbestrol (DES) – Ca vaginal dan

Ca uterus
Karsinogenesis
Agen Penyebab
 6 - Genetik
 Retinoblastoma
 Wilm’s tumor
 Lain :
 Neurofibromatosis

 Multiple endocrine adenomatosis (MEN)

 Familial polyposis coli

 Nevoid basal cell carcinoma syndrome

 Breast CA
 Colon CA
 Faktor paparan

sis
e kimia ,radiasi ,virus
en

Genetik
g

Perubahan genome
to

dari sel somatik

Pa

Aktivasi growth Inaktivasi gen

promoting oncogenes supressor kanker

Terekspresi pada gen yang terkena

Kehilangan bentuk gen normal

MALIGNANT NEOPLSM
Pertahanan Tubuh Terhadap
Tumor (tumor immunity)

 Malignant transformation --- terjadi perubahan

genetik sel sehingga menghasilkan perubahan
ekspresi protein – dikenal sebagai non self oleh
sistem imun.
 Immune surveilance: fungsi normal sistem imun
untuk mengenali dan mendestruksi suatu sel
tumor yang bersifat non self.
 Kanker terjadi karena immune surveilance tidak
sempurna.
Antitumor Effector Mechanisms

 Pertahanan tubuh
terhadap tumor:
 Sel T sitotoksik
 Natural Killer (NK)
cell
 Makrofag
 Sistem imun
humoral
 Sel T sitotoksik (cytotoxic T lymphocytes)
 Berperan terutama pada virus-associated tumor, seperti Burkit
limfoma (EBV), squamous cell ca cervix (HPV).
 Natural Killer cells
 NK cells adalah limfosit yang mampu menghancurkan sel tumor
tanpa didahului oleh sensitisasi
 Merupakan pertahanan pertama tubuh terhadap sel tumor
 Dapat memicu terjadinya antibody-dependent cellular
cytotoxicity.
 Macrophages
 Makrofag yang teraktivasi akan menunjukkan sitotoksisitas
selektif terhadap sel tumor.
 Mekanisme: melalui produksi metabolit oksigen reaktif atau
melalui sekresi tumor necrosis factor (TNF).
 Humoral mechanism
 Aktifasi complememnt
 Induksi antibody-dependent cytotoxicity oleh NK cells.
Assalamu’alaikum WR.WB