(AINES)
AINE Central
Opioides
Otras Acciones
Dependencia y Tolerancia
Producen tolerancia
dependencia
LEUCOTRIENOS
PROSTANOIDES
TxA2 (Tromboxano
PGF2
PGD2
PGE2
PG12 (Prostaciclina)
COX-1:
Es una enzima constitutiva (respuesta rpida) Se expresa en casi todas las clulas del organismo. Funciones ms importantes: Proteccin gstrica (PGE1); Agregacin plaquetaria (TXA2); Balance electroltico a nivel renal (Diversas PGs) Participa en algunos tipos de inflamacin (< inflamacin en animales KO-COX-1) Participa en el desarrollo y maduracin de linfocitos T
COX-2:
Es una enzima inducible (respuesta lenta); crtica en el proceso de la inflamacin (Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrgagos, endotelio; clulas tumorales). Expresin constitutiva en: tejido gstrico, rin, medula renal; vasos de la mcula densa tero, ojo, cerebro, nivel vascular (endotelio) Participa en la regulacin vascular (fuente fisiolgica de la PGI2 in vivo).
PROSTAGLANDINAS: PGE1 Secrecin mucosa gastrointestinal. PGE2 Dolor, fiebre; Contraccin de musculatura lisa; Broncoconstriccin PGF2 Contracciones uterinas PGI2 (Prostaciclina) Inhibicin de la agregacin plaquetaria; Vasodilatacin; TXA2 (Tromboxano) Agregacin plaquetaria; vasoconstriccin LEUCOTRIENOS: LTB4: Quimiotaxis de leucocitos LT-C4; LT-D4; LT-E4 Migracin de leucocitos; Broncoconstriccin. Edema.
Mecanismo de Accin
Fosfolpidos de m em brana Fosfolipasa A 2
GC
cido araquidnico
Celecoxib Rofecoxib
Endotoxinas Citoquinas
+ - GC
AINE
COX-2
Su expresin se inhibe por los
expresin no se inhibe por los grupos corticoides Es constitutiva Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en: Plaquetas Estomago Rin. Su interaccin con los aines es diferente de la COX-2
grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Es inducible (constitutiva en el SNC). Inducida por estmulos inflamatorios en: Macrfagos/monocitos. Sinoviocitos. Condrocitos. Fibroblastos. Clulas endoteliales. Endotoxinas (IL1, FNT) El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. Su inhibicin por los AINES se correlaciona significativamente (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina .
Grupo Farmacolgico
Frmaco prototipo
ACIDOS
Saliclico
Indolactico Indenicos Actico Fenilactico Pirrolactico Piranoindolactico Pirazolonas Enlicos Pirazolidindionas Oxicams Antranlico (fenamatos) Propinico (profenos) Indazol Quinilona Nicotnico
cido acetilsaliclico
Indometacina Sulinac Diclofenaco Ketorolaco Etodolaco Metamizol Fenilbutazona Piroxicam y meloxicam cido mefenmico Naproxeno Benzidamina Cincofeno Clonixina Oxolamina Fenacetina , Clortenoxacina Nimesulida Nabumetona
NO ACIDOS
Paraaminofenoles
Paracetamol
INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE COX Familia qumica FRMACO Aspirina Derivados del cido saliclico Sulfasalazina Acetaminofn o paracetamol Derivados del paraaminofenol Derivados de las pirazolonas Metamizol (dipirona) Ibufrofeno Derivados del acido propionico Naproxeno Derivados del cidos enlico Piroxicam (oxicams) Meloxicam Indolactico Indometacina Pirrolactico Tolmetina Ketorolaco Derivados del cido actico Sulinac Fenilaceticos Diclofenaco Deriv. De la Nabumetona naftilalcanona cido mefenmico cido meclofenmico cidos antranlicos (Fenamatos) cido flufenmico INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2 Oxicams Meloxicam Sulfonanilidas Nimesulida Indolacticos o Piranoactico Etodolaco Celecoxib Coxibs Parecoxib Etoricoxib AINES LIBERADORES DE OXIDO NITRICO Flurbiprofeno Ketoprofeno Nitroxibutilesteres Diclofenaco Nitroaspirina
Mecanismos de Accion
Accin analgsica
Relevante en dolores de intensidad leve y moderada; Especialmente til en dolor somtico y segmentario No alivia el dolor de vscera hueca. mialgias, musculoesquelticos, dismenorrea, postoperatorios. dolores de tipo clico. Dolores crnicos: Artrosis (dosis medias-altas) Ibuprofeno: 1200-2400 mg/da Especial eficacia en dolores con aumento liberacin PGs. Dolor neoplsico opcin aceptable (metastasis seas liberan PGs). Medicacin adyuvante a otros analgsicos, como los opioides. Su eficacia es variable segn el frmaco Mecanismo de accin perifrico: Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (No bloquean las PGs liberadas) Disociacin entre efecto analgsico y antiinflamatorio en los AINE. Mas efecto antilgico que antiinflamatorio Mecanismo de accin central: Inhibicin de la la COX-3 ( ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, PARACETAMOL) Aumento de cido kinurnico antagonista de aminocidos excitadores. Potenciacin de mecanismos serotoninrgicos y catecolaminrgicos centrales. Liberacin de opioides endgenos. Prevencin del fenmeno de sensibilizacin central (receptor NMDA). Disminucin de la liberacin de sustancia P. Disminucin del efecto del xido ntrico (NO)
Accin Antitrmica
Mecanismo de accin central Inhibicin de la pruduccion de PGs [PGE2] (lamina terminal e hipotlamo preoptico) Accion antitermica (AAS y paracetamol son mas eficaces) Son antipireticos pero no hipotermizantes No interfiere en el aumento de la temperatura secundaria a ejercicio o reaccin al ambiente.
Toxinas liberan Pirgenos endgenos de los Leucocitos (citoquinas, IL1b; IL6; Interferones)
AINE, Paracetamol
Accin antiinflamatoria
Mecanismo de accin a Nivel Perifrico en el tejido inflamado No solo interfieren en la sntesis de PGs por inhibicin de las COX migracin leucocitaria, inhibicin de la liberacin o accin de enzimas lisosomales y procesos celulares e inmunolgicos PGs mas importantes en el proceso inflamatorio PGE2 y PGI2, producen vasodilatacion y aumentan la permeabilidad vascular calor, rubor y edema.
Accin antiplaquetaria
COX en la agregacin plaquetaria COX-1: Cataliza la produccin de TXA2 -> agregante plaquetario, vasoconstrictor y propulsor de la proliferacin del MLV COX-2: En el endotelio vascular, Cataliza la produccion de PGI2 -> antiagregante plaquetario, vasodilatador e inhibidor de la proliferacion del MLV Equilibrio entre TXA2 (protrombotico) y PGI2 (antitrombotica) Efecto normalmente reversible pero irreversible para el AAS (se una irreversiblemente al COX-1) PGI2 se sigue liberando y produce efecto antiagregante y vasodilatador AAS profilaxis cardiovascular. Los coxibes incrementan el riesgo de IAM y muerte sbita en un 40% La mayora de los AINE no selectivos (excepto AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la COX-1 y, por tanto, tambin aumentan el riesgo a dosis plenas antiinflamatorias en uso crnico, Diclofenaco (a dosis de 100 mg/da) es el que presenta un mayor riesgo Los AINE a dosis analgsicas/antipirticas y en uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo
Accin
Analgsica
Mecanismo
Inhibicin de la produccin de PG a nivel perifrico Inhibicin de la produccin de PG a nivel espinal y cerebral Incorporacin a la membrana plasmtica Activacin de vas serotoninergicas descendentes Regulacin a la baja de sitio modulador del complejo NMDA-canal inico Abolicin de la induccin de genes de expresin temprana Reducen la activacin de terminales sensitivas Inhiben la actividad vasodilatadora y quimiotctica en el foco inflamatorio Accin sobre la lamina terminalis, el rea preptica e hipotlamo anterior No compartida en la misma medida por todos los AINEs Por inhibicin competitiva del transporte de acido rico de la luz tubular al intersticio Salicilato, sulfinpirazona y fenilbutazona
EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINE Complicaciones gastrointestinales Heptica Renal Hematolgica Hipersensibilidad
EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs 1 2 Efectos gastrointestinales Irritacin y/o ulceracin gstrica y esofgica. Efectos cardiovasculares Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte sbita, hipertensin.
Efectos renales. Disminucin del aclaramiento de creatinina (frecuente). Infrecuentes: Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercaliemia). Retencin urinaria, Edema, Hipertensin. Fallo renal crnico. Sndrome nefrtico y nefritis aguda intersticial. Papilitis necrosante y nefropata analgsica.
Efectos hepticos. Toxicidad hepatocelular reversible (ms frecuente). Fallo heptico (menos frecuente). Efectos hematolgicos. Sobre la coagulacin (antiagregante plaquetario). Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplsica (infrecuentes). Reacciones de hipersensibilidad. Rash cutneo, asma, reacciones anafilcticas.
Normal
Aspirina (dosis bajas)
Efecto antitrombtico
PGI2
TxA2
Efecto protrombtico Efecto antitrombtico
La mayora de los AINE no selectivos (excepto AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la COX-1 y aumentan el riesgo a dosis antiinflamatorias en uso crnico, Diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo
Los AINE a dosis analgsicas/antipirticas y en uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo
Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca (especialmente en pacientes con deterioro previo) Aumento del riesgo de hipertensin
COXIB
TxA2 PGI2
Efecto protrombtico Efecto antitrombtico
40%
19,2%
16,3%
9,6% 4,8%
4,3%
3,4%
1,4% 0,5%
Estrei
Gastroproteccin y AINE
Estudio en Atencin Primaria
Gastroproteccin: 38%-53% No presentaban factores de riesgo Gastroproteccin innecesaria No Gastroproteccin: 21%-36% Presentaban al menos un factor de riesgo Gastroproteccin necesaria
INDOMETACINA Se introdujo en clnica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda ) Incidencia elevada de efectos secundarios (30% y el 60% de pacientes). cefaleas anciano(10-50%), mareos (3-9%) y alteraciones digestivas (20%), Administracin: va oral, rectal y tpica
DERIVADOS ARILPROPIONICOS Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de frmacos est indicado para el alivio sintomtico de los dolores ocasionales leves o moderados, (cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y estados febriles) A las dosis bajas (analgsico o antitrmico), es bastante bien tolerado, A dosis ms elevadas: Mismas reacciones adversas que otros AINE. METAMIZOL Uso como analgsico y antitrmico. dosis de 2 g equipotente a las de opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg) En comparacin con el AAS es menos lesivo para la mucosa gstrica No provoca complicaciones hemorrgicas, Hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol Ligera accin relajante de la musculatura lisa, (dolores de tipo clico), Agranulocitosis (1,1 casos por milln)
Paracetamol
Analgsico y Antipirtico con muy dbil actividad antiinflamatoria. Principal indicacin dolor de intensidad moderada (eficacia analgsica similar a otros AINE pero mejor tolerado) cefaleas, dolor dental y dismenorrea. Ao 2000: Artrosis, dolor musculoesqueltico en ancianos y artritis reumatoide Agente antitrmico de primera eleccin, sobre todo en nios Mecanismo de la accin analgsica accin primordial a nivel del SNC (COX-3) que le diferencia del resto del os AINE. Interaccin con los sistemas serotoninrgicos y noradrenrgicos. RNMDA. Tolerabilidad digestiva analgsico de eleccin en Ulcerosos, Tolerabilidad renal (primera eleccin en pacientes con nefropata crnica). No altera la agregacin plaquetaria. Hepatotoxicidad en sobredosis (7,5 g en adultos o 140-150 mg/Kg en nios) Metabolito heptico N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ), se conjuga con el aminocido azufrado glutation y es eliminada por la orina. El incremento la NAPBQ se acumula en hgado, unindose a los grupos azufrados de las protenas de la clula, produciendo necrosis hepatocelular. Tratamiento lavado gstrico o carbn activado Sin embargo, n-acetilcistena, que facilita la regeneracin del glutation,
500 mg TAB (Petitorio 2010) Analgesico, antipiretico, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario Accin y efecto
Tmax: formulacin estndar 1 a 2h Inicio de accin: 5 a 30 min Duracin del efecto: 3 a 7h
Contraindicaciones
Hipersensibilidad Angioedema Anafilaxia Hemofilia Disfuncion plaquetaria Coagulopatia Hemorragia activa Gastritis erosiva Ulcera peptica sangrante Trombocitopenia Polipos nasales asociados a asma Nios con varicela Infecciones gripales
Diclofenaco Sdico
25mg/ml INYx3ml (Petitorio 2010) Antiinflamatorio y Analgsico Accin y efecto:
Tmax: 10 a 30 min Inicio de accin: 15 a 30 min Duracin del efecto: 4 a 6h Hipersensibilidad Discrasias sanguineas activas Depresion de la medula osea Insuficiencia hepatica o renal severas Ulcera pptica Angioedema Anafilaxia Broncoespasmo inducida por AINES Hemorragias rectales Hemorroides Proctilis
Contraindicaciones
Ibuprofeno
200 y 400 TAB , 100m/5ml LIQ ORAL (Petitorio 2010) Analgsico, antipirtico y antiinflamatorio Accin y efecto: Inicio de accin: analgsico <30 min, antipirtico <1h Cintica del frmaco
Duracin del efecto: analgsico 4 a 6h, antipirtico 6 a 8h Hipersensibilidad Rinitis Urticaria Broncoespasmo Anafilaxia inducido por AINES
Contraindicaciones
Biodisponibilidad: 80% Tiempo de vida medio: 2h Concentracin eficaz: 10 ug/ml Absorcin: rpida y buena desde TGI Distribucin: unin a protenas plasmticas 99% Metabolismo: heptico Excrecin: renal 100%
Metamizol
500m/ml INYx2ml (Petitorio 2010) Analgsico, antipirtico Cintica del frmaco Accin y efecto:
Inicio de accin: VO 30 a 60 min Duracin del efecto: VO 4 a 6h
Contraindicaciones
Pacientes con porfiria. Hipersensibilidad a las pirazolonas. Anemia aplstica o agranulocitosis de causa txico-alrgica. Deficiencia congnita de la glucosa 6- fosfato deshidrogenasa. Estenosis mecnica del tracto gastrointestinal. Colapso circulatorio.
Tiempo de vida medio: 4 a 5h Absorcin: rpida y completa Distribucin: hgado y riones 20 a 60%, dems rganos y cerebro <50%, unin a protenas plasmticas variable. Metabolismo: TGI, heptico Excrecin: renal 71%
Naproxeno
250 y 500 TAB (Petitorio 2010) Antiinflamatorio, antipirtico y Analgsico Accin y efecto:
Tmax: 1 a 4h Inicio de accin: 1h min Duracin del efecto: 7h
Contraindicaciones
Ulcera pptica activa. Hipersensibilidad al naproxeno (sensibilidad cruzada). Antecedentes de rinitis, urticaria, broncoespasmo
Paracetamol
500 TAB , 100-300 SUP , 100 mg/ml y 120 mg/ml LIQ ORAL (Petitorio 2010) Analgsico y antipirtico Accin y efecto: Cintica del frmaco Tmax: VO 30 min a 2h
Inicio de accin: 5 a 30min VO Duracin del efecto: 3 a 4h Hipersensibilidad Intolerancia al AAS o paracetamol
Contraindicaciones
Biodisponibilidad: 88% Tiempo de vida medio: 2h Absorcin: rpida y buena desde mucosa intestinal, los carbohidratos disminuyen su absorcin Distribucin: limitada, cruza la placente, se excreta por leche materna. No se une a protenas plasmticas Metabolismo: heptico 90-95%, un metabolito intermedio es hepatotoxico Excrecin: renal