Hipersensibilidade

Prof. Leonardo

 Quando

uma resposta imune resulta em uma reao exagerada ou imprprio que danifica o hospedeiro, usado o termo hipersensibilidade ou alergia As manifestaes clinicas dessas reaes so tpicas em um determinado indivduo hipersensvel O primeiro contato do indivduo com o antgeno o sensibiliza, isto , induz a produo de anticorpo, e um contato subseqente induz uma resposta alrgica

 As

reaes de hipersensibilidade podem ser subdivididas em quatro tipos principais,tipos I, II e III, e so mediadas por anticorpos, enquanto a hipersensibilidade tipo IV mediada por clulas Reaes do tipo I so mediadas por IgE, enquanto as reaes dos tipos II e III so mediadas por IgG

Hipersensibilidade Imediata (Anafilaxia)

Uma

reao de hipersensibilidade imediata ocorre quando um antgeno ligase IgE na superfcie de mastcitos, com a subsequente liberao de diversos mediadores O processo inicia quando o antgeno induz a formao de anticorpo IgE, o qual ligase firmemente pela sua poro Fc aos basfilos e mastcitos

 Uma

reexposio ao mesmo antgeno resulta na ligao cruzada (formao de uma ponte) da IgE ligada clula e na liberao dos mediadores farmacologicamente ativos, dentro de minutos (fase imediata) Sintomas como edema, eritema e coceira surgem rapidamente, pois esses mediadores, por exemplo, histamina, so pr formados

fase tardia da inflamao mediada por IgE ocorre aproximadamente seis horas aps a exposio do antgeno e devida a mediadores, por exemplo, leucotrienos, que so sintetizados aps a degranulao da clula Esses mediadores causam um influxo de clulas inflamatrias, como os neutrfilos e eosinfilos, e ocorrem sintomas como eritema e indurao O complemento no est envolvido com reaes imediatas ou tardias, pois IgE no ativa o complemento

 Os

alergenos envolvidos nas reaes de hipersensibilidade so substncias como plens, plos de animais, alimentos (nozes, frutos do mar) e vrias drogas, para as quais a maioria das pessoas no exibe sintomas clnicos Entretanto, alguns indivduos respondem a essas substncias produzindo grande quantidade de IgE e, como resultado, manifestam vrios sintomas alrgicos

 Indivduos

no alrgicos respondem ao mesmo antgeno produzindo IgG, que no causa a liberao de mediadores de mastcitos e basfios (no existe receptores para IgG nessas clulas). As manifestaes clnicas da hipersensibilidade do tipo I podem aparecer de vrias formas, por exemplo, urticria, eczema, rinite, conjuntivite e asma

manifestao clnica que ocorre depende em grande parte da rota de entrada do alrgeno e da localizao dos mastcitos abrigando IgE especfica para o alrgeno A forma mais grave a anafilaxia sistmica, na qual ocorre severa brococontrio e hipotenso (choque) que pode ser fatal

 Alguns

indivduos expostos a plens no ar apresenta febre do feno, enquanto outros que ingerem alergenos na comida apresentam diarria. Alm disso, pessoas que respondem a um alergeno como urticria tm IgE especfica para o alergeno nos mastcitos da pele, enquanto que aqueles que respondem com rinite possuem mastcitos alergenoespecfico no epitlio nasal

A IgE liga-se aos mastcitos por meio dos receptores de alta afinidade poro Fc de IgE, (e a outras clulas efetoras), sensibilizando-os

 Histamina:
-

encontrada pr formada nos grnulos dos mastcitos e dos basfilos Sua liberao causa vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular e contrao do msculo liso Clinicamente, podem ocorrer desordens como rinite alrgica e urticria Atuam em clulas epiteliais da mucosa aumentando a produo de muco

 Substncias

de reao lenta da anafilaxia: consiste em vrios leucotrienos, os quais no existem pr formados, mas so responsveis pelo efeito lento da SRLA Os leucotrienos causam o aumento da permeabilidade vascular e contrao do msculo liso

 um tetrapepitdio pr formado dentro dos mastcitos - Quando liberado durante uma anafilaxia, atrai eosinfilos que so proeminentes na reao alrgica imediata - Os eosinfilos liberam histaminase e arilsulfatase, o qual degrada dois importantes mediadores, histamina e SRLA, portanto, reduzem a intensidade da resposta do tipo I Fator quimiosttico de eosinfilos da anafilaxia:
-

 Serotonina:

uma pr formada nos mastcitos e nas plaquetas Quando liberada durante uma anafilaxia, causa dilatao capilar, aumento da permeabilidade vascular e contrao do msculo liso, mas tem menor importncia na anafilaxia humana

Os efeitos clnicos das reaes de hipersensibilidade tipo I, variam de acordo com o local de ativao dos mastcitos

Sinais e sintomas
Corao

e sistema vascular: Aumento da permeabilidade capilar: edema tecidual, diminuio da presso arterial (choque anafiltico), diminui a oxigenao, batimentos cardacos irregulares e perda da conscincia.

 Trato

respiratrio: contrao de msculos lisos e constrio da garganta, dificuldade para respirar e deglutir Trato gastrintestinal: contrao de msculos lisos: clicas estomacais, vmitos e diarria

Hipersensibilidade citotxica Tipo II

So mediadas por anticorpos das classes IgG ou IgM, que reconhecem molculas na superfcie de clulas ou tecidos especficos do prprio organismo (ex. nas doenas autoimunes). Ocorre quando um anticorpo dirigido contra um antgeno da membrana celular ativa o complemento Isso leva gerao do complexo de ataque a membrana (CAM), o qual danifica a membrana celular

O Anticorpo (IgG e IgM) liga-se ao antgeno na poro Fv e atua como uma ponte ao complemento na poro Fc Como resultado, h uma lise celular mediada pelo complemento como na anemia hemoltica, reaes de transfuses ABO como na anemia hemoltica Rh Alm de causar lise, a ativao do complemento atrai os fagcitos para o local, os quais liberaro enzimas que danificam a membrana celular

 Drogas

(penicilina, fenacetina e quinidina) podem ligar-se a protenas de superfcie celular, causando hemlise Outras drogas (quinina) podem ligar-se a plaquetas e induzir a formao de autoanticorpo que iro lis-las, produzindo trombocitopenia com tendncia a sangramento

Anemia Hemoltica (mecanismo)

 As

hemcias modificadas pela droga (ex. penicilina) e recobertas pelo complemento como efeito colateral da infeco bacteriana so fagocitadas pelos macrfagos, usando seus receptores de complemento Macrfagos apresentam peptdeos do conjugado penicilina-protena e ativam as clulas Th especficas, para tornarem-se Th2.

 As

clulas B so ativadas pelo antgeno e pela ajuda das clulas Th2 ativadas e diferenciam-se em plasmcitos Os plasmcitos secretam IgG especfica para a penicilina modificada, que se liga s hemcias. A IgG especfica para a penicilina liga-se a protenas modificadas por ela, na hemcia, ativando o complemento pela via clssica.

ativao dos componentes do complemento C1-C9 e a formao do complexo de ataque da membrana, causando lise das hemcias Ativao dos componentes do complemento tambm leva ligao covalente de C3b facilitando a fagocitose

Sistema sanguneo - Glicoprotenas de superfcie nas hemcias - Sistema ABO: Ag A, B ou H (O)

Os indivduos apresentam anticorpos contra antgenos A, B, mesmo sem exposio prvia s hemcias estranhas, visto que estes coincidem com Ag de diversos microrganismos Transfuses de sangue no compatvel, vai desencadear aglutinao mediada por Ac com ativao do complemento e lise dos eritrcitos A gravidade destas reaes depender da classe e quantidades de Ac envolvidos

Sistema Rhesus (Rh)

Anticorpos

contra antgenos Rh so estimulados por contatos prvios Rh D + = 85% dos indivduos Rh D - = 15% dos indivduos Os antgenos RhD esto envolvidos na Doena hemoltica do recm-nascido.

Doena Hemoltica do Recm-nascido

As hemcias de um feto Rh + atingem a circulao materna RhD geralmente durante o parto, estimulando a produo de anticorpos da classe IgG anti RhD, no perodo ps-parto. Numa gravidez posterior, os anticorpos IgG especficos para RhD atravessam a placenta, atingindo o prximo filho. Se o feto for RhD+, as hemcia sero lisadas aps o reconhecimento por Ac da me, pela ativao dos mecanismos de destruio celular.

Hipersensibilidade tipo III hipersensibilidade mediada por complexos imunes

Os complexos imunes so formados pela ligao de Ac ao Ag especfico. A classe de Ac mais envolvida nas reaes por complexos imunes a IgG Os complexos imunes so removidos pelo sistema fagoctico mononuclear aps a ativao do complemento Nas infeces virais e bacterianas persistentes, os complexos imunes podem depositar-se em rgos como rim, danificando-os.

O dano mediado pelo complemento e pelas clulas efetoras conhecido com reao de hipersensibilidade tipo III Os imunocomplexos variam de tamanho. Este tamanho depende do nmero de eptopos dos Ag e da concentrao Ag/Ac Seja qual for a localizao da deposio do complexo imune, ele ativa o sistema complemento. Clulas polimorfonucleares so atradas ao local e ocorrem a inflamao e a leso do tecido.

 Forma

localizada - exemplo reao de

Arthus
A reao de hipersensibilidade tipo III pode ser induzida experimentalmente na pele, pela injeo subcutnea do antgeno (reao de Arthus) 2. A IgG especfica ao antgeno injetado difundese do sangue para o tecido conjuntivo no local da injeo, combinando-se com o antgeno: formao de complexos imunes
1.

3. Os complexos imunes ativam o complemento (C5a, C3a e C4a so liberados), criando uma reao inflamatria, que atrai leuccitos e anticorpos para o local da injeo. C5a tambm induz a degranulao dos mastcitos

5. As plaquetas acumulam-se nos capilares, ocluindo e rompendo os vasos: eritema localizado (sem margem definida) e edema duro, mas desaparecem em um dia quando os complexos imunes so removidos pelas clulas fagocticas

manifestao clnica da reao de Arthus a hipersensibilidade pneumoltica (alveolite alrgica) associada com a inalao de actinomicetos (pulmes de fazendeiros) que cresce em material de plantas, como o feno.

forma sistmica exemplo: doena do soro

Ex. a administrao de soro animal (cavalo) imunizado com bactrias ou com suas toxinas era utilizado para tratamento de infeces bacterianas como difteria e ttano Reaes colaterais deste tratamento incluem calafrios, exantema, artrite, vasculite e glomerulonefrite

Isto ocorre devido deposio de complexos imunes nos tecidos, pela produo de anticorpos contra as diversas protenas estranhas do soro animal Com a alta concentrao de complexos imunes, ocorre ativao do sistema complemento, liberao de aminas vasoativas (histamina) e reao inflamatria A agregao plaquetria levar a formao de microtrombos nas paredes dos vasos

As reaes inflamatrias desaparecem quando os complexos imunes so eliminados, porm podem ocorrer respostas imunes subsequentes se novas doses de antgeno forem administradas

Incio da reao quando da formao do complexo imune (Ag + Ac). Aumento da permeabilidade vascular.

Deposio de complexos imunes nos vasos sanguneos pequenos, ativando o complemento e os fagcitos

 Fatores

associados ao acmulo de complexos imunes (hipersensibilidade tipo III): fatores associados exposio constante

ao mesmo antgeno como: - infeco persistente - auto-imunidade - falha na remoo de complexos imunes da circulao (deficincia do complemento)

Remoo dos complexos imunes

Os complexos imunes so removidos da circulao pelo sistema fagoctico mononuclear no bao e fgado

 Os

complexos imunes so ligados aos eritrcitos atravs de receptores fixados aos complexos imunes. Estes eritrcitos carregam os complexos imunes para serem destrudos por fagcitos do bao e fgado

 Deficincia

do sistema complemento: prejudica a ligao dos complexos imunes aos eritrcitos (baixa remoo dos complexos). Assim, h remoo ineficiente dos complexos imunes no bao e fgado A ligao deficiente de complexos imunes aos eritrcitos tambm favorece o contato destes complexos com a parede dos vasos e maiores chances de acmulo nestes locais

Hipersensibilidade Tardia Tipo IV

denominada tardia (manifesta-se dias aps exposio aos Ag). So mediadas por linfcitos T (Th1 ou Th2 ou Tc) Mecanismo da hipersensibilidade tipo IV as clulas T responsveis pela resposta tardia sofrem expanso clonal prvia em encontro prvio com o Ag (apresentado por clulas dendrticas ou outra APC).

Em uma exposio subsequente ao mesmo Ag, estes sero novamente apresentados por macrfagos ou outras clulas dendrticas (ex. clulas de Languehans), ativando linfcitos T com receptores especficos os quais atingem o local pela circulao. Este encontro demorado visto que sinais inflamatrios (favorecedores da migrao de leuccitos para o local) ainda no esto presentes.

Aps o reconhecimento pela clula T, esta ativada, diferencia-se em clula efetora (ex. Th1) e secreta citocinas que ativaro o processo inflamatrio. A principal linhagem de clulas T envolvidas so as Th1, as quais ativam fagcitos.

Diversas citocinas podem ser liberadas pelos linfcitos Th1: - quimiocinas: atrao de macrfagos; - INF: estimulam a produo de molculas de adeso de leuccitos pelas clulas endoteliais aos vasos sanguneos; ativa macrfagos, induo de mediadores da inflamao. - TNF e TNF: molculas de adeso a fagcitos parede do vaso sanguneo, induo de mediadores da inflamao e destruio tecidual. - IL-3/GM-CSF:estimulam a produo de moncitos na medula ssea.

Exemplos de hipersensibilidade tipo IV:

Hipersensibilidade de contato: Verificada aps a sensibilizao da pele com substncias qumicas simples (nquel, cromo), cosmticos, sabes, plantas txicas. Os agentes sensibilizantes dessas substancias so pequenas molculas, denominadas haptenos, que conseguem penetrar na pele integra. A reao ocorre em cerca de 48 72 e caracterizado por eczema, eritema e prurido no ponto de contato como o alrgeno.

Hipersensibilidade tipo tuberculina: quando se inocula subcutaneamente uma pequena dose de tuberculina, em pacientes previamente exposto ao Mycobacterium tuberculosis, verificase o desenvolvimento de uma reao inflamatria local mediada por clulas T, caracterizada por ruboer, edema e endurecimento tecidual, que atinge o ponto mximo em 48 72h.

hipersensibilidade tipo IV variante granulomatosa: a de maior importncia clnica. Resulta da persistncia de microrganismos infecciosos resistentes fagocitose ou outras partculas de difcil destruio pelos fagcitos (ex. slica). Clulas de defesa caracterstica do granuloma: clulas epiteliides (macrfagos grandes e achatados) e clulas gigantes (fuso de vrios macrfagos

Mecanismos:
Em infeces persistentes h ativao frequente de linfcitos Th1 os quais produzem citocinas que ativam os macrfagos (principalmente TNF e INF). Como os macrfagos no conseguem eliminar o patgeno (ou Ag persistente), h um aumento nos nveis de citocinas ativadoras de macrfago (TNF e INF) com o aumento de Th. Estas citocinas acumuladas promovem a fuso de vrios macrfagos,formando as clulas gigantes (multinucleadas).

 Desenvolvem-se

tambm macrfagos de tamanho aumentado e com formato semelhante s clulas epiteliais. Estes macrfagos so por isto denominados clulas epiteliides. Os granulomas so formados e promovem o isolamento dos Ag persistentes do restante do organismo

 As

citocinas INF e TNFs so importantes para a formao de granulomas. O bloqueio destas citocinas em experimentos com animais prejudica a formao de granulomas em resposta aos agentes infecciosos resistentes fagocitose (ex. Mycobacterium tuberculosis) e os animais morrem devido disseminao do agente infeccioso no organismo.

 Patologias

com manifestaes da inflamao granulomatosa: Infeces especficas: micobactrias, Treponema pallidum (sfilis), fungos, parasitas (ex. Schistosoma);