Dr.

Marco Vinicio Flores Beltetn 2009

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Factores etiolgicos en el desarrollo del asma

Factores predisponentes (husped) Predisposicin gentica Atopia Sexo Raza Factores causales (inductores) Alergenos caros del polvo Caspa de animales Moho, hongos Sensibilizadores ocupacionales Aspirina y otros AINES Plenes Factores contribuyentes Polucin del aire Fumado activo y pasivo Dieta Status socioeconmico Infecciones respiratorias

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BIOPSIAS BRONQUIALES

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EPITELIO

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EOSINOFILOS

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LINFOCITOS

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MASTOCITOS

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MACROFAGOS

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CELULAS DENDRITICAS

Las clulas dendrticas en gran medida participan en la presentacin de antgenos y la perpetuacin de una intensa respuesta inflamatoria. En el epitelio de las vas respiratorias, ellas constitutivamente expresan molculas HLA de clase RD y estn especializadas en la iniciacin de la respuesta inmune. Un Aumento de immunolocalization de las clulas dendrticas se describe en las biopsias de pacientes con asma, aunque su papel exacto en la fisiopatologa de la enfermedad sigue siendo un tema de debate
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NEUTROFILOS

Enfermedades de las vas respiratorias, tales como EPOC, bronquiectasias, con o sin fibrosis qustica, y la bronquiolitis, comparten con asma severa una respuesta neutroflica. El Esputo inducido y las biopsias bronquiales obtenidas de pacientes asmticos graves, incluidos los que mueren a causa de episodios agudos mortales, demuestran un alto grado de actividad Quimiotctica y molculas de proactividad para los neutrfilos. La IL-8 y de otros agonistas de quimiocinas como la CXCR se encuentran incrementadas.

Cuando se activan, pueden ser responsables de las reacciones de ruptura de oxgeno y la liberacin de elastasa y oxidantes. En la Mayora de los casos, la inflamacin neutroflica en la va area es resistente a corticosteroides. Las relaciones entre bronquitis neutroflica y la persistencia de microorganismos, especialmente bacterias y virus, son objeto de investigacin en el asma grave.
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MATRIZ EXTRACELULAR

La matriz extracelular (ECM) es un manifestacin estructural en el asma las vas respiratorias. Engrosamiento de la lmina reticularis se ha descrito en el asma, incluso en una fase temprana del proceso de enfermedad. El epitelio denudado se encuentra en pacientes asmticos, expone la membrana basal directamente al espacio areo.
La verdadera membrana basal en el asma no es anormal. La sub-membrana basal es anormalmente agrandada y densificada. La zona acelular es espesada incluso en las formas ms leves de la enfermedad en comparacin con los controles. El colgeno, la fibronectina, laminina, tenascina,nidogeno-endactina, factores de crecimiento, syndecan, y proteoglicanos heparn sulfato, son los principales componentes de esta zona.

Pocas fibrillas son sobreexpresadas. Las Clulas epiteliales y miofibroblastos contribuiyen a este engrosamiento, posiblemente en forma sinrgica. Los factores de crecimiento, incluyendo el TGF-, del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), la endotelina y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), estn involucrados en este proceso. Los componentes de la matriz extracelular pueden activar las clulas epiteliales
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FIBROBLASTOS Y MIOFIBROBLASTOS Se encuentra aumento del nmero de fibroblastos y miofibroblastos en las vas respiratorias de pacientes asmticos. Aunque son considerados como clulas fijas de la matriz extra celular, los fibroblastos conservan la capacidad para el crecimiento y la regeneracin y pueden convertirse en diferentes tipos de clulas, incluidas las clulas del msculo liso y miofibroblastos. Los Miofibroblastos puede contribuir a la remodelacin de tejidos por la liberacin de componentes de matriz extracelular como la elastina, la fibronectina y laminina. Un Aumento del nmero de miofibroblastos se encuentran en las vas respiratorias de los asmticos, y su nmero parece que se correlacionan con el tamao de la membrana basal reticular.

Despus de un desafo con alergenos el numero de fibrolastos se incrementa, as como el nmero de las clulas sometidas a un proceso de diferenciacin y se presentan con las caractersticas estructurales y ultraestructurales similares a las de las clulas del msculo liso. Los miofibroblastos pueden liberar citocinas (RANTES) y participan en la inflamacin crnica de la va area
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El exceso de acumulacin de las clulas del msculo liso bronquial es otra caracterstica destacada de la remodelacin de las pared de las vias areas se cree que desempean un papel fundamental en la patognesis de la exagerada estrechamiento de las vas respiratorias en el asma . En los pacientes que murieron a causa de una exacerbacin de asma, el aumento de msculo liso es mucho mayor que en los que murieron por otras causas. Exposicion prologada a alergenos puede aumentar el espesors del msculo liso. Recientemente, hipertrofia muscular se ha encontrado en la capa muscular en biopsias endobronquiales de individuos asmticos graves.

MUSCULO LISO

Estudios de Cultivo celular han revelado una amplia gama de factores solubles que pueden promover la proliferacin de las clulas del msculo liso de la va area, lo que sugiere que, a travs de asas autocrinas, estas clulas pueden regular su propia tasa proliferativa. Las clulas del msculo liso de va area puede ser tambin una fuente de mediadores inflamatorios y citoquinas, en particular, las quimiocinas, lo que plantea que el musculo lisos contribuye al proceso inflamatorios en asma. Asi como autoregulacion atraves de metaloproteinasas.
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MUSCULO LISO

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Disfuncin de la inervacin de la va area en el asma contribuye a su fisiopatologa. Los bloqueadores adrenrgicos y agonistas colinrgicos son conocidos por inducir broncoconstriccin y producir sntomas de asma.El Bloqueo de estas dos vas es insuficiente para impedir la capacidad del anillo bronquial a contraerse. Esto condujo al descubrimiento de las vias nonadrenergicas y noncholinergicas (NANC) que implican nuevas vas neuronales y neuromediatores como la bradicinina, neurocinina, pptido intestinal vasoactivo (VIP), y la sustancia P. Estas neuromediatores pueden producir in vitro y en vivo las caractersticas clnicas del asma asi como broncoconstriccin, vasodilatacin , y la inflamacin. El sistema NANC ha sido propuesto como una explicacin de hiperreactividad bronquial, pero nunca se ha demostrado plenamente en la enfermedad humana, debido a la falta de desarrollo de antagonistas potentes y seguro.
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NERVIOS

NERVIOS

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VASOS SANGUINEOS Incremento de la vascularidad, vasodilatacin y fuga microvascular. El numero y tamao de los vasos sanguneos esta incrementado. En especial en pacientes con enfermedad no contralada o asma fatal. La extensin de la angiogenesis no clara. El VEGF ( factor de crecimiento vascular endotelial) tiene niveles variables en la via area de pacientes asmaticos, bajo grado de aniogenesis.
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GLANDULAS

Existe hipersecrecion bronquial. Moco luminal en casos postmorten. Tos productiva no manifestacin en asma leve. Hipersecrecion bronquial sec. a hipertrofia a hiperplasia de Glndulas submucosas y cel. Epiteliales de globet. Reemplazo de clulas ciliadas por cel. De globet que contribuye a remodelacin Alteracin en el aclaramiento de moco en crisis
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Trastorno inflamatorio crnico 4 componentes principales

Hiperreactividad bronquial Inflamacin de va area Obstruccin de va area Remodelacin de la pared de las vas respiratorias

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Hiperreactividad bronquial: Reversible En respuesta a estmulos endgenos y exgenos Puede estar parcialmente determinada por gentica

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Inflamacin de va area: Exposicin a estmulos produce que mastocitos bronquiales, macrfagos alveolares, linfocitos T, clulas epiteliales y eosinfilos liberen mediadores inflamatorios Algunos de estos mediadores causan broncoconstriccin aguda, lo que se conoce como fase temprana de la respuesta asmtica
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Busse W, Lemanske R.Asthma.NEJM 2001;44:350-362

Busse W, Lemanske R.Asthma.NEJM 2001;44:350-362

Obstruccin de va area causada por:

Broncoconstriccin aguda Edema Formacin de tapones de moco Remodelado de la va area

Esta es la fase tarda de la respuesta asmtica que lleva a sntomas recurrentes de asma

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Consecuencias de la obstruccin de va area:

Aumenta resistencia al flujo areo e hiperinsuflacin Distensin torcica que altera la mecnica pulmonar y aumenta el trabajo respiratorio. Si el volumen corriente se aproxima al espacio muerto, resulta en hipoventilacin Conforme empeora la obstruccin puede ocurrir retencin de CO2, aumentar el consumo de O2 y el gasto cardaco, y resultar en acidosis metablica

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Cambios estructurales que ocurren en la va area del paciente asmtico Abarca todo el grosor y el largo de la va area Documentado por primera vez en los primeros aos de 1900s por Huber y Koessler La introduccin de la broncoscopa de fibra ptica flexible ha permitido estudios cruzados y la toma de mltiples muestras para darle seguimiento al proceso Incluso en asma intermitente

Apter A, Szefler S. Asthma diagnosis and treatment.J Allergy Clin Immunol 2006;117:512-518 Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

Resulta en engrosamiento de la va area, hiperreactividad bronquial y prdida progresiva e irreversible de la funcin pulmonar Incluye:

- Metaplasia e hiperplasia epitelial - Fibrosis subepitelial - Hiperplasia del msculo liso - Angiognesis - Hiperplasia de glndulas mucosas

Tang M, Wilson J, Stewart A, Royce S. Airway remodelling in asthma: Current understanding and implications for future therapies.Pharmacology & Therapeutics 2006;112:474-488

Los anillos musculares que rodean las vas respiratorias se hacen ms y ms estrechos y oprimen la va area hasta cerrarla

Tomado de www.adam.com

Crecimiento del msculo liso Va area restringida con tapones de moco Estrechamiento de bronquiolos

Tomado de www.adam.com

Hiperplasia y metaplasia epitelial:

Ocurre temprano en la enfermedad incluso al momento del diagnstico

Hiptesis de reactivacin aberrante de EMTU (unidad trfica epitelial-mesenquimal) Regulacin hacia arriba de la expresin de EGF (factor de crecimiento epidrmico) en respuesta a estrs mecnico

Tang M, Wilson J, Stewart A, Royce S. Airway remodelling in asthma: Current understanding and implications for future therapies.Pharmacology & Therapeutics 2006;112:474-488

Engrosamiento de la membrana basal reticular y depsito difuso de colgeno:

Hallazgo comn y consistente en asma Aumento de expresin de TGF- y mayor depsito de colgeno I y III en la mayora de asmticos Niveles de IL-11 e IL-17 elevados en pacientes con asma moderada y grave

Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

Tomado de AZ-Air

Hiperplasia de msculo liso:

Previamente haba confusin si se trataba de hipertrofia o hiperplasia Puede llevar a fibrosis por transicin de miocitos a miofibroblastos o por produccin de citocinas Niveles elevados de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) en lavado bronquioalveolar

Angiognesis:

Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

Glndulas mucosas:

Aumento en rea de glndulas mucosas, moco e inflamacin de las glndulas

Desgranulacin de mastocitos especial contribucin a secrecin de moco al lumen

Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

Tomado de AZAir

TGF-, MMP epiteliales

1.

Transicin epitelial mesenquimal?

Fibroblastos Miofibroblastos Vasos

3. 2.

Msculo liso

4.

Proliferacin de fibroblastos y miofibroblastos Transicin del epitelio mesenquimal Reclutamiento de fibrocitos y clulas madre Disgregacin del msculo liso

Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

Reclutamiento de clulas inflamatorias Permeabilidad vascular y edema Liberacin de mediador inflamatori o Secrecin de moco y broncoconstriccin Activacin de clulas inflamatorias

Persistencia de clulas inflamatorias Reduccin de la apoptosis Liberacin de citoquinas y factores de crecimiento Aumento de la hiperreactivida d bronquial

Activacin de fibroblastos y macrfagos Reparacin y remodelacin de tejidos

Proliferacin de msculo liso y glndulas mucosas Activacin y desprendimiento de clulas epiteliales

Reimpreso con permiso de American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

MUCHAS GRACIAS