Vias de sinalizao

Vimos que as clulas podem liberar

substncias parcrinas, autcrinas e

hormnios, mas isto no que dizer que

todas as clulas respondem a todo sinal

que chega a ela. Ento por qu algumas

clulas respondem a um sinal qumico, ao

passo que outras o ignoram?

A resposta est na presena de

protenas receptoras na clula-alvo s

quais os sinais qumicos se ligam. Uma

clula no pode responder a um sinal

qumico se no possui uma protena

receptora apropriada para esse sinal!

Se

uma

clula-alvo
para uma

possui

um

receptor

molcula

sinalizadora, a ligao do sinalizador protena receptora iniciar uma

resposta.

Fonte: http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://portaldoprofessor.mec.gov.br/storage/discovirtual/aulas/9205/imagens/ hormnios2.jpg&imgrefurl=http://portaldoprofessor.mec.gov.br/fichaTecnicaAula.html%3Faula%3D9205&usg=__zXcbnhB L7RsL5UUrCEt22QJ4NdQ=&h=400&w=601&sz=24&hl=ptBR&start=0&zoom=1&tbnid=rwb6eUd7QaBSpM:&tbnh=126&tbnw=190&ei=ZYVNTdqpFMSclgfnnrzYDw&prev=/images %3Fq%3Dreceptor%2Bde%2Bmembrana%2Bcelular%26hl%3DptBR%26biw%3D1680%26bih%3D959%26gbv%3D2%26tbs%3Disch:1&itbs=1&iact=rc&dur=429&oei=ZYVNTdqpFMSclg fnnrzYDw&esq=1&page=1&ndsp=41&ved=1t:429,r:9,s:0&tx=76&ty=82

Todas as vias de sinalizao compartilham as seguintes

caractersticas:

1. A molcula sinalizadora um ligante que se liga a um receptor. O ligante tambm conhecido como primeiro mensageiro porque leva informaes para a sua clula-alvo. 2. A ligao ligante-receptor ativa o receptor. 3. O receptor, por sua vez, ativa uma ou mais molculas sinalizadoras intracelulares.

4. A molcula sinalizadora na via inicia a sntese de protenas-alvo ou modifica as protenas-alvo existentes para gerar uma resposta.
Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

Os sinais qumicos so classificados em

duas grandes categorias com base na

solubilidade em lipdeos:

Lipoflicos e lipofbicos

As molculas sinalizadoras lipoflicas podem ser difundir atravs da

bicamada fosfolipdica da membrana celular e se ligar aos receptores citoslicos ou nucleares.

Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

As molculas lipoflicas, por serem permeveis membrana, ligam-se a receptores no ncleo ou no citoplasma. O receptor ativado altera a expresso

gnica:

ele

liga

ou

desliga

genes

especficos do DNA. Conforme o DNA transcrito, o RNA mensageiro formado, saindo do ncleo e entrando para o

citoplasma, onde vai dirigir a sntese de

novas protenas no ribossomo. Estas novas protenas alteram a atividade celular, causando as respostas fisiolgicas

tpicas da clula ao hormnio

As molculas sinalizadoras lipofbicas so incapazes de se difundirem atravs da

camada fosfolipdica da membrana celular. As molculas sinalizadoras permanecem no lquido extracelular e ligam-se s protenas receptoras existentes na membrana celular

Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

As molculas lipofbicas (ou hidroflicas) somente podem se ligar a receptores na membrana por no serem permeveis. Os receptores so protenas de membranas (integrais). Quando um hormnio hidrosolvel se fixa ao receptor na membrana extracelular, ele atua como 1 mensageiro. Um 2 mensageiro ento liberado no interior da clula, onde ocorrem as respostas estimuladas pelos hormnios.

Um 2 mensageiro tpico o AMPc.

As protenas receptoras para as molculas sinalizadoras desempenham um papel

importante na fisiologia e na medicina. Cerca da metade dos medicamentos em uso atualmente atuam em protenas receptoras.

Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

Transduo do sinal

A transduo do sinal o processo pelo qual uma molcula sinalizadora extracelular ativa um receptor de membrana que, por sua vez, altera molculas intracelulares para gerar uma resposta. Nos sistemas biolgicos, o sinal alm de ser transformado tambm amplificado, como as ondas do rdio.
Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

No quadro I esto apresentados os mecanismos de transduo mais comuns

Quadro 1 Mecanismos de transduo mais comuns

Enzima amplificadora
Adenil ciclase Guanilil ciclase

Localizao celular
Membrana Membrana Citosol

Ativada por
Receptor ligado protena G Receptor de membrana xido ntrico (NO) Receptor ligado protena G

Fosfolipase C

Membrana

Segundo mensageiro
Ca+2

Ao
Liga-se calmodulina Liga-se a outras protenas

efeitos
Altera atividade enzimtica Exocitose, contrao muscular, movimento citoesqueltico Fosforila protenas

AMPc

Ativa protenas cinases, especialmente protena cinase A

GMPc

Ativa protenas cinases, especialmente protena cinase C

Fosforila protenas

IP3 DAG

Libera Ca+2 a partir das reservas intracelulares Ativa protena cinase C

Exocitose, contrao muscular, movimento citoesqueltico

Fosforila protenas

Amplificao do sinal

Nos sistemas biolgicos, o sinal alm de ser transformado tambm amplificado, como as ondas do rdio.

Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

Padro bsico de transduo do sinal

Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

Transduo do sinal

Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

1) O hormnio hidrossolvel se difunde do sangue para o lquido intersticial e se fixa no receptor da clula alvo. Esta fixao ativa outra protena da membrana (protena G), que ativa a enzima adenil ciclase.

Molcula sinalizadora (hormnio) (1 mensageiro) Adenil ciclase

Receptor ligado protena G

2) A adenil ciclase converte ATP em AMPc.

5) As enzimas ativadas por fosforilao 3) O AMPc ativa uma ou mais cinases proticas, catalisam suas reaes que produzem as que podem estar livres no citoplasma ou ligadas respostas fisiolgicas. Existem diversas membrana citoplasmtica. Uma cinase protenas cinases no interior das clulas-alvo e protica a enzima que fosforila as protenas nas diferentes organelas. Assim, uma cinase celulares. protica pode provocar a sntese de glicognio, uma segunda a degradao dos triglicrides, 4) As cinases proticas ativadas fosforilam uma uma terceira a sntese de protenas e, assim por ou vrias enzimas como um interruptor. O diante. resultado da fosforilao de uma enzima poderia ser a regulao de outras enzimas, a secreo, a sntese de protenas, ou alterao
Resposta celular

Protena G

ATP 2 mensageiro

AMPc

Protena cinase A

Protena fosforilada

de permeabilidade de membrana.

Os canais inicos associados a ligantes so os receptores mais simples. Quando uma molcula sinalizadora se liga a uma protena de canal, a sua abertura pode abrir ou fechar, alterando a permeabilidade celular para um determinado on.
Canal inico Molculas sinalizadoras se ligam a receptores

Receptor ligado protena G

Por exemplo, se o sinal abre um canal receptor de clcio, o Ca+2 entra na clula. Se o canal

seletivo para o Na+, K+, ou Cl-, o aumento ou a

diminuio da permeabilidade altera o potencial da membrana. Um exemplo de canal receptor o canal com abertura controlada pela
Mudana na permeabilidade da membrana a Na+, K+ e ClCa+2

Protena G

acetilcolina

do

msculo

esqueltico.

neurotransmissor acetilcolina abre o canal para iniciar a contrao muscular.

Cria sinal eltrico

Resposta celular

Mas, nem todos os canais associados a ligantes so receptores. Alguns so controlados por molculas sinalizadoras intracelulares

denominadas segundos mensageiros. Para isso existe o papel do transdutor, ou seja, um receptor ativado altera as molculas intracelulares para criar uma resposta. Alm de converter o sinal do

ligante, o transdutor amplifica a resposta. As

protenas G so exemplo de transdutores. Assim, diversos receptores encontram-se ligados protena G, que por sua vez ativa a adenilciclase, uma enzima amplificadora que converte o ATP em AMPc. Este AMPcclico, tambm denominado segundo mensageiro, ativa a protena cinase A, a qual fosforila protenas para continuar a reao.

No sistema do 2 mensageiro do AMPc, os receptores hormonais no se conectam diretamente com a adenil ciclase. Pelo contrrio, as protenas G ligam os receptores na superfcie externa da membrana

plasmtica s molculas de adenil ciclase. A ligao do hormnio a seus receptores, as protenas G, lentamente ficam inativadas, cessando a resposta hormonal.

Exemplo:

cada

molcula

de

epinefrina

(adrenalina) pode ativar cerca de 100 protenas

G (efeito multiplicador) e cada uma delas ativa

uma adenil ciclase. Se cada adenil ciclase produzir cerca de 1000AMPc, ento 10.000 destes segundos mensageiros sero liberados

no interior da clula. Cada AMPc pode atuar

sobre centenas ou milhares de molculas de substrato. Algumas dessas cinases podem fosforilar e ativar uma enzima chave, necessria

para a degradao do glicognio. O resultado

final da ligao da epinefrina ao receptor a degradao de milhes de molculas de glicognio a glicose (gliclise).

Portanto, os efeitos do mecanismo hormonal so:

Sntese de novas molculas

Alterao da permeabilidade da membrana plasmtica

Estimulao do transporte de substncias para dentro ou para fora da clula

Alterao da velocidade ou da intensidade das reaes metablicas

Contrao da fibras do msculo liso e cardaco

Isto s possvel porque um s hormnio pode desencadear diferentes respostas celulares. No entanto, primeiro o hormnio deve anunciar a sua chegada clula alvo, fixando-se aos receptores.

A reatividade da clula depende de:

Concentrao do hormnio

Abundncia de receptores na clula alvo

Influncia exercida por outros hormnios

Uma

clula

alvo

responde

mais

intensamente quando a concentrao do hormnio se eleva, ou quando dispe de maior nmero de

receptores. Quando dois hormnios atuam em conjunto so mais intensos do que quando agem separadamente, ou seja, possuem efeito sinrgergico.

Exemplo, a ao conjunta do FSH e dos estrognios estimula a produo de ovcitos pelo ovrio melhor do que pela ao exclusiva de um s hormnio.

Na permissividade, um hormnio no pode exercer completamente seus efeitos a menos que um segundo hormnio esteja presente.

Exemplo: o amadurecimento do sistema reprodutor controlado pelo hormnio liberador de gonadotropina

(produzido pelo hipotlamo), pelas gonadotropinas

oriundas da hipfise e por hormnios esterides oriundos das gnadas. Contudo, se o hormnio tiroideano no estiver presente em quantidade

suficiente, o amadurecimento do sistema reprodutor

retardado.

Em

algumas

situaes,

duas

molculas

trabalham uma contra a outra. Quando uma molcula se liga a um receptor, mas no pode ativ-lo, esta molcula atua como inibidor competitivo ou antagonista para a outra molcula.

Exemplo: insulina e glucagon.

Agonista X antagonista

Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

Alm de existir diferentes vias de sinalizao, diferentes clulas podem responder de modo distinto a uma mesma

molcula de sinalizao. Para a maioria das molculas de

sinalizao, a resposta da clula alvo determinada pelo receptor e pelas vias intracelulares associadas, e no pelo sinal do ligante.

Os receptores so protenas
Portanto, a associao entre ligante-receptor apresenta caractersticas de especificidade, competio e saturao.

Os receptores possuem locais de

associao para os ligantes. Assim, molculas distintas, mas com

estruturas similares podem se ligar ao

mesmo receptor. Por outro lado, se a

estrutura for diferente, o ligante no consegue se ligar ao receptor

A isto se d o nome de especificidade

Como exemplo, podemos citar duas substncias neurcrinas: a adrenalina e a noradrenalina. Ambas as molculas podem se ligar a receptores adrenrgicos, mas no conseguem se ligar a outros receptores. Na prtica, tanto a adrenalina como a

noradrenalina apresentam competio pelo mesmo receptor. Ambas substncias ligam-se a receptores adrenrgicos tipo e tipo . Entretanto, os receptores tm maior afinidade de ligao pela noradrenalina. Um subtipo do receptor , denominado 2 tem maior afinidade pela adrenalina e um terceiro receptor, o 1 tem a mesma afinidade pelas duas molculas.

Fonte: Silverthorn, DU. Fisiologia Humana. 2010

Quando um ligante se combina com o receptor podem ocorrer dois

O ligante ativa o receptor e obtm uma resposta, ou ele ocupa o stio de associao impedindo o receptor de efetuar a resposta

eventos distintos:

Os ligantes que ativam os receptores so denominados agonistas e aqueles que bloqueiam a atividade do receptor so os antagonistas

Quando a adrenalina se liga ao receptor de um vaso sanguneo, a resposta ser vasoconstrio.

Mas, se a adrenalina se ligar ao receptor , os vasos se dilatam. Portanto, a resposta do alvo depende do receptor do alvo.

A saturao de protenas transportadoras refere-se

ao fato de que a atividade do transporte chega a um limite com o excesso do substrato porque as clulas possuem nmero limitado de receptores, ou seja, a resposta da clula para responder a um

sinal qumico depende do nmero de receptores

que ela possui.

Referncias bibliogrficas

TORTORA GJ, GRABOWSKI SR. Fundamentos de Anatomia e Fisiologia. Rio de Janeiro: Artmed, 2006.
SILVERTHORN, DE. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. Barueri: Manole, 2 ed., 2003. DOUGLAS CR. Tratado de Fisiologia aplicado s Cincias da Sade. Guanabara Koogan, 1998