IPOTALAMO
Arteria ipofisaria
superiore
Ghrelin VIP
PRLrh
POMC
LH FSH GH TSH PRL
ACTH
β-LP β-En
Tumori Ipofisari
Patogenesi dei tumori ipofisari
Iperplasia
Espansione ADENOMA
Cellula
Clonale
differenziata
Cellula
progenitrice
CARCINOMA
Cellula (rarissimo)
trasformata
Promozione: Mutazioni
Iniziazione: -eccesso RH secondarie
-mutazioni primarie -difetto IH
Oncogeni -fattori crescita
Perdita oncosoppressori
-alterato feed-back
A
Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
A
Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
Classificazione dei tumori ipofisari in rapporto alle
dimensioni e all’infiltrazione di strutture contigue
Non invasivi
Invasivi
A RNM ipofisi normale
Chiasma ottico
C. Mamillari
Infundibolo
Ipofisi post.
(spot
Iperintenso)
Ipofisi ant.
Chiasma ottico
Infundibolo
Ipofisi ant.
Seno
cavernoso
Tratto cavernoso
art. carotide
A
Immagine TAC e RNM di microadenoma
ipofisario
TAC RNM
A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
sagittale )
SINTOMATOLOGIA LOCALE TUMORI IPOFISARI
Cefalea Paralisi
nn. cranici
-Stiramento Dura
-estensione
laterale del
tumore
Rinoliquor-
-Idrocefalo rea
(raro)
-estensione in-
feriore del tu-
more
Difetti campo
visivo
-Compressione n.
ottico (fibre nasali)
Anomalie del campo visivo nei
macroademoni ipofisari
Classificazione endocrina dei tumori ipofisari
• SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE ATTIVI
– PRL (prolattinomi): 40-50%
– GH e GH/PRL: 20-25%
– ACTH: 8-10%
– TSH e Gonadotropine: <2%
• NON SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE
ATTIVI
– non secernenti ormoni nè peptidi ormonali
– secernenti α-subunità ≈ 25%
– gonadotropinomi “silenti”
• Adenomi scernenti FSH/LH in post-menopausa
ACROMEGALIA E
GIGANTISMO
Stress, sonno ASSE GH-IGF-1
glicemia, aminoacidi
+ Acetilcolina
Catecolamine (α 2)
GHRH + - Galanina
Ipotalamo Peptidi oppiodi
NEUROMODULATORI
SMS - + Ghrelin
-
+
Ipofisi
GH
-
GH Effetti metabolici
+
Periferia IGF-1 Accrescimento
(fegato)
SMS
GHRH
Secrezione
pulsatile del
GH
GH
Tempo
Ritmo circadiano di secrezione del GH
150
%
media 100
24 ore
50
-50
8 12 16 20 24 4 8
Ore del giorno
Peptidi
-GHRP-6
GH-secretagoghi
-GHRP-1
-GHRP-2
-Hexarelin
Molecole sintetiche di natura
peptidica e non peptidica
Non-peptidi Dotatedi potente azione
GH-liberatoria in vivo
A
REGOLAZIONE METABOLICA SECREZIONE DI GH
+ - ↑ Glucosio
↓ Glucosio
IPOTALAMO ↑ Aminoacidi INTESTINO
↓ FFA
+ +
↑ FFA
SMS - + GHRH
-
IPOFISI
GH
FEGATO TESSUTO
MUSCOLO
ADIPOSO
ACROMEGALIA GIGANTISMO
Manifestazioni cliniche dell’acromegalia-1
• Eccesso di GH Ingrossamento acrale
e/o IGF-1 Cute Aumentata sudorazione
Aspetto untuoso
Apparato Cardiovasc. Ipertensione arteriosa
Cardiopatia ischemica
Ipertrofia ventr. sin.
Cardiomiopatia
Apparato Respiratorio Apnea notturna
S. restrittiva (cifosi)
Tratto gastro-enterico Macroglossia
Visceromegalia
Poliposi colon (K)
Nervi periferici S. tunnel carpale
S. muscolo-scheletrico Artrosi grave (anca,
ginocchio, colonna
lombare)
App. riproduttivo Amenorrea
Disfunzione erettile
Effetti del sistema GH/IGF-1
sulla massa cardiaca
+ crescita cardiomiociti +
- -
apoptosi cardiomiciti
Cardiomiopatia acromegalica
• Definizione
– Complesso di alterazioni cardiache imputabili ad eccesso cronico di
GH/IGF-I in assenza (teorica) di altre malattie cardiovascolari
concomitanti
• Patogenesi
– Effetti del GH e IGF-1 su cardiomiociti e fibroblasti
• Anatomia patologica
– Ipertrofia concentrica (↑ larghezza cardiomiociti)
– Fibrosi interstiziale con deposizione extracellulare di collageno,
infiltrazione linfo-monocitaria, e alterazioni strutturali miofibrillari
• Clinica
– Progressione lenta verso scompenso ventricolare sinistro
– Frequente combinazione con cardiopatia ipertensiva
Manifestazioni cliniche dell’acromegalia-2
Prognatismo
Deformazione gabbia
toracica
Acromegalia: Prognatismo, diastasi
dentaria e macroglossia
Prognatismo,
diastasi dentaria
Modificazioni dell’aspetto
in un paziente con
acromegalia nel corso di 13
anni
ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-1
minuti minuti
Algoritmo diagnostico per ipersecrezione di GH
DIAGNOSI
Elevati ACCERTATA GH non
entrambi soppresso
GH
Normali soppresso
entrambi DIAGNOSI
ESCLUSA (<0,1 ng/ml)
ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-2
Normale Acromegalico
Acromegalia e mortalità
Presidi terapeutici per l’acromegalia
Chirurgica
Transfenoidale
Transfrontale
Medica
Octreotide Combinazione di:
Ocretide-LAR
Terapia Lanreotide Chirurgia
Acromegalia Antagonisti GH-R
(Bromocriptina) Rx
Medica
Radiante
Interna
Esterna
Approcci chirurgici nell’acromegalia
Percentuale di successo:
Microadenomi: >90%
Macroadenomi: 45-50%
Tipo di intervento
attualemente prevalente:
Transfenoidale
Effetti di SMS e octreotide sul GH circolante
Tempi di somministrazione e dosi degli
analoghi della SMD
• Octreotide
– 100 - 200 µg ogni 8 h s.c.
• Lanreotide
– 20 - 60 mg/15 gg
• Octreotide-LAR
– 20 - 40 mg/28 gg
Terapia con analoghi SMS: efficacia
Effetti sulla massa tumorale
Effetti sui livelli di GH TAC
Inizio terapia
24 sett
43 sett
• EPIDEMIOLOGIA
– L’iperprolattinemia è molto frequente:
• 25-30% nelle donne con disordini del ciclo mestruale
• Solo in una minoranza è presente PRLoma
– Prolattinomi
• 40-50% di tutti i tumori ipofisari
• Prevalenza nella popolazione generale: 80-120/1.000.000
• Microadenomi >> macroadenomi (rarissimi carcinomi!)
• F:M microadenomi 20/1; Macroadenomi 1/1
• Età media alla diagnosi: 25-35 aa microadenomi
45-55 aa macroadenomi
Cause di iperprolattinemia - 1
• Fisiologiche • Farmacologiche
– Anti-dopaminergici
– Sonno, stress • Fenotiazione
– Rapporti sessuali • Butirrofenoni (aloperidolo)
• Sulpiride
– Gravidanza • Metoclopramide
• Domperidone
– Suzione capezzolo • α-metil-DOPA
– Periodo neonatale – Depletori Catecolamine
– Oppiacei
– Anti-H2
– Imipramina
– Estrogeni (alte dosi)
Cause di iperprolattinemia - 2
• Iperprolattinemia patologiche
– Lesioni ipotalamiche/peduncolo (s. da deconnessione
ipotalamo-ipofisaria)
– Patologia espansiva ipofisaria
• Prolattinomi, adenomi misti, adenomi con espansione sovrasellare,
s. sella vuota
– Altre cause
• Ipotiroidismo primitivo, PCO, lesioni toraciche, insufficienza
renale, cirrosi epatica, paraneoplastica (molto rara)
• IPERPROLATTINEMIA IDIOPATICA (frequente; diagnosi di
esclusione)
Fisiopatologia iperprolattinemia
• Nella donna:
Normale Profilo ormonale
– A livello ipotalamico
• Abolizione picco ovulatorio gonadotropine
• Riduzione pulsatilità LH e FSH
• Riduzione secrezione pulsatile GnRH
• Abolizione feed-back positivo estrogenico su LH
– A livello ovarico Iperprolattinemia
Donna Uomo
Galattorrea Galattorrea
30-80% <30%
Irregolarità
Impotenza
mestruali
oligomenorrea
amenorrea Difetti
polimenorrea (rara) campo visivo
Infertilità Cefalea
Ipoestrogenismo Diplopia
Ipopituitarismo
Iperprolattinemia: Galattorrea
Manovra di spremitura
del capezzolo per
evidenziare galattorrea
Malattie ipotalamo-ipofisarie: Iperprolattinemia
valutazione di Laboratorio
• VALORI NORMALI
– Donna: < 20 ng/ml
– Uomo: < 15 ng/ml
• VALUTAZIONE IPERSECREZIONE
– Iperprolattinemia: >20 ng/ml (D); > 15 ng/ml (U)
– Valori > 200 ng/ml altamente indicativi di prolattinoma
(macro)
– Valori tra >20 e <200 ng/ml: prolattinoma (micro) o
iperPRLemia funzionale
– Prove dinamiche (TRH, metoclopramide)
• Scarso potere discriminante
• Mancata risposta: orientativa di prolattinoma
PROTOCOLLO DIAGNOSTICO
IPERPROLATTINEMIE
+ Macroadenoma
(non PRLoma)
<200 ng/ml TAC/RNM
Negativa
Effetti collaterali:
-Gastrointestinali: nausea, vomito
-Cefalea, vertigini, ipotensione ortostatica
-S. psichiatrici: depressione, ansia
Effetto di bromocriptina e cabergolina sui livelli
di PRL circolanti