SNC SNP
simpatico parasimpatico
OH
OH
H3C
O
Neuroni pregangliari simpatici e parasimpatici
O
Neuroni postgangliari parasimpatici
Placche motorie somatiche sul muscolo
H3C N
+
CH3 scheletrico
H3C
Fibre Testa
cranio- Torace
ACh
sacrali Addome
ACh Pelvi
Innervazione mirata e localizzata
Riserva di energia
Cholinergic Transmission
Nicotinic Receptors
There are 2 classes of nicotinic receptors, Muscular and Neural and both are
ligand-gated ion channels.
Neural Type: more diverse, all are permutations of the α-subunit and the
4 subtypes of the β-subunit.
Corteccia parietale
Nucleo
caudato
Corteccia
frontale
Nucleo mediale
del setto
Nucleo
basale Ippocampo
Colina AcCoA
Acetil-Coenzima A Colina
(CH3)3N-CH2CH2OH
Colino-acetil-tranferasi (ChAT)
ACETILCOLINA
(CH3)3N-CH2CH2OCOCH3
+
Acetil-colin-esterasi (AChE)
Acetato Colina
Trasporto entro le vescicole
ATP
ATPasi
ADP
H+
H+
ACh
citoplasma vescicola
• Potenziale d’azione
• Attivazione dei canali al Ca++ voltaggio dipendenti
• Ingresso di Ca++
• Fusione membrana vescicolare-membrana cellulare
• Esocitosi
Interazione con i
Autorecettori M (-) Eterorecettori
(5HT-GABAA-A1-α1)
(-)
recettori
Autorecettori N (+)
postsinaptici M
N
Amanita muscaria
Catena proteica con 7 domini
idrofobici transmembrana ad alfa
elica
Terminale carbossilico
intracellulare
Terminale aminico extracellulare
Recettore metabotropico
G
Proteina Gq/11 Proteina Gi/G0
IP3 DAG
- Apertura canali K+
Rilascio Ca++ dal RE - Chiusura canali Ca++
PKC
Regolazione fenomeni
Ca++-dipenedenti: Fosforilazione di canali
contrazione muscolatura ionici
liscia
secrezione
Nome M1 (nervoso) M2 (cardiaco) M3 (ghiandolare) M4 M5
Tipo (+) (-) (+) (-) (+)
SNC (corteccia, tessuto cardiaco Ghiandole esocrine SNC SNC
Localizzazione ippocampo) SNC muscoli lisci Polmone
Gangli (presinaptico) endotelio utero
cellule parietali
gastriche
↑ IP3DAG ↓ cAMP ↑ IP3DAG ↓ cAMP ↑ IP3
↑ correnti K+ ↑ correnti DAG
Meccanismo di ↑ Ca2+ intracellulare ↑ Ca2+ intracell
K+
↑ cAMP ↓ correnti Ca2+ ↑ cAMP ↑ Ca2+
trasduzione ↓ correnti ↑ cAMP
↓ Conduttanza al K +
Ca2+
CH3
N
Asimmetriche Globulari
Acetil
CoA Cellula gliale
Neurone
presinaptico + colina
colina
ChAT BuChE
ACh
BuChE
spazio sinaptico ACh colina
+
Neurone AChE acetato
postsinaptico
AChE
Recettore colinergico
(nicotinico o muscarinico)
Possono agire:
AGONISTI AD
• legandosi direttamente ai colinocettori AZIONE DIRETTA
• aumentando la liberazione di
acetilcolina
AGONISTI AD
AZIONE
• riducendo la distruzione di
INDIRETTA
acetilcolina
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE DIRETTA
AGONISTI MUSCARINICI
COMPOSTI DI SINTESI:
• OXOTREMORINA
• CARBACOLO
• METACOLINA
• BETANECOLO
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI
ALCALOIDI NATURALI:
• MUSCARINA
( Amanita muscaria )
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI
ALCALOIDI NATURALI:
• PILOCARPINA
( Pilocarpus jaborandi )
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI
ALCALOIDI NATURALI:
• ARECOLINA
( Areca catechu )
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Acetilcolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Recettore muscarinico M3
Anione: Asp147
Esterasico: Trh231,
Trh234,
Tyr148,
Tyr506,
Wess J., TiPS (1993); 14, 308-313
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Alcaloidi naturali
Acetilcolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Composti sintetici
Acetilcolina Carbacolo
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina
Acetilcolina Metacolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina
Carbacolo Metacolina
Betanecolo
ALTRI COMPOSTI DI
SINTESI
Oxotremorina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina
Acetilcolina Carbacolo
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina
Acetilcolina Metacolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina
Carbacolo Metacolina
Betanecolo
ALTRI COMPOSTI DI
SINTESI
Oxotremorina
ALTRI COMPOSTI DI
SINTESI
McN-A-343
- tono muscolare
Sistema cardiovascolare:
• Vasodilatazione
Occhio:
USI TERAPEUTICI
• Betanecolo cloridrato :
- disturbi gastointestinali
USI TERAPEUTICI
• Pilocarpina idrocloridrato :
- xerostomia
- oftalmologia
AGONISTI MUSCARINICI
USI TERAPEUTICI
AGONISTI MUSCARINICI
EFFETTI INDESIDERATI
• rossore
• ipersudorazione e ipersalivazione
• crampi addominali
• sensazione di difficoltà a urinare
• problemi dell’accomodazione visiva
• cefalea
Alcaloidi naturali:
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
SISTEMA EFFETTI
EMIVITA: ~ 2h
ESCREZIONE: renale
NICOTINA
USI TERAPEUTICI
TOSSICITA’
• nausea e vomito
• ipersalivazione
• dolori addominali
• sudore freddo
Tetrametilammonio (TMA)
EPIBATIDINA α 4β 2
CITISINA α 3β 4
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE INDIRETTA
1) Anticolinesterasici
4-AMMINOPIRIDINA (4-AP)
USI TERAPEUTICI
Sindrome miastenica
Tetrametilammonio (TMA)
EPIBATIDINA α 4β 2
CITISINA α 3β 4
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE INDIRETTA
1) Anticolinesterasici
Atropina
Alcaloide della
belladonna
largamente diffuso in
natura
Atropa belladonna
Estere organico
-acido aromatico
-acido tropico
-base complessa tropina 7 dominii
transmembrana
Effetto dose-dipendente dell’ Atropina
dose di Atropina
2.0 mg
0.5 mg leggero rallentamento
cardiaco;inibizione della
sudorazione; modica la
secchezza delle fauci
Antimuscarinici in oftalmologia
-Rilasciamento del
• Sistema urinario muscolo detrusore
broncodilatatore;
blocco delle secrezioni
• Apparato respiratorio lungo il sistema
respiratorio
Sistema
Cardiovascolare
Presenta un effetto dose-risposta:
•Prevengono la formazione di
aderenze tra iride,
cristallino e cornea
•Sia la secrezione che il tono
Impiego nelle dei muscoli lisci bronchiali
Affezioni vengono influenzati:
Respiratorie blocca il laringospasmo durante
l’anestesia
•Stipsi
•Tachicardia
Effetti •Secchezza delle fauci
collaterali •Offuscamento della vista
•Glaucoma (ad angolo chiuso)
Scopolamina
alcaloide della belladonna
-Hyoscyamus niger
-Scopolica carniola
7
Estere organico
-anello aromatico
-acido tropico
-base complessa scopina
•La Scopolamina è più efficacie a livello centrale,
anche a dosi relativamente ridotte
•Anticinetosi
possiede effetti
più marcati
sul SNC
•Composto semisintetico
OH •TROPINA + ACIDO MANDELICO
Omatropina
•Ipratropio
•Metilscopolamina Apparato
•Metilatropina gastrointestinale
•Bromuro di Ipratropio
Assorbimento, Metabolismo e Escrezione
dei Bloccanti Muscarinici
Assorbimento
tratto gastrointestinale
congiuntiva
Metabolismo
poche informazioni
Eliminazione
attraverso i reni
Recettore muscarinico
Recettore peptidico
Peptide
Ach
•TRIMETAFANO e MECAMILAMINA
Agiscono inibenbendo l’azione post-sinaptica dell’Ach
Usati in terapia
FARMACI ATTIVI NELLA
PLACCA
NEUROMUSCOLARE
SUCCINILCOLINA
MECCANISMO D’AZIONE