Malattie
Allergiche
Le Malattie Allergiche
IgE-mediate
•Le Malattie Allergiche sono
determinate da una risposta
immunologica inappropriata IgE-
mediata nei confronti di sostanze
normalmente innocue
•Gli agenti eziologici delle
malattie allergiche sono
proteine dette allergeni
•Gli allergeni più comuni sono i
Saliva e forfora di mammiferi Polline di alberi, fiori e erbe
(cani, gatti, conigli, cavalli) (Graminacee, Parietaria, Artemisia)
Acari della
polvere
Allergen
B-cell epitope Allergen
IgE
Dendritic IgM
Cell Class B cell
B cell switching
Memory T cells
I recettori per le IgE ad alta e bassa affinità,
fattori-chiave nelle patologie su base
allergica
FcεRI FcεRII
α (CD23)
FcεRI FcεRII
γ γ
Fc ε Receptors
Esistono due recettori per le IgE
Membrana cellulare
Interno
α β γ γ
Holgate S. QJM 1998
Meccanismi di Attivazione delle
A Antigen
IgE
B Anti-IgE
IgE IgE
FcεRI FcεRI
D
IgG Anti-
C Anti-FcεRIα IgE Anti-IgG
IgE
FcεRI FcεRI
MECCANISMI INTRACELLULARI DI
ATTIVAZIONE
•Attivazione di un tirosyn-kinases pathway
Mediator release
Histamine
Leukotrienes Phisiological effects
Prostaglandins
Citokines
IgE
IgE Cross-
Cytokines linked by
IL-4, IL-13 Allergen
Asthma
T Cell Symptoms &
Antigen-
Presenting
Exacerbation
Cell
Histamine Mast Cell
Leukotriene Degranulation
First Prostaglandins
Allergen Cytokines
Exposure
Brownell J, Casale TB. Immonol Allergy Clin N Am 2004;24:551-8.
Rilascio spontaneo :
Istamina
Proteasi PRURITO
(subcutaneo)
TNF-α
Eparina
Broncocostriz
Rilascio alcuni mins : Attivazione Metaboliti
ione
Acido Arachidonico
Wheezing
Rimodellamento
fusione
IBRIDOMA
Cellule
tumora
li
Siero Monoclonal
Anticorpi
Pr epara zione dell’a nti- IgE (I)
•I topi erano immunizzati con IgE umane
•Fusione di linfociti B murini con cellule immortali derivanti da
mieloma (ibridoma)
•Ottenimento di una linea immortale che secerne IgE
composte al 50% dalla componente murine ed al 50 % dalla
componente umana
•Creazione di un primo Ab (MAE11)
•Rimozione del 45 % della IgG murina e splicing nella
corrispondente porzione IgG umana
•Formazione di un Ab (Xolair,rhuMab-E25) al 95% umanizzato
( i residui delle catene leggere specifici per il legame alle IgE
sono aggiunti ad una IgG1 umana)
•Il 5% CDR murini è necessario per il mantenimento della
stabilità del legame dell’Ab alle IgE
Omalizumab : Anticorpo
monoclonale umanizzato anti-IgE
5% residui murini
Cε3
omalizumab
FCεRI
Principali Caratteristiche
dell’OMALIZUMAB
• Riconosce e lega le IgE sieriche nella regione
CH3 ma non le IgG o le IgA
IgE
FcεRI
Omalizumab Mastocita
Cellula B
Dall’IgE all’anti-IgE: riduzione eosinofili,
IgE, IL4
Basale Post-trattamento
Eosinofili
IgE
IL4
100
10
1
Pre Day 7 Day 70 Day 196
-S-
Omalizumab
S-
-S
-S
N
-S
-
-S-S- H Milgrom et al. N. Engl. J. Med. 341 : 1966, 1999
-S 2
-
Kuehr et al. J. Allergy Clin. Immunol. 109 : 274,
CO
O 2002
H
Anti-a
IgE Total
IgE
Free
IgE
Effetti Immunologici dell’OMALIZUMAB
Trimers Hexamer
(≈ 490 kD-530 kD) (≈ 1000 kD)
Anti-IgE IgE
Allergene
B cell
IL-4
Steroidi VCAM-1
Sintomi
Anti IL-5
AHR
Prevents
eosinophil
recruitment
Terapeutic Cellular
effects effects
Improves asthma Inhibits Th2
symptom cell activation
score/FEV1
Anti IL-4
AHR
Inhibits
IgE
synthesis