Gianfranco Di Renzo
FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITA’
NELLA RISPOSTA AI FARMACI
• Età
• Dieta
• Concomitante Somministrazione
di Altri Farmaci (Interazioni)
• Gravità e Tipo di Malattia
• Compliance
• Genetica
VARIAZIONI DELLA RISPOSTA AI
FARMACI SU BASE GENETICA
Aspetti Farmacodinamici
• Modifica del Bersaglio del Farmaco o
di una Componente dei Meccanismi Transduzionali
e Trascrizionali Attivati dall’Interazione
Farmaco-Recettore
EVENTI SU BASE FARMACOGENETICA CHE
INTERFERISCONO CON LA RISPOSTA AI FARMACI
Aspetti Farmacocinetici
• OMEPRAZOLO
• ESOMEPRAZOLO
• LANSOPRAZOLO
• PANTOPRAZOLO
• RABEPRAZOLO
VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE
A MECCANISMI FARMACODINAMICI
Polimorfismi della
POMPA PROTONICA
H+-K+ ATPasi 4A: CARATTERISTICHE
● Classe Molecolare: ATPasi
● Funzione Molecolare: Attività ATPasica
● Processo Biologico: Metabolismo Energetico
● Peso Molecolare: 114097 Da
● Locus Genico: 19q13.1
● Simbolo Genico: ATP4A
● Espressione Genica: Stomaco
● Localizzazione Subcellulare: Membrana Plasmatica
● Segnale Peptidico: assente
● Aminoacidi: 1035 aa
● Nomi Alternativi: ATPase H+/K+ exchanging alpha polypeptide,
Gastric hydrogen-potassium ATPase alpha, ATP6A, Potassium
transporting ATPase alpha chain 1.
H+-K+ ATPasi 4A: STRUTTURA GENICA
Cromosoma: 19; Posizione: 19q13.1
~14.000 bp
Gene ATP4A
21 Esoni
Regioni codificanti
Regioni non codificanti
Introni
H -K ATPasi 4A: TOPOLOGIA
+ +
Extracellulare
1 2 3 4 5 6 7 8
Citosol
Ala
264 Val
Polimorfismi degli
enzimi metabolizzanti gli IPP
Citocromo P450, sottofamiglia IIC, polipeptide 19
CARATTERISTICHE
● Classe Molecolare: Enzima (Idrolasi)
● Funzione Molecolare: Attività Catalitica
● Processo Biologico: Metabolismo Energetico
● Peso Molecolare: 55948 Da
● Locus Genico: 10q24.1-q24.3
● Simbolo Genico: CYP2C19
● Espressione Genica: Fegato, Piccolo Intestino, Mucosa Nasale
● Localizzazione Subcellulare: Reticolo Endoplasmatico
● Segnale Peptidico: 1-26 aa
● Aminoacidi: 490 aa
● Nomi Alternativi: Monossigenasi legata alla Flavoproteina,
CYP2C19, P450C2C, Mefenitoina 4' Idrolasi, EC1.14.13.80,
EC1.14.13.48, EC1.14.13.49, CPCJ, CYP2C, CYP 2C, P450C2C,
P450IIC19
CYP2C19: STRUTTURA GENICA
Cromosoma: 10; Posizione: 10q24.1-q24.3
~90.000 bp
Gene CYP2C19
8 Esoni
Regioni codificanti
Regioni non codificanti
Introni
Citocromo P450, sottofamiglia IIC, polipeptide 19
POLIMORFISMI
17 Pro 19 Leu 51 Gly Thr
NH 2 Leu Ile Ser Met
74
NH 2
Gln 132 120
Arg Trp
Perdita di Arg
attività Perdita di attività
Abbassamento
dell’attività catalitica Perdita di attività
442 433
HOOC Arg Arg
Cys Trp
POLIMORFISMI DEL GENE DEL
CYP2C19
• I POLIMORFISMI DELL’ENZIMA SONO STATI
CLASSIFICATI IN 3 GRUPPI DI FENOTIPI:
1) GRUPPO DEI METABOLIZZATORI RAPIDI
ED INTENSI . Genotipo( wt/wt)
• 2) GRUPPO DEI METABOLIZZATORI
INTERMEDI
(wt/m)
• 3) GRUPPO DEI METABOLIZZATORI SCARSI
(m/m)
POLIMORFISMI DEL GENE DEL
CYP2C19
• STUDI CLINICI: Furuta et al. :Influence of
CYP2C19 Pharmacogenetic Polymorphism on
Proton pump inhibitor-based therapy. Drug
Metab.Pharmacok. 20:153, 2005
Citocromo P450, sottofamiglia 3A4
POLIMORFISMI
•
ALLE ADR DA IPP
gastrointestinale: 19 (30,1%);
• neuropsichiatrico: 14 (22,2%);
• cute ed annessi cutanei: 12 (19,0%);
• organi di senso: 6 (9,6%);
• condizioni generali: 6 (9,6%);
• muscolo-scheletrico: 5 (7,9%);
• emopoietico: 1 evento avverso (1,6%),
• rappresentato da una trombocitopenia da omeprazolo
Esomeprazolo (4),
Dolore addominale 5 (26,3)
rabeprazolo
Esomeprazolo (3),
Mialgia 4 (80)
omeprazolo
Esomeprazolo (2),
Confusione 3 (21,4)
rabeprazolo
Esomeprazolo (2),
Cefalea 3 (21,4)
rabeprazolo
Esomeprazolo (2),
Eritema 3 (25)
omeprazolo
in parentesi la percentuale della ADR in rapporto alle
ADR totali per apparato
Età media (anni) (s.d.***) 58,1 (16,4) 55,4 (16,6) 55,9 (16,5)
Indicazioni**** (%*****)
- Reflusso
5720 (40,8) 6727 (45,2) 3276 (42,1)
esofageo/esofagite
- Ulcera
2411 (17,2) 1110 (7,5) 410 (5,3)
peptica/esofagea
- Ernia iatale 1619 (11,5) 692 (4,6) 338 (4,3)
- Dispepsia 1352 (9,6) 2773 (18,6) 1951 (25,1)
- Dolore addominale 712 (5,1) 1478 (9,9) 688 (8,8)
- Altro 2217 (15,8) 2105 (14,1) 1122 (14,4)
- Totale con indicazione
14031 14885 7785
nota
Numero e incidenza della diarrea durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 253 • 0,18
• Lan : 534 • 0,39
• Pan: 196 • 0,23
Numero e incidenza del dolore addominale durante i primi 6
mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati
con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 240 • 0,17
• Lan : 291 • 0,21
• Pan: 144 • 0,17
Numero e incidenza della nausea e vomito durante i primi 6
mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati
con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 223 • 0,16
• Lan : 304 • 0,22
• Pan: 153 • 0,18
Numero e incidenza della cefalea durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 147 • 0,10
• Lan : 238 • 0,17
• Pan: 127 • 0,15
Numero e incidenza della dolore articolare durante i primi 6
mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati
con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 119 • 0,08
• Lan : 154 • 0,11
• Pan: 87 • 0,10
Numero e incidenza della dolore toracico durante i primi 6
mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati
con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 97 • 0,07
• Lan : 104 • 0,08
• Pan: 65 • 0,08
Numero e incidenza della cardiopatia ischemica durante i
primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo
confrontati con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 97 • 0,07
• Lan : 90 • 0,07
• Pan: 51 • 0,07
Numero e incidenza della malessere durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 97 • 0,07
• Lan : 90 • 0,07
• Pan: 51 • 0,07
Numero e incidenza della malessere durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 95 • 0,07
• Lan : 143 • 0,10
• Pan: 57 • 0,07
Numero e incidenza della depressione durante i primi 6 mesi
di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 93 • 0,06
• Lan : 128 • 0,09
• Pan: 78 • 0,08
Numero e incidenza della mialgia durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 24 • 0,02
• Lan : 48 • 0,04
• Pan: 32 • 0,08
CONCLUSIONI(1)
Gli autori affermano quanto segue:
"Queste stime permettono al prescrittore di valutare
e posizionare la frequenza di questi eventi avversi
in una prospettiva di popolazione.
Quando può scegliere fra farmaci alternativi il prescrittore
avrà la necessità di affrontare alcune valutazioni comparative
fra i farmaci in base alla efficacia, al costo
ed al profilo degli effetti collaterali
CONCLUSIONI (2)
I nostri dati suggeriscono che
ci possono essere differenze
nella frequenza di insorgenza
di alcuni degli effetti collaterali
più frequentemente osservati e
che la più elevata frequenza di
diarrea associata a
lansoprazolo è in accordo con
precedenti osservazioni di
indagini cliniche e di
segnalazioni spontanee
CONCLUSIONI (3)
Tuttavia l'importanza degli effetti collaterali è spesso dimenticato
nonostante anche gli effetti collaterali, anche quelli più lievi,
possono avere un impatto sulla accettabilità del paziente,
sulla tollerabilità del farmaco, sull'aderenza al trattamento,
così come hanno implicazioni per l'assenza per patologia
iatrogena dal lavoro, per i costi da affrontare per il trattamento
degli effetti collaterali e per i costi degli ulteriori contatti
con i servizi sanitari.
Eventi avversi nuovi da inibitori di pompa protonica