FRMACOS ANTIVIRAIS

Prof. Eliane A. Campesatto Mella

Envelope

Capsdeo

Genoma Viral

REPLICAO VIRAL

1 Adsoro a clulas suscetveis do hospedeiro; 2 Desnudamento do cido nuclico viral 3 Sntese de protenas reguladoras precoces, Ex.: Polimerases; 4 Sntese de RNA ou DNA; 5 Sntese de protenas estruturais tardias; 6 Montagem de partculas virais; 7 Liberao da clula.

Replicao viral (HIV)

FRMACOS ANTIVIRAIS PRECISAM ATUAR

Bloqueando

a entrada de vrus; a sada.

Bloqueando

Serem

ativos dentro da prpria clula hospedeira.

DOENA CAUSADA POR VRUS

AIDS

A AIDS uma sndrome clnica que aparece vrios anos aps a infeco pelo HIV (retrovrus com duas fitas RNA recobertas por capsdeo glicoproteico), quando a depleo dos linfcitos T CD4, provocada pela replicao do HIV em seu interior, causa um nvel de imunodeficincia que permite o aparecimento de infeces oportunistas recorrentes, neoplasias, distrbios autoimunes e metablicos diversos. O paciente pode apresentar um quadro assintomtico de portador por at 10 anos. Na fase aguda da doena, o quadro clnico varia desde sndrome gripal at mononucleose-smile, com febre, astenia, faringite, mialgia, artralgia, cefalia, dor retro-orbicular, linfadenopatia, anorexia, nuseas, vmitos, rigidez de nuca, emagrecimento e descamao das regies plantares e palmares.

AIDS

Boletim Epidemiolgico de AIDS do Mistrio da Sade, at 2008 506.499 incidncia maior na Regio Sudeste (60,3%). Foi reconhecida em 1981, nos EUA, em um nmero elevado de pacientes adultos do sexo masculino, homossexuais e moradores de San Francisco, que apresentaram sarcoma de Kaposi, pneumonia por Pneumocystis carinii e comprometimento do sistema imune.
A taxa de incidncia na populao masculina vem diminuindo, no entanto, h uma tendncia de feminizao, interiorizao e pauperizao.

AIDS

Em 1996, no Brasil, foi publicada a Lei n 9.313, atravs da qual se garantiu o acesso gratuito ao tratamento antiretroviral a todas as pessoas que convivem com o HIV e que tenham indicao de receb-lo, de acordo com as recomendaes teraputicas vigentes no pas. PN - DST/AIDS: reduzir a incidncia da infeco pelo HIV e outras DTSs, ampliar o acesso e melhorar a qualidade do diagnstico, tratamento e assistncia aos portadores de tais infeces e fortalecer as instituies pblicas e privadas responsveis pelo controle das DSTs/HIV/AIDS

Frmacos Anti-HIV
Nos Em

EUA: mais de 20 medicamentos torno de 1140 combinaes (highly active antiretroviral therapy)

HAART

diminuio do risco de resistncia medicamentosa, diminuio da progresso da doena, reduo da progresso da deteriorao do sistema imunolgico e diminuio significativa da morbidade e mortalidade

inibidores nucleosdeos da TR + 1 inibidor no nucleosdeo ou com 1 ou 2 inibidores de Protease.

Frmacos Anti-HIV

Medicamentos anti-retrovirais distribudos no SUS: NACIONAIS Os nove anti-retrovirais que o Brasil tem condies de produzir so: a didanosina (ddI); a lamivudina (3TC); a zidovudina (AZT), incluindo a associao AZT+3TC em um mesmo comprimido; a estavudina (d4T), o indinavir (IDV), o Ritonavir (RTV), saquinavir (SQV) e a nevirapina (NVP) e Efavirenz (a partir de 2009).

IMPORTADOS - Abacavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Tenofovir e Enfuvirtida.

Frmacos Anti-HIV
Esquemas: AZT

ou Tenofovir + Lamivudina ou Entricitabina + Efavirenz --- Gravidez + Lamivudina ou Entricitabina + Lopinavir

AZT

Classes de frmacos anti-HIV

Inibidores nucleosdios da TR (INTR) Inibidores no-nucleosdios da TR (INNTR) Inibidores da protease (IP)

Inibidores da Fuso (IF) Inibidores da Integrase (II)

INIBIDORES NUCLEOSDIOS DA TR

A transcriptase reversa a enzima responsvel pela converso do RNA viral em DNA pr-viral antes da sua incorporao ao cromossomo da clula hospedeira. Os frmacos atuam em uma etapa inicial e essencial da replicao do HIV, impedem a infeco aguda das clulas susceptveis, mas exercem pouco efeito sobre as clulas j infectadas pelo HIV.

Esses agentes diferem nas vias de fosforilao utilizadas e nos seus efeitos adversos.

INIBIDORES NUCLEOSDIOS DA TR
Zidovudina (Azitomidina, AZT)
1 Tratamento disponvel para AIDS Farmacocintica: administrado por via oral (alimentos), atravessa a BHP e BHE e sofre biotransformao heptica. A dose usual para adultos de 300mg de 12/12h Mecanismo de ao: fosforilado por enzimas celulares em trifosfato, forma esta na qual compete pela TR do vrus. Sua incorporao no filamento de DNA viral resulta em trmino da cadeia. Indicaes: HIV HTLV

Efeitos adversos: Mielosupresso, neutropenia, distrbios gastrintestinais, insnia, distrbios hepticos (fator de risco), sndrome tipo Gripal (febre e miopatia).

Mecanismo de ao AZT
Difuso passiva AZT Quinases AZTMP AZTDP AZTTP

AZT

Clula

Resistncia viral ao AZT

Mutao Viral

Transferncia de cepas resistentes entre os indivduos

Menor ativao dos INTR na forma de trifosfato

da carga viral devido diminuio dos mecanismos imunolgicos

Obs.:

No se deve usar monoterapia em HIV.

Didanosina (DDI)
Farmacocintica:

administrado por via oral, em que a presena do alimento no TGI afeta sua absoro em 50%. Dose de 400mg/dia, em uma tomada diria. de ao: idntico ao do AZT

Mecanismo Efeitos

adversos

Diarria, Dor e perda sensorial nos ps e pancreatite

Zalcitabina (ddC)
administrado por via oral e a presena do alimento reduz sua absoro.
Farmacocintica: Mecanismo

de ao: fosforilao diferente do AZT.

Efeitos

adversos: neuropatia perifrica grave (20-35%), artralgia,

pancreatite (1%), mialgia e ulceraes na boca e garganta.

Estavudina (d4T)
Droga de uso cada vez mais restrito, reservada para pacientes para os quais no h outras opes teraputicas, em virtude de efeitos como neuropatia perifrica, dislipidemias, acidose ltica e, especialmente, lipoatrofia perifrica.

Lamivudina (3TC)

Aprovado para uso pelo FDA em 1995 no tratamento da infeco causada pelo HIV e pelo vrus da Hepatite B (HVB). Menor custo. Efeitos adversos significativos da lamivudina so raros. relatada a ocorrncia de cefalia e nuseas com doses mais altas do que as recomendadas. Na terapia dupla de INTR, a associao zidovudina/lamivudina (AZT/3TC) a mais estudada em ensaios clnicos randomizados

Abacavir (ABC)

perfil favorvel e seguro nos tratamentos clnicos iniciais em pacientes com HIV . Recomendado na terapia inicial apenas nas situaes de intolerncia ao AZT, didanosina entrica e ao tenofovir, pois o seu custo elevado no se traduz em benefcio proporcional quando comparado a outras opes. 2-5% dos pacientes tem uma reao de hipersensibilidade potencialmente fatal

Tenofovir (TDF)

o mais novo desta categoria e est indicado em pacientes com vrus altamente replicativo.

Os efeitos colaterais mais comuns so nuseas, vmito, diarria e flatulncia, sendo esta ltima relativamente freqente.
Pode causar alteraes da funo renal. Recomenda-se avaliao peridica da funo renal, com uria, creatinina, clculo da depurao de creatinina endgena e exame qualitativo de urina.

INIBIDORES NONUCLEOSDICOS DA TR

Ligam-se bolsa hidrofbica da transcriptase reversa, desnaturando-a Ao somente contra HIV-1 No precisa sofrer fosforilao intracelular

INIBIDORES NO-NUCLEOSDICOS DA TR

delavirdina
nevirapina

efavirenz

NEVIRAPINA
Farmacocintica: boa administrao oral, com metabolizao heptica. Atravessa as barreiras hematoenceflica e placentria e pode ser excretado no leite materno Nunca utilizar em monoterapia pois o aparecimento de resistncia ocorre em poucas semanas de uma monoterapia contnua. Pode ser utilizado para evitar transmisso vertical Efeitos adversos: Exantema (16%), sndrome de Stevens-Johnson, (0,3%) hepatite clnica (1%) e fulminante. Cefalia; febre e letargia.

EFAVIRENZ

Mais potente que a Nevirapina primeiro antiretroviral aprovado pelo FDA para uso 1 x/ dia Pode ser ingerido com alimentos Efeitos colaterais leves: Tonteira, sonolncia, cefalia (11%), nusea e vmito (16%), diarria (30%), tosse (25%), eritema Macopapular (46%, no suspender). A combinao do EFZ com dois INTR to ou mais eficaz que esquemas semelhantes. Gravidez Em 07 de maio de 2007 houve a quebra de patente.

DELAVIRDINA
As situaes que justificam seu uso so muito raras, considerados sua ausncia de dados, inconvenincia posolgica e freqncia de interaes medicamentosas.

INIBIDORES DA PROTEASE

Inibem a protease viral de HIV essencial para clivagem de polipeptdeos (gagpol) que do origem a importantes protenas estruturais e enzimas virais. O local de clivagem preferido o lado N-terminal dos resduos de prolina, especialmente entre a fenilalanina e a prolina. Os IP atuam atravs de sua ligao reversvel com o local ativo da protease do HIV. Essa ligao impede a clivagem da protease do polipeptdeo precursor viral e bloqueia a maturao subseqente do vrus.

INIBIDORES DA PROTEASE
Saquinavir (SQV) Indinavir (IDV)

Ritonavir (RTV)
Nelfinavir (RTV) Amprenavir (APV)

Lopinavir (LPV)
Fosamprenavir (FVP) Atazanavir (ATV) Darunavir

SAQUINAVIR (SQV) o mais potente frmaco da categoria, sendo o seu uso clnico originalmente limitado pela pequena biodisponibilidade, limitao comum a outros IP que pode ser compensada pelo uso concomitante de ritonavir. Portanto, saquinavir deve ser obrigatoriamente associado a ritonavir .
INDINAVIR (IDV) Pouco usado atualmente pela forte associao com lipoatrofia perifrica e com nefrolitase. RITONAVIR (RTV) Embora tenha sido inicialmente liberado para uso isolado como IP, dadas as marcadas interaes medicamentosas e a freqncias de efeitos colaterais, no mais se justifica seu uso como o nico IP. Atualmente seu uso restrito a situaes em que age como potencializador de outros IP, por causar profunda alterao da farmacocintica dessas drogas.

NELFINAVIR (NFV) Utilizado com muita freqncia nos esquemas antiretroviais combinados para as gestantes (preveno da transmisso me-filho durante a gestao) e em pacientes com co-infeco pelo vrus da hepatite C (menor incidncia de hepatotoxicidade entre os IP). AMPRENAVIR (APV) Aprovado para uso clnico em 1999, mas caiu em desuso aps a aprovao para uso clnico de fosamprenavir, uma pr-droga que, por ter uma farmacocintica muito mais favorvel, permite o uso de nmero consideravelmente menor de comprimidos. LOPINAVIR (LPV) Grande eficcia e durabilidade da resposta em pacientes virgens de tratamentos. A co-formulao com ritonavir , provavelmente, a sua maior vantagem. Para muitos, lopinavir/ritonavir o inibidor da protease de escolha para a terapia inicial. LPV/RTV uma associao de drogas extremamente potente.

FOSAMPRENAVIR (FVP) Em pacientes virgens de tratamentos, a eficcia de fosamprevir/ritonavir foi comparvel a de lopinavir/ritonavir.

ATAZANAVIR (ATV) As suas principais caractersticas so o uso em dose nica diria e o menor impacto metablico, em relao aos demais IP.
DARUNAVIR Mais novo IP, aprovado para uso clnico pelo FDA em 2006, com potente atividade contra cepas de HIV resistente a todos os IP j aprovados.

INIBIDORES DA PROTEASE
Efeitos Adversos:

Distrbios gastrintestinais

Anormalidades metablicas: resistncia a insulina

Sndrome de Steven-Johnson Aumento da gordura abdominal Erupes cutneas graves

Sndrome Lipodistrfica
Lipoatrofia

perifrica (membros superiores, inferiores, ndegas e face) e/ou;

Acmulo

de gordura central (abdome, mamas, regio dorso-cervical) e/ou; do metabolismo lipdico e/ou

Alteraes

glicdico.

Sndrome Lipodistrfica

INIBIDORES DE FUSO
Enfuvirtide (T20) (Fuzeon), Roche
Aprovado em 2003 pelo FDA e pela Anvisa em 2004; indicada exclusivamente para terapia de resgate fazendo parte de um esquema contendo, no mnimo, uma a duas outras drogas ativas. Por ter baixa barreira gentica (capacidade mutacional da partcula de HIV) a resistncia desenvolve-se rapidamente se for usada sem outra droga ativa no esquema, ou seja, em monoterapia funcional. Os efeitos adversos mais comuns so locais, relacionados administrao por via subcutnea, como desconforto, dor, eritema, equimose, prurido, endurao, ndulos e cistos. O custo da enfuvirtida permanece extremamente elevado, sendo hoje de U$ 1.333,00/paciente ao ms (uso em situaes de indicao precisa).

ENFUVIRTIDE (FUZEON)
um peptdeo sinttico linear de 36 aminocidos composto por resduos de Laminocidos de ocorrncia natural.

Ac-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2

Sua estrutura derivada de um motivo de ocorrncia natural em gp41, correspondente aos resduos de aminocidos 643-678 da gp41 do vrus da imunodeficincia humana tipo 1 da linhagem LAI (HIV-1LAI).

Mecanismo de Ao: Interage com gp41 do HIV impedindo seu dobramento (folding) e posterior fuso das membranas. Resistncia ao enfuvirtide ocorre quando mutaes de gp41 alteram conformao e dobramento.

INIBIDORES DE INTEGRASE

Raltegravir

A integrase uma enzima codificada pelo HIV que atua dentro do ncleo da clula hospedeira permitindo que o DNA viral seja incorporado ao DNA da clula hospedeira, etapa essencial do ciclo replicativo do vrus.
Uso em falha teraputica (resistncia) com outros antiretrovirais comprovado com genotipagem Maior risco de tumores malignos

PERSPECTIVAS FUTURAS
ETRAVIRINA

Primeiro INNTR de segunda gerao com atividade contra muitos vrus resistentes aos no-anlogos de nucleosdeos disponveis. Droga ainda em desenvolvimento que, espera-se, ser brevemente aprovada para uso clnico. bem tolerada, apresentando diarria, nuseas, hipertermia, cefalia e exantema como os efeitos colaterais mais comuns.

MARAVINOC

Inibidor do co-receptor CCR5 aprovado para uso clinico, sendo ativo contra vrus resistentes a drogas de outras classes. Seu melhor uso ainda est por ser definido, assim como o impacto a logo prazo da inibio permanente do co-receptor e o da emergncia de vrus com tropismo pelo co-receptor CXCR4 durante o tratamento com Maraviroc. Alimentos no interferem na sua absoro. Possui metabolizao heptica, apresentado em estudos elevao clinicamente relevante das transaminases, sem relao com a dose e sem elevao concomitante das bilirrubinas.

Inibidores da DNA polimerase

Aciclovir
Farmacocintica: administrado por via oral, tpica e parenteral sendo quase totalmente excretado pela urina

INIBIDORES DA DNA POLIMERASE

ACICLOVIR:

O HN H 2N HO C H 2 N N N H2N HN N O N N
H2N HN N O N N

O HN H2N N N N

P O CH 2

P OCH2

P OCH2

aciclovir

aciclovir-MP

aciclovir-DP

aciclovir-TP

Mecanismo de ao: convertido na forma trifosfato in vivo, e assim inibe sntese de DNA viral atravs de dois mecanismos: 1. Interfere na DNA polimerase e inibe a replicao do DNA vrus 2. incorporado no DNA resultando interrupo prematura da cadeia

GMP timidina quinase viral kinase celular fosfatases celulares

P 5
O

DNA polimerase viral

P
O

G CG
O O

Interrupo da cadeia de DNA

O

P P
O

P
O

TA
3

P
P

HN H2N N

N N

P OCH2

CG

OH

template

primer

deoxi-guanosina trifosfato (dGTP)

Mecanismo de ao dos inibidores da DNA polimerase

AciclovirTP

AciclovirTP

Aciclovir
INDICAES HERPES SIMPLES
-

Mucocutnea: 200 mg VO 5x ao dia (5 a 14 dias) Disseminado: 5 a 10 mg/kg IV 3x ao dia (7 a 14 dias) Encefalite: 10 mg/kg IV 3x ao dia (14 a 21 dias)

HERPES ZOSTER
-

Leve: 800 mg VO 5x ao dia (7 dias) Grave: 10-12 mg/kg IV 3x ao dia (7 a 14 dias)

Aciclovir

Aciclovir

FOSCARNETE

O (NaO)2PCOONa

Anlogo inorgnico do pirofosfato, inibe todos os herpesvrus e o HIV Mecanismo de ao: Inibidor no-competitivo da DNA polimerase (bloqueia a ligao com o pirofosfato) Farmacocintica: pouco absorvido por via oral, com eliminao de 80% na urina na forma inalterada.

Indicaes: Segunda escolha para CMV Viroses resistentes ao Aciclovir

Efeitos adversos: Nefrotoxicidade
Flebite Ulceraes da boca Confuso mental Neurotoxicidade

Gripe
O tempo desde a exposio at o aparecimento de
sintomas de 2 dias, variando 1 a 5 dias. Complicaes da gripe:

Otite mdia Pneumonia

Bronquite secundria
Encefalite (rara) Piora ou descompensao de patologias pr
existentes: ICC e diabetes.

Influenza
Tipos A (pandemia), B (epidemia) e C Resultados da resposta inflamatria por invaso do vrus Transmisso pessoa a pessoa 1918-1919: gripe espanhola 20 milhes de mortes 1957: gripe asitica 10 a 12 milhes de mortes 1989-1990: Inglaterra 29.000 mortes Exacerbao de doenas respiratrias

Alguns acontecimentos que fazem com que se acredite em uma nova pandemia de gripe
Possvel emergncia de uma cepa de vrus da gripe as quais vacinas existentes no respondam

Associao entre o vrus e uma bactria resistente que cause infeco secundria
Proliferao rpida devido a viagens
1950 200 milhes de viajantes 2004 1.4 bilhes de viajantes

Vacina
Eficcia de 30 a 40% em idosos Reduz
Severidade da doena Incidncia de broncopneumonia Taxa de mortalidade

7090% em adultos Trivalentes - 2 subtipos A, 1 subtipo B

Vacina
Mulher de 65 anos, no ms de agosto vem
a sua procura. Ela se esqueceu de tomar a vacina e agora h uma epidemia de gripe. O que deve ser informado?

Ela ainda pode tomar a vacina. Mas

anticorpos demoram 7-13 dias para aumentarem. Se foi exposta ao vrus e a exposio foi as ltimas 48 horas, ela poder usar oseltamivir para prevenir a influenza.

Influenza - Tratamento
Sintomticos - Repouso - Hidratao - Descongestionantes nasais - Anti-histamnicos H1

- Antiinflamatrios
Preventivos

- VACINA ANTIINFLUENZA
--- Antivirais

 Neuraminidase - Facilita a disseminao viral - Quebra de agregao entre os vrus - Facilita a passagem do vrus pelas secrees Protena M2

- Acidifica o interior viral e promove a dissociao do virion

Antivirais
Inibidores da protena M2 influenza A - Amantadina - Rimantadina Inibidores da neuraminidase influenza A e B

- Zanamivir
- Oseltamivir
***Iniciar dentro 48 horas de incio dos sintomas

Reduo da severidade (dor de cabea, fadiga e tosse) e da

durao (em 1,5 a 2 dias) quando comparado com placebo.

INIBIDORES DA NEURAMINIDASE

Zanamivir:

Inibe a replicao dos vrus Influenza A e B Trata complicaes pouco graves Via administrao: inalatria Baixa biodisponibilidade oral

INIBIDORES DA NEURAMINIDASE
Oseltamivir (pr-frmaco):
Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepticas Biodisponibilidade oral - Fcil administrao

EFEITOS COLATERAIS: Gastrointestinais ingerir com alimentos nico aprovado para quimioprofilaxia

Apresentaes no Brasil: Oseltamivir - Tamiflu 10 cpsulas 75 mg (2x/dia 5 dias); Amantadina - Mantidan 20 comp. de 100 mg (1 comp. 2 a 3x/dia 7 a 10 dias).

1) Os vrus so parasitos intracelulares que necessitam da maquinaria do hospedeiro para a realizao dos seus processos metablicos. Os vrus podem possuir como material gentico DNA ou RNA. O HIV, por exemplo, um tipo de vrus de RNA, de filamento simples, que infecta principalmente linfcitos T CD4+ e causa a Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (SIDA). A SIDA causada por dois tipos de HIV, o HIV-1, mais prevalente e o HIV-2, mais comum na frica Ocidental. O ciclo de replicao viral do HIV permite diversos alvos para os agentes antivirais. A) Cite as classes de frmacos disponveis para o tratamento do HIV, explicando os mecanismos de ao, exemplificando 1 frmaco de cada classe. B) Em que consiste a HARRT (terapia anti-retroviral altamente ativa) no tratamento do HIV? Qual o motivo do uso desse esquema teraputico? 2) O tratamento da influenza A basicamente de suporte, consistindo em repouso, aumento da ingesto de lquidos, agentes supressores da tosse e analgsicos/antipirticos (por exemplo, anti-inflamatrios no-esteroidais, paracetamol). Nos casos mais graves, pode ser necessria hidratao endovenosa e outros cuidados mais avanados de suporte. Os agentes antivirais podem ser considerados como tratamento ou preveno. Os estudos laboratoriais conseguiram demonstrar que o vrus influenza A (H1N1) sensvel aos antivirais oseltamivir e zanamivir, sendo publicadas recomendaes de uso desses agentes. Sobre estes medicamentos, responda: a) Como agem estes medicamentos? Explique. b) Quais as principais diferenas entre eles? Detalhe.