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CAPITULO I

Inmunologia -- como especializacin muy joven, desde dcada de 1.950


Conocimientos inmunolgicos muy antiguos
2.000 a.C. China insuflar costras de viruela en nariz 1.000 a.C. India contacto intencional de sanos con enfermos de viruela

Grecia Antigua ciertas enfermedades producen estado de resistencia a (Siglo V a.C.) segundos ataques de las mismas

Roma del latin inmunitas exento de.. (impuestos, pagos, servicio militar) a inicios de nuestra era derivan Inmunis para nominar al estado de resistencia a repetir ciertas enfermedades

Jenner, Edward 1.796,

1 vacuna (contra viruela). Inicia estudio de la respuesta del organismo a sustancias extraas
Jenner observ que quienes ordeaban vacas infectadas con viruela bovina presentaban pstulas en sus manos y desarrollaban inmunidad a la viruela humana. Esto lo llev a experimentar inoculando material de pstulas de bovino y luego de humano con buenos resultados. As demostr la posibilidad de inducir una respuesta protectora por mtodos artificiales, lo que hoy se conoce como vacuna El 14 de mayo de 1796 Edward Jenner vacun a James Phipps, un nio de 8 aos, con material de una lesin de viruela de una vaca. James, que nunca haba tenido viruela desarroll una pequea lesin en el siti de la vacunacin que cur en dos semanas. En Julio 1 de este ao, Jenner ret al muchacho inoculando material de un caso real de viruela. Este no desarroll la enfermedad.

Era de los Microbilogos


El descubrimiento de los microbios causantes de enfermedad lleva a la bsqueda de nuevas formas de enfrentarlos

Gerhard Henrik Armauer Hansen Describe el bacilo de la Lepra (1.873)

Albert Neisser
Descubrimiento del gonococo (1879)

Era de los Microbilogos

Robert Koch

Descubrimiento Bacilo de Tb (1882) Nobel de Medicina (1905) por Inmunidad celular al bacilo de Tb

Theodor Klebs

Freidrich Loeffler

Klebs y Loeffler (1.883) describen el bacilo de la Difteria

Louis Pasteur Teora del Germen Patgeno: los microbios son los causantes de las enfermedades infecciosas. Desarrolla las vacunas del clera aviar, antrax y rabia (1879 1881)

1.883 Elie Metchnikoff, bilogo, embrilogo e inmunlogo Ruso; introdujo la teora de la fagocitosis, Premio Nobel en Medicina y Fisiologa, 1908

1.888 George Nuttall informa existencia en el organismo de nuevas molculas que actan contra las bacterias y que por ello las llam Bactericidinas sricas que eran en realidad Acs presentes en suero y dirigidos contra los Ags bacterianos. Es la 1 descripcin de los Acs.

1888 Emile Roux & Alexandre Yersin, lograron demostrar que el filtrado de un cultivo de bacilo diftrico conservaba su potencial patognico. Aslan la toxina diftrica, considerado como el primer antgeno caracterizado
Emile Roux Alexandre Yersin

1890 d.C. Emil von Behring & Shibasaburo Kitasato lograron inmunizar animales con toxoides diftrico y tetnico observando la produccin de antitoxinas a las cuales denominaron "anticuerpos". Von Behring, Premio Nobel en Medicina y Fisiologa, 1.901

1.894 Jules Bordet describe la existencia del Complemento y su capacidad Bacterioltica. Premio Nobel en Fisiologa y Medicina 1919

1.896 Paul Ehrlich papel de las antitoxinas en la Inmunidad Premio Nobel en Medicina y Fisiologa 1.908

1.901 Karl Landsteiner describe los grupos sanguneos Premio Nobel en Fisiologia y Medicina 1.930

1902. Paul Portier y Charles Richet proponen que en ocasiones la respuesta inmune puede daar al organismo Anafilaxia (Portier, Premio Nobel en Medicina y Fisiologia, 1913)

1905. Clemens Von Pirquet acua el trmino Alergia estudiando la Enfermedad del suero. Varios de sus aportes en Alergia siguen siendo vlidos

1.910 aparece en el Index Medicus la palabra Inmunologa

1.916 primera revista de Inmunologa

Primeras dcadas del siglo XX fueron el llamado periodo serolgico de la Inmunidad ya que lo que se conoca y estudiaba eran las reacciones mediadas por anticuerpos (reacciones sricas).

A partir de la dcada de 1940 se inicia el periodo celular de la Inmunologa con los avances de:

1941. Albert H. Coons detecta la presencia de Ags celulares y la existencia de Acs dentro de los plasmocitos

1942. Merrill W Chase y Karl Landsteiner demuestran que la Hipersensibilidad Tarda es transferida por clulas

Inmunologa Molecular se inicia en 1959 con los trabajos de:

1.959 R. Porter separa los 3 fragmentos de las Igs (2 Fab y 1 Fc) y G. Edelman logra separar las cadenas pesadas de las ligeras trabajos por los que compartieron el Premio Nobel en 1.972
Gerald M. Edelman Rodney R. Porter

1.961. Jacques F A Miller describe al Timo como la glndula que controla al Sistema Inmune

1967 Teruko y Kimishige Ishizaka en USA y Gunnar Johansson en Suecia descubren la Inmunoglobulina E Es la ltima de las 5 Igs en ser descubierta

1979 El 9 de diciembre la OMS declar oficialmente a la viruela como completamente erradicada. Sera la primera enfermedad microbiana en ser erradicada.

1983 d.C. Luc Montaigner & Robert Gallo anunciaron el descubrimiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), agente causante de Sndrome de Inmunodeficiencia Humana SIDA. Solo dos aos despus del comienzo de la epidemia de SIDA el agente causante fue identificado.

Hoy la Inmunologa junto con la Gentica son pilares fundamentales de la Medicina moderna. No se puede comprender ni ejercer la medicina actual sin tener conocimientos Inmunolgicos bsicos ya que muchos de los mecanismos causantes de Enfermedad tienen algn grado de implicacin inmune y un gran nmero de pruebas Diagnsticas se fundamentan en mecanismos inmunes

La Inmunologa es esencial para la casi totalidad de las especialidades mdicas Actuales


Cardiologa--------------------- Trasplantes, Miocarditis autoinmune Nefrologa---------------------- Glomrulonefritis por mecanismos inmunes, S. Goodpasture Neumologa ------------------- Alveolitis alrgica extrinseca, Aspergillosis Broncopulminar Reumatologa ---------------- LES, Artritis Reumatoide, S. Sjogren, etc Endocrinologa --------------- Diabetes, Tiroiditis Hashimoto, E. Graves, etc Hematologa ------------------ Anemia hemoltica autoinmune, Reaccin post-transfusional Gastroenterologa ----------- Enteropata por gluten, Hepatitis Dermatologa ----------------- Pnfigos, Penfigoides Neurologa -------------------- Miastenia Gravis, Esclerosis Mltiple Oftalmologa ------------------ Queratocomjuntivitis alrgica, reaccio a trasplantes cornea Oncologa --------------------- Ags tumorales, Dg inmunolgico de tumores Alergologa ------------------ Rinitis, Asma Bronquial, Anafilaxia Pediatra ---------------------- Inmunodeficiencias congnitas

CAPITULO II

INMUNIDAD
DEFINICIN.- Conjunto de mecanismos de defensa que le permiten a un organismo : protegerse de agresores presentes en medio ambiente evitar desarrollo de clulas tumorales eliminar molculas nocivas originadas en su interior (envejecimiento, infecciones, trauma o neoplasia) Se fundamenta en: diferenciacin entre lo propio y lo no propio

La Inmunidad en los organismos multicelulares


Grupo Taxonmico
Plantas Enzimas Inmunidad Inmunidad Protectoras Receptores Rechazo Pptidos Clulas Innata Adaptativa Cascadas Fagocitosis Reconocimiento de Acs antimicrobianos Por patrones Injertos T y B (no especifica) (Especfica) enzimticas + + + + ? +

Invertebrados Porifera (esponjas)


Anlidos (parsitos) Artrpodos (insectos, Crustceos) Vertebrados Elasmobranquias (peces cartilaginosos: tiburn, rayas) Peces teleost y Peces bonny, ej.: Salmn, atn) Anfibios Reptiles Aves

Agentes Equivalente

Probable

+ + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ ? ?

+ + + +

+ + + +

+ + +

+ + +

Mamferos

+ = comprobado completamente

- = demostracin fallida hasta ahora

? = su presencia o ausencia no ha sido establecida

Bibliografa:- 1.- I. Du Pasquier, 1993, Evolution of the Immune System in Fundamental Immunology, 3rd ed.W E Paul, ed., Raven, New York 2.- B. Fritig, T. Heitz, and M. Legrand, 1998, Antimicrobial proteins in induced plant defense, Curr. Opin. Immunol. 10:16 3.- K. Soderhall and L. Cerenius, 1998, Role of the prophenoloxides-activating system in invertebrate immunity. Curr. Opin. Immunol. 10:23

SISTEMA INMUNE
esencial para la vida

preserva nuestra identidad

Agresores de nuestro organismo

Mecanismos de defensa
Sistema Inmune

Inmunidad Innata (No especifica)

Inmunidad Adquirida (Especifica)

Componentes celulares

Componentes humorales

Componentes celulares

Componentes humorales

INMUNIDAD INNATA
(Natural o No especfica)

DEFINICION.- Una serie de mecanismos que los individuos de cada especie han logrado desarrollar para protegerse de la entrada de agentes agresores

innatos, actan desde primer ataque (no necesitan conocimiento) son primera lnea de defensa capaces de eliminar muy rpido (minutos, horas o pocos das) a mayora de agresores actan por reconocimiento de patrones que pueden ser comunes a varios agresores no tiene especificidad respuesta siempre igual an ante mltiples agresiones alteracin rara (si ocurre puede dar problemas severos)

INMUNIDAD INNATA Mecanismos


Rabia

ESPECIE

Malaria

RAZA

EDAD

INMUNIDAD INNATA Mecanismos


Rhinovirus: restringidos a colonizar tracto areo superior porque son estables a 33 C y no a 37oC

Temperatura

Las enfermedades Virales respiratorias se propagan ms fcilmente y se producen de manera ms agresiva en climas fros. Ej.: el Virus de Influenza se propaga ms fcilmente por debajo de 20 C

Inmunidad Innata

Barreras Anatmicas
Factores Mecnicos Factores Qumicos Factores Biolgicos

Componentes humorales
Complemento S. Coagulacin Citocinas

Componentes celulares
Neutrfilos Monocitos y Macrfagos Clulas NK Eosinfilos

INMUNIDAD INNATA

BARRERAS ANATOMICAS
Factores mecnicos
Sistema u rgano Tipo celular
Piel
Superficie: 2 mts2

Mecanismo
Barrera fsica Descamacin Peristalsis

Epitelio escamoso (unido por Desmosomas) Epitelio no ciliado Ej.: tracto G I.

Membranas Mucosas
Superficie: 400 mts2

Epitelio ciliado Ej.: Tracto respiratorio Epitelio Ej.: nasofaringe

Depuracin mucociliar

Accin de lavado de lagrimas, saliva, moco, orina

INMUNIDAD INNATA

BARRERAS ANATOMICAS
Factores qumicos
Sistema u rgano Piel Componente Mecanismo

Secrecin sebacea Acidos grasos antimicrobianos (pH cido 3 5)


Acidez gstrica PH bajo (clulas parietales) Lagrimas y saliva Lisozimas y Fosfolipasa A Defensinas (tracto Respiratorio y G.I. Surfactantes (pulmn) Antimicrobiano

Membranas Mucosas

Opsonina

INMUNIDAD INNATA

BARRERAS ANATOMICAS
Factores biolgicos

Sistema u rgano

Componente

Mecanismo Sustancias antimicrobianas Competencia por nutrientes y colonizacin

Piel y Membranas Flora normal Mucosas (microorganismos no patgenos)

INMUNIDAD INNATA

COMPONENTES HUMORALES
Componente Mecanismo

Complemento

Lisis de bacterias y algunos virus Opsonina Aumento de permeabilidad vascular Recluta y activa clulas fagocticas Aumenta permeabilidad vascular Recluta clulas fagocticas B-lisina de plaquetas (detergente catinico)
Compiten con bacterias por hierro

S. Coagulacin

Lactoferrina y Transferrina Lisosimas Citocinas

Rompen la pared bacteriana Efectos diversos

INMUNIDAD INNATA

COMPONENTES CELULARES

Clula
Neutrfilos

Funcin
Fagocitosis y muerte intracelular Inflamacin y dao tisular

Macrfagos

Fagocitosis y muerte intracelular Muerte extracelular de blancos infectados o alterados Reparacin de tejido Presenta Ags para respuesta inmune especifica

Clula NK y LAK Muerte de blancos infectados por virus o alterados Eosinfilos Muerte de ciertos parsitos

INMUNIDAD INNATA

BARRERAS FAGOCITICAS Y ENDOCITICAS


Endocitosis

Macromolculas presentes en fluidos corporales Internaliza por invaginacin de membrana Vescula endoctica pequea (0.1 u) endosoma Medio cido y enzimas lisosmicas Ejercida por casi todas las clulas

Fagocitosis
Material particulado incluso micoorganismos patgenos completos Membrana se expande alrededor del material Vescula grande (10 20 v mayor) fagosoma Enzimas lisosmicas (= a endocitosis) Ejercida solo por clulas especializadas

NEUTROFILOS (PMNs)
Nucleo caracteristico lobulado Citoplasma Granulos Marcador de membrana: CD 66 Caracteristicas de los granulos
GRANULOS PRIMARIOS
Azurofilos

GRANULOS SECUNDARIOS
Especificos de neutrofilos maduros

Caracteristicos de neutrofilos jovenes


Contienen proteinas cationicas, Lisosimas, Defensinas, Elastasa y Mieloperoxidasa Contienen Lisosimas, NADPH oxidasa Componentes, Lactoferrina y Proteina de union B12

MACROFAGOS
Ncleo caracterstico Lisosomas Marcador de membrana CD 14

CELULAS NK

Tambin conocidos como Linfocitos Granulares Grandes (LGL) Destruyen clulas infectadas por virus y clulas malignas. Se identifican por la presencia de CD 16 y CD 56 y ausencia de CD 3 Activados por IL-2 e IFN-Y son LAK

INMUNIDAD INNATA Resumen de sus componentes


TIPO MECANISMO

Barreras Anatomicas
Piel Barrera mecnica que impide la entrada de numerosos microorganismos Medio cido pH 3 a 5 que inhibe el crecimiento de microorganismos Flora normal compite con microorganismos por sitios de adhesion y nutrientes Moco atrapa a las moleculas extraas Cilias barren moleculas atrapadas hacia el exterior

Membranas Mucosas

Barreras fisiolgicas
Temperatura Temperatura normal del cuerpo inhibe el crecimiento de algunos patgenos Respuesta febril inhibe el crecimiento de algunos patgenos La acidez gstrica destruye a la mayora de los microorganismos ingeridos Lisosima destruye paredes bacterianas Interferon produce un estado antiviral en clulas no infectadas Complemento causa lisis de microorganismos y facilita la fagocitosis

pH bajo Mediadores Qumicos

Barreras fagocticas endocticas


Barreras Inflamatorias

Varias clulas internalizan (endocitosis) y destruyen macromolculas extraas Clulas especializadas (monocitos sanguneos, macrfagos tejidos y neutrfilos internalizan (fagocitosis) matan y digieren microorganismos completos
Dao tisular e infeccin inducen extravasacin de lquidos vasculares que contienen proteinas sricas con actividad antibacteriana y estimulan afluencia de clulas fagocticas hacia el rea afectada.

Mecanismos de defensa contra las infecciones


Inmunidad Innata
Fagocitos

Inmunidad Adquirida
Agentes infecciosos
Clulas T

Clulas Asesinas Naturales

Generacin de receptores especficos

Componentes sanguneos Horas

Acs

Das, Semanas

Por s sola es capaz de impedir entrada o destruir a mayora de agresores SI FALLA

ACTIVA A

INMUNIDAD ADQUIRIDA
(Especfica)
DEFINICION.- Una serie de mecanismos que requieren de un conocimiento Inicial de una sustancia o agresor para luego formar un mecanismo de defensa selectivo o especfico contra ese mismo agresor que conoci previamente.
Debido a que se desarrolla a partir del contacto con el agresor y luego genera una respuesta especfica (exclusiva) para el mismo, Nuestro Sistema Inmune desarrolla tantas respuestas de Inmunidad Especfica como el nmero de Antgenos que llega a conocer.

La capacidad de defensa
(por medio de la I. especfica)

se adquiere antes de nacer


(con el desarrollo de rganos y clulas inmunes)

y se madura y consolida en los primeros aos de la vida fuera del seno materno.
(en respuesta al contacto con Antgenos)

La INMUNIDAD INNATA, se encuentra presente y acta desde el nacimiento ya que no requiere conocimiento previo

La INMUNIDAD ESPECIFICA tiene capacidad de actuar al nacer ya que existen rganos y clulas inmunes pero en realidad no lo hace ya que requiere de conocimiento previo y por ello, esa capacidad se desarrolla despus del contacto con Antgenos, es decir, despus del nacimiento

INMUNIDAD ADQUIRIDA (Especfica)


CARACTERISTICAS BASICAS. Especificidad: una respuesta por cada Antgeno Diversidad: se desarrolla contra todos los Ags que conoce (millones) Memoria Inmunolgica: conocimiento de un Ag persiste por toda la vida Reconocimiento de los propio y no propio: slo responde contra aquello que le resulte no propio respetando a lo propio

Inmunidad largo plazo

Inmunidad corto plazo

Vacuna

Inmunidad: Activa y Pasiva Siempre que las clulas T y las clulas B se activen, algunas de ellas se convierten en clulas de "memoria". En la prxima ocasin en que una persona se encuentre con el mismo antgeno, el sistema inmunolgico est preparado para destruirlo rpidamente. sta es una inmunidad activa debido a que el sistema inmunolgico del cuerpo se prepara a s mismo para los retos futuros. La inmunidad activa de largo plazo puede ser adquirida naturalmente por infeccin o puede ser adquirida artificialmente mediante vacunas fabricadas a partir de agentes infecciosos que han sido inactivados o, ms comnmente, a partir de porciones diminutas del microbio. La inmunidad pasiva de corto plazo puede ser transferida artificialmente de una persona a otra por va del suero rico en anticuerpos; similarmente, una madre le permite a un recin nacido adquirir naturalmente proteccin mientras est creciendo dentro de ella, donando sus anticuerpos y ciertas clulas inmunes. sta es inmunidad pasiva debido a que el recin nacido que est protegido no produce anticuerpos sino que los pide prestados

INMUNIDAD PUEDE ADQUIRIRSE POR METODOS DIVERSOS


PASIVA

Natural

Inducida

ACTIVA

Natural

inducida

ADOPTIVA ?
Trasplante de M.O.

Diferencias entre Inmunidad Innata e Inmunidad Adquirida


INNATA ADQUIRIDA Depende de eventos genticos y crecimiento Celular Respuesta se desarrolla en das Altamente especfica: cada clula est gentica mente programada para responder a 1 solo Ag. Usa molculas que reconocen Ags. Posee memoria inmunolgica Con exposicin repetida la respuesta se vuelve Ms rpida e intensa Desarrollada en los primeros vertebrados

Se basa en componentes preformados o previamente formados


Respuesta rpida, en minutos No tiene especificidad, las mismas molculas y clulas responden a una serie de patgenos. Usa molculas que reconocen patrones No posee memoria

Respuesta siempre igual aunque exista exposicin repetida


Sistema muy antiguo, presente en todos los seres del reino animal

Alteracin de su funcin es muy rara

Altera su funcin con frecuencia (Autoinmunidad E Inmunodeficiencia)

Para generar infeccin un microorganismo debe vencer 3 niveles de defensa:


1. Barreras fsicas y fisiolgicas
2. Componentes celulares y moleculares de I. Innata. 3. Componentes celulares y moleculares de I. Adquirida

En resumen, I. Innata controla a la infeccin en un primer estado, hasta que los Linfocitos (I. Adquirida) puedan ejercer su accin.

En consecuencia la I. Innata y la Adquirida interactan para un mismo fin

CAPITULO III

ORIGEN Y VIAS DE LA INMUNIDAD

ORGANOS DEL SISTEMA INMUNE DE LOS VERTEBRADOS

Circulacin Sangunea

Circulacin Linftica

Los rganos del sistema inmunolgico estn conectados uno con otro, as como con otros rganos del cuerpo, por medio de una red de vasos linfticos. Los linfocitos pueden viajar por todo el cuerpo utilizando los vasos sanguneos y tambin a travs de un sistema de vasos linfticos que se extiende muy paralelamente a las venas y arterias del cuerpo. Las clulas y lquidos se intercambian entre los vasos sanguneos y linfticos, permitindole al sistema linftico monitorear el cuerpo en bsqueda de microbios invasores. Los vasos linfticos transportan la linfa, un lquido transparente que baa a los tejidos del cuerpo.

Linfocito

Clula base de la Inmunidad


Diversidad

Unica clula con

Especificidad Memoria Reconoce lo propio

Caractersticas Bsicas del Sistema Inmune

Funciones accesorias en la Inmunidad

Eritrocitos y Plaquetas

Eosinfilos

Neutrfilos

Basfilos

Monocitos

ONTOGENIA DEL SISTEMA INMUNE

Saco Vitelino

Epoca Embrionaria

Epoca fetal (3 - 7 mes)

Despus de nacimiento

Clula Madre (Stem Cell)

SISTEMA MIELOIDE
Clula Progenitora Mieloide
Megacariocito

CD34+

Clula madre (autorenovable)

SISTEMA LINFOIDE
Clula Progenitora Linfoide

Mieloblasto Eritroblasto

Monoblasto

Clula AN
Cel Pre T Cel Pre B

TIMO Plaqueta

LB

Ag

Eritrocito

LT CD4

LT CD8 LB M LT CD8 Efector LT CD8 Memoria CP

Ag

Basfilo
LT CD4 Efector LT CD4 Memoria

Y
Y Y

Eosinfilo Neutrfilo Monocito

Clula dendrtica

INMUNIDAD CELULAR

INMUNIDAD HUMORAL

Desarrollo de linfocitos

Clula mieloide

Clulas efectoras perifricas

LT h 1 LT h CD4

Clula Premieloide Clula AN

TIMO
Timocito

LT LT h 2

Pre T

Cel. Autoreactivas eliminadas

LT c CD8 LT memoria

Clula Madre Pluripotencial

Clula Linfoide Progenitora LB Pre B

LB secretor Clula Plasmtica

LB memoria

Premonocito

Monocito

Macrfago

Tc

Mayora de Respuestas Inmunes son de tipo mixto, es decir involucran a la Va Celular (LT) y la Va Humoral (LB), sin embargo, dependiendo de cual sea el Ag, habr una mayor respuesta de una de las dos vas.

PREDOMINIO DE RESPUESTA DE ACUERDO CON AG INVOLUCRADO


VIA CELULAR
Virus Hongos

VIA HUMORAL
Bacterias extracelulares

Protozoos
Bacterias intracelulares Ags del Cancer

Ags de Trasplante
GVH (Graft vs Host)

CAPITULO IV

INMUNOGENICIDAD

INMUNOGENICIDAD.- Propiedad que tiene una sustancia de inducir una


respuesta inmune Humoral o Celular, o ambas, cuando es introducida en un animal.

Sustancias que tienen esta capacidad se llaman Inmungenos o Antgenos


Nomenclatura antigua usada cuando solo se conocan las respuestas por Acs acoga el trmino Antgeno para definir sustancias que son capaces de inducir formacin de anticuerpos y reaccionar con ellos, definicin que result Incompleta cuando se descubri las respuestas celulares. Por lo expuesto se cre el trmino Inmungeno que abarca los 2 tipos de Respuesta. Hoy, los 2 trminos Inmungeno y Antgeno- son usados como sinnimos

FACTORES QUE DETERMINAN LA INMUNOGENICIDAD

NATURALEZA QUIMICA DE LOS INMUNOGENOS.Capacidad de defendernos se fundamenta en anlisis detallado del agresor (bacteria, hongo, virus, etc) que permite reconocer macromolculas particulares de dicho agresor, por ej.: una proteina o un polisacrido como propias o extraas.

Desde punto de vista qumico muchas sustancias son Inmungenos, pero el grado de Inmunogenicidad vara de acuerdo a su naturaleza qumica.

FACTORES QUE DETERMINAN LA INMUNOGENICIDAD


NATURALEZA QUIMICA DE LOS INMUNOGENOS.Protenas.- Mejores y ms potentes inmungenos y lo son por s solas

Carbohidratos.- 2 lugar en potencia. Algunos son Inmungenos por s solos mientras Glucosa otros necesitan estar unidos a otra sustancia, ej.: glicoprotenas. Su inmunogenicidad tambin depende de la especie, as son bastante buenos en humanos pero pobres en conejo

Lpidos.- Malos, requieren estar unidos a otra sustancia, ej.: cardiolipina


CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 Octano (hidrocarburo)

Acidos Nucleicos.- Malos pero producen respuestas autoinmunes en ciertos casos

Polipptidos sintticos.- Buenos, uso experimental

FACTORES QUE DETERMINAN LA INMUNOGENICIDAD


Inmunogenicidad es el resultado de un conjunto de requisitos que dependen tanto de la sustancia como del organismo que la recepta.
Como resultado hay sustancias que son inmunognicas y otras que no, ms an una misma sustancia puede ser inmunognica en una especie y en otra no, y por ultimo, hay inmungenos buenos o potentes e inmungenos malos o dbiles.

REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.-

Contribucin de la sustancia

Extraeza tamao molecular Complejidad qumica Susceptibilidad a procesamiento y presentacin

Contribucin del huesped

Constitucin gentica Modo de administracin: dosis y va

REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.Contribucin de la sustancia

Extraeza
Para inducir Respuesta Inmune una molcula debe ser reconocida como no propia por el sistema biolgico del receptor.

Capacidad de diferenciar entre lo propio y lo no propio se adquiere durante vida embrionaria por exposicin de componentes propios a los linfocitos inmaduros. As todo lo que no sea expuesto a linfocitos inmaduros en ese perodo ser reconocido como no propia o extraa por lo tanto ser inmunognica y ocasionar una Respuesta Inmune contra ella.
Concepto de propio no se aplica a propiedad (todo lo que sea parte de nuestro organismo) ya que existen componentes nuestros que son reconocidos por el Sistema Inmune como extraos Yy ello porque nunca fueron reconocidos como propios por los linfocitos inmaduros. Ej.: cornea y cristalino

Regla.- A mayor extraeza = mayor inmunogenicidad.


Ej.- mayor inmunogenicidad entre Individuos de diferente especie que entre los de misma especie.

REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.Contribucin de la sustancia

Tamao Molecular
Debe haber tamao mnimo para que una molcula sea inmunognica, tamao no puede expresarse por lmites precisos, por ello se lo hace en base a PM < 10.000 daltons generalmente no inmunognicas (hay excepciones) Entre 10.000 y 100.000 daltos se encuentra mayor de inmungenos >100.000 daltos son los mejores inmungenos

Regla.- Mayor PM = mayor inmunogenicidad

REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.Contribucin de la sustancia

Complejidad qumica

Composicin de molcula debe de tener cierto grado de complejidad qumica.

As, homopolmeros sintticos (compuestos por unidades repetidas de 1 a.a. o Azcar) son malos inmungenos aunque puedan tener gran tamao.
Copolmeros, compuestos de 2 o ms a.a. son inmunognicos y si aumenta El nmero de a.a. diferentes tambin aumenta la inmunogenicidad.

Regla.- a mayor complejidad = mayor inmunogenicidad.

REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.Contribucin de la sustancia

Susceptibilidad al procesamiento y presentacin


Para que exista una respuesta humoral y celular es necesario que el Ag interacte Con un LT, pero para ello el Ag debe ser primeramente procesado y luego presentado
Procesamiento.- Lo realiza generalmente un macrfago quien procesa al Ag Fragmentndolo en sus diferentes eptopos y estos eptopos son expuestos en la superficie del macrfago que ahora (funcionalmente) se convierte en una CPA que es la que ahora hace la presentacin Presentacin.Ag LTh en conjuncin con molculas Clase II del CPH Ag LTc en conjuncin con molculas Clase I del CPH

Molculas que no pueden ser degradadas y presentadas en conjuncin con molculas del CPH son pobres inmungenos, por ello las molculas grandes e insolubles son ms inmunognicas que las pequeas y solubles, ya que las primeras son facilmente fagocitadas y procesadas.

REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.Contribucin del huesped

Capacidad gentica
Es fundamental y est en relacin con su constitucin gentica, la misma que es transmitida con carcter autosmico dominante. Si vara constitucin gentica, vara la capacidad de respuesta a un Ag particular Hombre Ratn
Buenos

Polisacridos puros

Malos

Cobayo

Constitucin gentica influencia tambin el tipo y grado de respuesta Ej. Penicilina genera diversa intensidad de respuesta en diferentes individuos (atpicos)

REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.Contribucin del huesped

Modo de Administracin - Dosis

DOSIS.- No pueden definirse de manera comn a todos los Ags, ya que la Inmunogenicidad depende de una suma de factores Muy pequeas ------- insuficientes para estimular a linfocitos Excesivamente altas --------- pueden inducir Tolerancia Inmune Intermedias -------- ideales (varan con cada Ag)

REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.Contribucin del huesped

Modo de Administracion - Va
Dosis sensibilizante (1 entrada de Ag): si tiene alta tasa de depuracin para ese Ag ej.: fagocitosis destruye en circulacin 95 % de ciertas bacterias en 2 primeras horas, entonces cantidad de Ag que persiste puede ser insuficiente para lograr estmulo a S.I. Mejores vas son aquellas por las que el Ag logra persistir en cantidades suficientes por un tiempo + o prolongado (i.d, s.c., i.m.) Dosis desencadenante (entrada secundaria de Ag).- Mejores vas las que ofrecen un contacto inmediato con linfocitos ya sensibilizados (sangre) En ciertos casos mejor va es va natural de entrada de Ag Ej.: virus respiratorios

Mejor va para inmunizar ----------------- Depende del Ag


Va tambin da diferente calidad de Respuesta Inmune a un Ag particular: Por va I.V. va primero al Bazo, pero por va S.C. va primero al ganglio, debido a que Bazo y Ganglio tienen diferencias en poblacin linfoide, entonces hay respuestas algo diferentes

Factores que determinan la respuesta inmune a un Antgeno


Contenido proteico Tamao molecular Complejidad Solubilidad

1.- Naturaleza de la molcula

2.- Dosis

Baja: + Ac de alta afinidad y especificidad restringida Mediana : + + + Ac de afinidad mixta y amplia especificidad Alta: ----- Tolerancia

3.- Va de entrada

ID, IM, SC IV Oral Inhalacin

ganglio linftico regional bazo Placas de Peyer tejido linfoide bronquial

4.- Adicin de sustancias con efecto sinrgico.

Adyuvantes u otros Ags

5.- Factores genticos del receptor

Especie diferente Diferencias individuales

INMUNOGLOBULINAS
Inmunoglobulinas S. Inmune reconoce Ags por: Receptor de Clula T (TCR) Molculas de Complejo Principal de Histocompatibilidad (CPH)

O lo que es lo mismo:

Reconoce

por medio de

Va Humoral Va Celular

Ag Ag

Inmunoglobulinas TCR en conjuncin con CPH

INMUNOGLOBULINAS
Nomenclatura
Inmunoglobulina sinnimo con Anticuerpo

Por ser parte del Sistema Inmune y por pertenecer a la fraccin globulnica del plasma.

Por su actividad funcional capaz de unirse al Ag que estimul su formacin.

Generacin
Son producto de respuestas inducidas por Ag, es decir, se producen ante un estmulo antignico (Excepcin: los Acs naturales como las Isohemaaglutininas: anti-A, Anti-B ) Formadas por las Clulas B ante el estmulo antignico y luego secretadas por la Clula Plasmtica hacia la circulacin

Un adulto sintetiza 2 4 g diarios y cataboliza la misma cantidad

Catabolismo
Catabolizadas en las clulas retculo endoteliales del hgado.

Eliminadas tambin por saliva, secreciones digestivas, respiratorias, calostro, leche materna (sin desintegrarse)

INMUNOGLOBULINAS
Distribucin muy amplia en mayora de tejidos corporales En superficie de linfocitos B como receptores de membrana

En plasma (sangre)
En lquidos secretados: lgrimas, leche materna, secreciones mucosas ,sudor En superficie de ciertas clulas efectoras: fagocitos, cel. AN, mastocitos (unidas a ellas por receptores especficos presentes en esas clulas)
Leche materna

Circulantes

En superficie LB

En Secreciones

En clulas efectoras

Sitios donde NO hay Igs (normalmente):


Tejidos que carecen de circulacin sangunea o linftica (cornea, Cristalino) Barreras que impiden paso: barrera hematoenceflica (hacia S.N.C.) barrera de cel. Sertoli (testculo) Vagina, Utero, Placenta y Articulaciones

INMUNOGLOBULINAS
Estructura
Proteina 82 a 96 % Glucoproteinas Carbohidrato 4 a 18 % contiene casi la totalidad de funciones biolgicas

Constituyen 20 % del total de protenas plasmticas.

Funciones

Molculas bifuncionales

1.- Especificidad: individualmente son capaces de unirse solo al Ag que ocasion su formacin 2.- Diversidad: como grupo son capaces de unirse a enorme nmero de Ags Adems inician gran variedad de fenmenos secundarios: activacin del C, liberacin de histamina por cel. Cebadas, traspasan placenta (Fenmenos independientes de la especificidad).

INMUNOGLOBULINAS
El feto tiene capacidad de producir Acs, sin embargo no los produce porque est protegido por membranas y placenta y as no recibe estmulos antignicos. Consecuentemente en condiciones normales no tenemos Acs propios al nacer. Si se encuentra IgM en sangre de cordn umbilical ello sugiere infeccin intrauterina. Al nacer hay grandes cantidades de IgG materna que es nica Ig que pasa placenta especialmente en el 3 trimestre del embarazo. Tambin pasa IgG e IgA por medio de calostro y leche materna, pero la absorcin de Acs por pared intestinal cesa en 24 48 hrs despus de nacimiento por maduracin de pared. La leche materna sigue siendo rica en IgA durante toda la lactancia y como IgA acta a nivel de Mucosas, entonces protege contra infecciones gastrointestinales, de ah importancia de Lactancia materna. Acs que pasan de madre a feto protegen eficazmente hasta 5 6 meses de vida. Recin nacido recibe estmulo antignico desde mismo momento de nacimiento (va respiratoria Y va oral) y empieza a producir sus propios Acs. Pero es una produccin gradual conforme va Recibiendo Ags y as los ttulos aumentan progresivamente hasta alcanzar ttulos de adultos Alrededor de 10 aos de edad.

INMUNOGLOBULINAS
Protenas totales en suero Albmina Globulinas

Fraccin albmina de carga negativa, migra hacia el electrodo positivo

En la fraccin gamma la IgG es el Ac que predomina.

+
IgM IgD IgA
IgG

Electroforesis de protenas
La IgG muestra la mayor heterogeneidad (de gamma a alfa 2), mientras que las dems Igs tienen una movilidad ms restringida limitada a porcin beta y algo a gamma. IgE tiene movilidad parecida a IgD pero no se puede representar cuantitativamente por su escasa cantidad.

Segmentos variables Segmentos constantes


CH1 CL CH2
Porcin carbohidrato ayuda a proteger de la degradacin proteoltica

VH VL

VH VL

CH1
Dominios

CL CH2
Segmento Variable

NH3+

NH3+

CH3

CH3

Puentes intercadena

Fc
CH4 CH4
Segmento Constante Puentes intracadena

Gozne permite flexibilidad

Cadenas pesadas
COO -

Componente Secretor
Es exclusivo de IgA en secreciones Lo secretan clulas epiteliales de mucosa del intestino, aparato respiratorio y tracto genital y el epitelio glandular de las glndulas mamaria, salivares y lacrimales Tiene afinidad para la region Fc de la IgA dimerica Gracias a el la IgA se una a la superficie basal de la celula epitelial y pasa al lado mucoso PM 70000

VL y VH: Unin al antgeno (regiones hipervariables) En base a cambios en las secuencias de a.a. (especificidad para Ag) CL y CH1: facilitan la interaccin con el Ag: Extienden porcin Fab Aumenta capacidad de rotacin de Fab CH2: zona en que se fija molcula de carbohidrato Puede iniciar activacin de C (IgM e IgG) Hace posible catabolismo de Ig por cel. Reticuloendoteliales del higado

CH3: Papel en fagositosis (opsonina). Macrofagos y neutrofilos tienen en su memb receptor para CH3 de IgG
Trofoblastos de placenta tienen receptores para CH3

CH4: Solo en IgM e IgE En IgM coparticipa con CH2 en activacin del C En IgE permite fijacin al receptor especifico en cel. Cebada

Cadenas laterales de Carbohidrato


Adheridos a cadenas pesadas de forma lateral A diferentes niveles dependiendo de la Ig Complejidad variable Estabilizan y protegen la cadena proteica

Inmunoglobulinas de Superficie celular


Cada uno de las 5 tipos de Igs y sus subtipos pueden ser expresados como Ig de superficie celular LB expresa diferentes Ig de acuerdo a desarrollo: clula pre-B expresa solamente IgM en forma monomrica (luego IgD) IgD pasa a ser domiante en celula madura Cuando el LB es activado por antigeno expresa todos los tipos de Ig Cuando estan sobre LB son monomeros y actuan como receptores de membrana

La especificidad para antgeno de todas esas molculas de Igs es la misma, es decir para un solo Ag, de tal manera que cada molcula de Ig se une al mismo eptope.

Receptor de Celula B

Extracelular

Membranosa Intracitoplasmatica

Receptor de Clula B

Isotipos de Inmunoglobulinas.- Son los determinantes antignicos de una Ig que se encuentran en todos los individuos de 1 misma especie. . En la especie humana existen 5 isotipos de Igs: G, A, M, D y E.
Alotipos de Inmunoglobulinas.- Son los determinantes antignicos de una Ig que se encuentran presentes en algunos individuos (no en todos) de una misma especie y que son controlados genticamente, Por las diferencias genticas existentes entre los individuos. En la IgG se han reconocido hasta el momento 30 alotipos diferentes. Idiotipos de inmunoglobulinas.- La secuencia variable de aminocidos determinan la especificidad para antgeno, y adems traducen cambios de antigenicidad Dan origen a determinantes idiotpicos que son generados por la conformacin (variabilidad de secuencia) de cada segmento variable. idiotipos son las diferencias de secuencia que distinguen a un segmento variable de otro y por ello representan tambin la especificidad de cada Ig para un Ag determinado. Un individuo tendr tantos idiotipos de inmunoglobulinas como tantos antgenos conozca

Tipos de Inmunoglobulinas

IgG

Subtipos IgG 1 IgG 2 IgG 3 IgG 4

IgD

IgE

IgA

Subtipos IgA 1 IgA 2

IgM

Caracteristicas y Funciones de las Ig


Son diferentes de acuerdo con la estructura de cada uno de los tipos de inmunoglobulinas 1)Localizan y se fijan al Ag especifico (Fab) 2) Originan una accion efectora (Fc)

Las funciones efectoras son: 1) activan al complemento, 2) estimulan la fagocitosis, 3) permiten su paso a travs de ciertas membranas o tejidos, 4) forman complejos inmunes, 5) inmovilizan o neutralizan a diversos microorganismos, 6) favorecen la quimiotaxis y 7) ocasionan la degranulacin de clulas cebadas.

Caractersticas y Actividades biolgicas de las Inmunoglobulinas IgG IgA IgM IgD


Proporcin suero Estructura Subtipos 15 % Monmero Dmero G1 60-70 % A1: 80% de total G2 14-20 % en suero G3 4 - 8 % A2: predomina G4 2 6 % en secrecin 700-1800 mg/100 ml 200-300 mg/100 ml SI, IgG1-3-4 No la IgG2 SI G3>G1>G2 H 50.000 L 23.000 150.000 20-28 das Gamma + + ? --Caracterstica de respuesta secundaria Opsonina NO NO H 55.000 L 23.000 160.000 suero 400.000 secrec 6 das Gamma a beta + +++ --+++ Da defensa primaria en secreciones 75 % Monmero 10 % Pentmero 0.2 % Monmero

IgE
0.004 % Monomro

-------------

--------

--------

Ttulos sricos Atraviesa placenta Fija C Peso Molecular

60-200 mg/100 ml NO SI, la ms eficiente H 70.000 L 23.000 900.000 5 das Gamma a alfa1 +++ + ----Caracterstica de respuesta primaria. Predomina sobre LB

0-3 mg/100 ml NO NO H 62.000 L 23.000 180.000 3 das Beta ? ? -----

0-180 U.I. NO NO H 70.000 L 23.000 190.000 2.5 das Gamma ? ? +++ ---

Vida media Movilidad electrofortica Lisis antibacteriana Lisis antiviral Reagina En secreciones Otras

GENERACION DE LA DIVERSIDAD DE LOS ANTICUERPOS

Se estima que existen 1011 molculas de Ac Nmero de Acs con especificidad diferente que tiene es equivalente al nmero de Ags que su organismo ha conocido Mecanismos generadores de la diversidad Anticuerpos (celulas B) Receptor de Celula T

Polimorfismo de Ig`s
se debe a variaciones en 3 diferentes zonas de la molcula: variabilidad isotpica, da lugar a las cadenas pesadas (gamma, alfa, mu, delta y epsiln), a las cadenas livianas (kappa y lambda) y a las regiones estructurales V (subtipos gamma 1, 2, 3 y 4 y alfa 1 y 2)

variabilidad alotpica, variabilidad gentica que existe entre los individuos de una misma especie por la existencia de diferentes alelos en un mismo locus o lo que es lo mismo son las variantes antignicas existentes entre las molculas de Igs de individuos de la misma especie. Estas variantes se dan generalmente en las regiones constantes de las cadenas pesadas.

variabilidad idiotpica la cual depende de la gran variabilidad de los segmentos variables, especialmente de sus regiones hipervariables la cual da lugar a los idiotipos de Igs, da lugar a la especificidad de la molcula de Ig para el Ag.

La mayor diversidad de los anticuerpos es la idiotpica la que es dependiente del gran nmero de variaciones que se dan en los segmentos variables lo cual es producto de la recombinacin somtica de ms de 750 genes que ocurre durante el desarrollo evolutivo de la clula B

GENES IMPLICADOS EN LA SINTESIS DE INMUNOGLOBULINAS


Las cadenas polipeptdicas de Igs son codificadas por segmentos de genes que son reordenados durante el desarrollo del LB a fin de ensamblar un gen funcional que codifique una cadena liviana o pesada.

Estos segmentos de genes incluyen


genes L (leader) o lderes, genes J (Join) o de unin genes D (diversity) o de diversidad genes V o de segmento variable y Genes C o de segmento constante.

V y D codifican la parte variable y son los responsables de la Variabilidad y la Diversidad J se encargan de unir V y D con C C codifica segmento contastes combinacin de esos genes se da por un proceso de excisin insercin por el que el gen V (variable) es extrado del cromosoma y luego insertado cerca al gen C (constante). gen para segmentos H en cromosoma 14 Gen para L lambda en cromosoma 22 gen para L Kappa en cromosoma 2 El proceso de unin y recombinacin de los genes tiene lugar durante el proceso madurativo de los linfocitos B, y es conocido como recombinacin intracromosmica

Debido a que el cuerpo humano proporciona un ambiente ideal para muchos microbios, ellos intentan pasar la barrera de su piel y entrar en l. Su sistema inmunolgico es una red de clulas, tejidos y rganos por todo el cuerpo que ha evolucionado para defenderlo(a) contra tales invasores "extraos". Los blancos apropiados de su sistema inmunolgico son los organismos infecciosos-bacterias, como por ejemplo, estos estreptococcos; hongos (sta en particular es la Candida, la causa de las infecciones por levaduras); parsitos, incluyendo estos organismos tipo gusano que causan la malaria; y virus, como por ejemplo, este virus del SRAS (SARS, en ingls).

CPH
COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

MHC
MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX

Sistema de defensa capaz de diferenciar entre

Determinando una respuesta

Respeta Lo propio

Destruye lo extrao

En qu se fundamenta la capacidad de diferenciar entre propio y lo no propio ?

Todas las clulas del cuerpo traen consigo el mismo juego de protenas de superficie distintivas que caracterizan nuestra individualidad. Estas proteinas que difieren de un individuo a otro son lo propio de cada individuo. Normalmente las clulas inmunes no atacan a los tejidos propios del cuerpo, los cuales llevan consigo el mismo patrn de marcadores de "lo propio"; ms bien, el sistema inmune coexiste pacficamente con otras clulas del cuerpo en un estado conocido como autotolerancia. Este juego de marcadores, nico en su gnero, en las clulas humanas se conoce como las protenas del complejo principal o mayor de histocompatibilidad (CPH o MHC). De este tipo hay dos clases: protenas de Clase I, las que se encuentran en todas las clulas nucleadas y las protenas del CMH Clase II, las que se encuentran solamente en ciertas clulas especializadas.

Diapositiva 3 Marcadores de "Lo Extrao" A cualquier substancia "extraa" capaz de provocar una respuesta inmune se le conoce como antgeno. Un antgeno puede ser una clula "extraa" completa, una bacteria o un virus, una protena codificada por el CMH o an una porcin de una protena de un organismo extrao. Los marcadores distintivos en los antgenos que activan una respuesta inmune se conocen como eptopes. Cuando los tejidos o las clulas de otro individuo entran a su cuerpo portando estos eptopes antignicos "extraos", sus clulas inmunes responden. Esto explica el por qu los tejidos trasplantados pueden ser rechazados como extraos y por qu los anticuerpos se unirn a ellos.

Cel T solo reconoce Ags extraos si: 1.- Han sido previamente fragmentados en pptidos pequeos 2.- esos pptidos son presentados a L T en conjuncin con molculas del CPH

Macrfago actuando como CPA

Complejo Pptido antignico + Molcula CPH

La clula que cumple la funcin de procesar (fragmentar) y presentar al Ag se la llama CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO (CPA).

La Cel T solo reconoce al complejo pptido antignico molcula del CPH, por esto es que las molculas del CPH son esenciales en la discriminacin entre lo propio y no propio

El CPH es una regin del DNA constituida por genes muy polimrficos cuyos productos o molculas se expresan en la superficie de varias clulas permitiendo a los LT reconocer Ags proteicos solo si estn unidos a una molcula del CPH en la superficie de una clula.

Las molculas expresadas por el CPH son conocidas como molculas HLA (Human Leukocyte Antigen)
El CPH o lo que es lo mismo, los genes que codifican a las molculas HLA , se encuentran En el brazo corto del cromosoma 6, en una porcin que consta de 3 regiones separadas, las que dan lugar a 3 clases de molculas de estructura diferente y por ello se han llamado Genes de Clase I, II y II. Clase I y II importantes en respuesta Inmune ya que participan en Presentacin de Ag. Clase III codifica algunas protenas del Complemento y no tienen funcin en presentacin de Ag.
Clase II Clase III Clase I

Nomenclatura de los HLA

HLA B 27

Todas las molculas llevan el nombre del sistema

Guin

El locus o loci al que pertenece Clase I: A, B y C Clase II: DP, DQ y DR

El alelo (una de las varias formas alternativas del gen) Es la denominacin del Ag HLA en particular

El ejemplo es: Ag 27 del locus B del sistema HLA

En ocasiones al lado del alelo (nmero) existe una W (workshop) que significa que ese Ag se encuentra todava en investigacin y que por ello no tiene todava el reconocimiento oficial. Si logra el reconocimiento se le borra la W

Ags Publicos y Privados


Inicialmente se crey que todos los Ags HLA eran Ags simples o nicos y completamente diferentes uno de otro
Son Ags complejos formados por grupos de 2 o 3 Ags HLA ntimamente relacionados y cada uno con una especificidad ms reducida Ag HLA privado: si esta de manera exclusiva como determinantes en una molecula HLA compleja y no en otras Ags HLA publicos : si se encuentran como determinantes comunes en varias moleculas HLA complejas HLA = 1 Ag privado+1/2 Ag publicos

HLA-A25(10) o HLA-A26(10).

Diapositiva 4 Marcadores de "Lo Propio": Complejo Mayor de Histocompatibilidad Sus clulas inmunes reconocen a las protenas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) cuando ellas distinguen entre "lo propio" y "lo extrao". Una protena del CMH sirve como un andamio reconocible que presenta piezas (pptidos) de una protena extraa (antignica) a las clulas inmunes. Un andamio de CMH "extrao" vaco, por s mismo, puede actuar como un antgeno cuando se introducen clulas u rganos donados en el cuerpo de un paciente. Estos andamios de CMH automarcadores tambin se conocen como el "tipo de tejido" de un paciente o como antgenos leucocitarios humanos (ALH o HLA, por sus iniciales en ingls) cuando los glbulos blancos de un paciente estn siendo caracterizados. Por ejemplo, cuando el sistema inmunolgico de un paciente que est recibiendo un trasplante de rin detecta un "tipo de tejido" extrao ("no propio"), el cuerpo del paciente puede reunir y dar apoyo a sus propias clulas inmunes para atacar. Cada clula de su cuerpo est cubierta por estas protenas de CMH automarcadoras, ycon la excepcin de gemelos idnticos--las personas llevan diferentes juegos. Las protenas de CMH marcadoras son tan diferentes como los tipos sanguneos y vienen en dos categoras-CMH Clase I: los sereshumanos presentan 6 marcadores de 200 posibles variaciones; y Clase II del CMH: los seres humanos presentan 8 de alrededor de 230 posibilidades.

Representacin esquemtica de las Molculas HLA


Glucoprotenas de superficie celular familia de supergenes de Inmunoglobulinas.

Regin Extracelular Regin transmembranal Regin intracitoplsmica

CITOPLASMA

NUCLEO

Molculas de Clase I
Llamadas tambin Molculas Clsicas de Histocompatibilidad debido a que son las que determinan de forma importante la aceptacin o rechazo en los trasplantes. A ella pertenecen las molculas de loci. A, B y C.

Son dmeros, conformados por 2 cadenas: alfa o pesada y una 2 microglobulina o liviana.
Anclada en la membarna celular solo por la cadena alfa dividindose as en 3 regiones: extracelular, transmembranal e intracitoplsmica .

Cadena alfa en porcin extracelular tiene 3 dominios: alfa 1, alfa 2 y alfa 3. (90 a.a.)
Estn presentes en todas las clulas nucleadas del organismo donde son renovadas constantemente. En eritrocitos hay vestigios. Funcin.- Permiten reconocimiento del Ag por clula T CD 8 (LT Citotxico), en cualquier celula nucleada donde se presente.

Molculas de Clase II
A esta clase pertenecen las molculas de los loci DP, DQ y DR y son las que regulan la capacidad de respuesta inmune del individuo. Son glicoproteinas formadas por 2 cadenas: alfa y beta, las 2 ancladas a la superficie celular, por lo que constan de 3 regiones: extracelular, transmembranal e intarcitoplsmica.

Cada cadena tiene 2 dominios: alfa 1y alfa 2, beta 1 y beta 2.


Tienen distribucin celular limitada encontrndoselas solo sobre clulas inmunocompetentes: LB, CPA (macrfagos, clulas dendrticas, clulas de Langerhans) y sobre todo LT activadas Funcin.- Presentar pptidos activados en este caso a los LT CD 4.

Mecanismo de herencia de los HLA


Padre
A1 B5 C7 D3 A10 B6 C4 D9

Madre
A4 B21 C3 D2 A8 B27 C12 D4

4 posibilidades de combinacin

A1 B5 C7 D3

A4 B21 C3 D2

A1 B5 C7 D3

A8 B27 C12 D4

A10 B6 C4 D9

A4 B21 C3 D2

A10 B6 C4 D9

A8 B27 C12 D4

25 % Totalmente iguales 25 % Igualdad en 1 haplotipo


A1 B5 C7 D3

25 % Totalmente diferentes 25 % Igualdad en 1 haplotipo


A8 B27 C12 D4

HLA y su relacin con enfermedadUn gran nmero de enfermedades presentes en el humano han mostrado tener una relacin importante con la pertenencia de ciertos alelos HLA o lo que es lo mismo, la pertenencia de ciertos alelos HLA parece predisponer a padecer ciertas enfermedades. Esta correlacin se encuentra especialmente en las enfermedades inflamatorias y autoinmunes y se la encuentra en diferentes grados de correlacin. El ejemplo ms notorio se ha observado entre los individuos que tienen HLA-B27 quienes tienen una probabilidad 90 veces mayor de padecer Espondilitis Anquilosante en comparacin con individuos de la poblacin normal.

HLA y su relacin con enfermedad


Para explicar la asociacin clnica entre ciertos HLA y determinadas enfermedades se han emitido las siguientes teoras: Mimetismo molecular, la cual considera la posibilidad de que parte de la molcula del HLA pueda tener la misma secuencia de aminocidos de una parte del Ag, ej.: un virus, de tal forma que por ello dicha porcin del HLA podra activar a un LTs contra el Ag viral. Como ejemplo, se ha determinado que varios de los alelos del HLA-DR4 tienen secuencias similares al virus de Epstein Barr. Expresin anormal de Ags HLA en clulas normalmente carentes de ellos lo cual posibilitara el ataque de LT citotxicos a esas clulas. En la Enfermedad de Graves y en el S. Sjogren se ha observado la expresin de HLA clase II en clulas que normalmente carecen de los mismos.

Algunos Ags HLA podran actuar como receptores para ciertos virus o daran reaccin cruzada por similitud antignica con molculas presentes en ciertos microorganismos.

HLA y su relacin con enfermedad


Hasta el momento se han identificado algunos cientos de enfermedades que muestran un grado variable de asociacin con la pertenencia de ciertos Ags HLA. A continuacin se presentan los ejemplos que han mostrado el mayor grado de asociacin. Ag HLA B-8 Enfermedad Miastenia Gravis Lupus Eritematoso Sistmico Enfermedad Celiaca Espondilitis Anquilosante Sndrome de Reiter Artritis Reumatoide Juvenil Tiroiditis subaguda Psoriasis Lupus Eritematoso Ssitmico Enfermedad Celiaca Enfermedad de Addison Diabetes Juvenil Sndrome de Sjogren Riesgo Relativo 4 2 9 90 35 4 17 36 6 73 9 4 10

B-27

Bw-35 Cw-6 DR-3

UBICACIN Ganglio linftico Bazo Timo Mdula Osea Todo rgano linfoide

ACTUA EN: Todo el organismo Excepto en: Tejidos sin circulacin Sangunea o linftica o protegidos por barreras

SISTEMA INMUNE
COMPONENTES MOLECULARES Inmunoglobulinas Citocinas Histocompatibilidad HLA Receptores Complemento Mol. Adhesion COMPONENTES CELULARES Macrfagos Linfocitos T y B Celulas NK (LGL)

Localizados en todo el cuerpo

se encuentra detrs del esternn; los linfocitos conocidos como linfocitos T, o simplemente como clulas T, maduran aqu
rgano aplanado localizado en la parte superior izq del abdomen. contiene compartimientos especializados en donde las clulas inmunes se renen y confrontan a los Ags Que llegan por sangre

localizado en el centro hueco de los huesos, es la fuente principal de todas las clulas sanguneas, incluyendo las clulas inmunes

ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS

TIMO

MEDULA OSEA S.C .

EDUCACION

ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS

ENCAPSULADOS

NO ENCAPSULADOS
Respiratorio Urogenital G.I

GANGLIO
Para Antgenos en tejidos

BAZO
Para

MALT
Para Antgenos en mucosas

RESPUESTA INMUNE

Antgenos en sangre

Traducido de: Roitt`s Essential Immunology

rganos Linfoides primarios

Saco Vitelino

Epoca Embrionaria

Epoca fetal (3 - 7 mes)

Despus de nacimiento

Clula Madre (Stem Cell)

Ontognesis

Organos linfoides Primarios

Organos Linfoides Secundarios

Bazo

Hgado Fetal

Estructura del Sistema Linfoide

Diapositiva 6 Sistema Linftico Los rganos de su sistema inmunolgico estn conectados uno con otro, as como con otros rganos del cuerpo, por medio de una red de vasos linfticos. Los linfocitos pueden viajar por todo el cuerpo utilizando los vasos sanguneos. Las clulas tambin pueden viajar a travs de un sistema de vasos linfticos que se extiende muy paralelamente a las venas y arterias del cuerpo. Las clulas y lquidos se intercambian entre los vasos sanguneos y linfticos, permitindole al sistema linftico monitorear el cuerpo en bsqueda de microbios invasores. Los vasos linfticos transportan la linfa, un lquido transparente que baa a los tejidos del cuerpo.

Posicin del Timo


Tiroides Grandes Vasos

Pulmn

TIMO

Corazn

Mediastino Anterior

Diafragma

Desarrollo del timo


Desarrollo a partir de la 6ta semana

3ra y cuarta bolsa faringea (clulas de endodermo y ectodermo) Acumulacin de linfocitos

rgano Linfo-epitelial (predominio linfoide a las 11 semanas)

Evolucin del desarrollo del Timo

Peso en gramos

Corteza

Tejido graso y conectivo

Mdula

Meses

Aos

Evolucin del peso del timo


35-40 g (0,02%)

12 15 g (0,27%)

15 g

Pubertad

EL TIMO

Mximo tamao relativo al nacimiento


Mximo tamao absoluto en la pubertad

TIMO
Corpsculo de Hassall Grasa Corpsculo De Hassall

Parnquima tmico
Tejido Conectivo Interlobular (trabculas)

Tejido Conectivo interlobular

Corteza

Mdula

Recin Nacido

Adulto

Cpsula Timocito en divisin Trabcula

Clula muerta

Timocito

Clula nurse

Clula Erpitelial Cortical

C O R T I C A L

M E D U L A R Vaso sanguneo Macrfago Corpsculo de Hassall

Clula Epitelial medular

Clula Dendrtica Interdigitante

Cada lbulo tiene 3 zonas:

Subcapsular Cortical Medular

La zona cortical presenta clulas epiteliales conformando una red y abundantes clulas T pequeas Aqu las clulas T se encuentran sometidas a un proceso de seleccin.
La zona medular contiene clulas dendrticas y tambin clulas T, Las cel T estan en menor nmero que en las regiones anteriores y son de mayor tamao. (cel T madura)

El timo es el organo primario de desarrollo de la celula T

Muchas clulas T progenitoras llegan al timo


95% mueren por proceso de apoptosis Solo un 5% sale del timo como celula madura
Destruccion de epitopos Antigenicos propios

Celulas Epiteliales CPA

Desarrollo de Receptores de Membrana TCR

Respeto a CPH propio

Sin timo no seria posible la formacin y educacin de LT. Su involucin demuestra que a partir de cierta edad ha formado suficientes LT y ya no es Necesario. (timectomia-ausencia del timo)

Medula sea
Principal rgano hematopoytico Esta en el interior de los huesos (largos++) Forma todo tipo de cel sanguineas Cel. Progenitoras linfoides y mieloides

Cel Linfoide Progenitora

Direccion radial de la periferia al centro Celula Pro B Celula Pre-B

Celula B Inmadura
Salida por los sinusoides

Diapositiva 7 Ndulo Linftico Los ndulos linfticos son estructuras pequeas, reniformes (en forma de frijol o habichuela) que se encuentran localizados a lo largo de los vasos linfticos, formando grupos en el cuello, axilas, abdomen e ingles. Cada ndulo linftico contiene compartimientos especializados en donde las clulas inmunes se congregan y encuentran a los antgenos. Las clulas inmunes y las partculas extraas ingresan a los ndulos linfticos a travs de los vasos linfticos aferentes o los vasos sanguneos pequeos de los ndulos linfticos. Todos los linfocitos salen de los ndulos linfticos a travs de los vasos linfticos eferentes. Una vez que se encuentran en el torrente sanguneo, ellos son llevados a los tejidos por todo el cuerpo. Ellos vigilan por todas partes en bsqueda de antgenos extraos, despus gradualmente regresan dentro del sistema linftico para empezar el ciclo completo de nueva cuenta.

Estructura del ganglio linftico


linfocitos

Conductos aferentes

Capsula

Zona Cortical

Zona Paracortical
(vnulas endoteliales altas) Seno Subcapsular

Zona Medular

Conducto eferente
Conducto Toracico

Hilio

Linfocitos

Venulas endoteliales altas Zona paracotical

La funcin principal del ganglio linftico es concentrar a los AG que entran por la linfa para presentarlos a LT del ganglio Tiene 3 zonas Cortical Paracortical Medular La histologa varia en funcin de si esta en reposo o activado

Estructura del ganglio linfatico


En reposo
Cpsula

Zona cortical: Agregados de LB (Folculos primarios) Z. Paracortical: LT cerca de clulas dendrticas P.A. Z. Medular: tejido conectivo con escasas clulas

Seno marginal

Seno Interfolicular

Seno Medular

Folculo primario

Estructura del ganglio linftico


Activado
Folculo secundario

Si estimulo es humoral:

Proliferan cmulos de Clulas B (folculos secundarios o centros geminales) LB migran hacia la medula y a nivel de cordones medulares se convierten en Clulas plasmticas= Ig SI estimulo es celular:
Se activan LT de rea paracortical Proliferan y producen citoquinas

Paracortical

Conducto Aferente

Conducto eferente

Zona cortical con centros germinales donde se ven cel. mitoticas


Se presenta hipertrofiada con grandes linfocitos y linfoblastos En la medular hay celulas plasmaticas mezcladas con : celulas B, T y Macrofagos Funciones del ganglio: 1.- Filtro de Ag que llegan por la linfa 2.- rgano de almacenamiento de linfocitos, especialmente de memoria, 3.- rgano de proliferacin linfocitaria, y 4.- rgano productor de anticuerpos y linfocinas.

Superficie gtrica Superficie renal Hilio Arteria esplnica

Vena esplnica

Cpsula

Trabcula

Folculo primario
Zona Marginal

Sinusoides vasculares

Pulpa blanca

Vaina Linftica periarterial

Pulpa Roja (eritrocitos Macrfagos Ce. Dendrticas)


Vena

Centro Germinal

Peso 150g

Arteria

Pulpa roja

Centro Germinal

Pulpa Blanca

Seno

Folculo Linfoide Mantle folicular Zona Mantle Zona Marginal

Arteriola Zona Marginal

Vaina linftica periarterial

Centro Germinal

Funcin Hematolgica (en la pulpa roja)

Reservorio sanguneo de eritrocitos Destruye eritrocitos viejos Produce algunos factores de coagulacin
Funcin Inmune (en la pulpa blanca) Principal sitio de respuesta para Ag que ingresan por la sangre Fuente importante de LB con capacidad de respuesta para polisacaridos bacterianos Tejido linfoide denso con 25% de Linfocitos de la anatoma 2 zonas: 1 LT y otra LB La mayora de Linfocitos del baso son B (50-60% del total de L del bazo)

El area de LT corresponde a las vainas periarteriolares: 2/3 de LT CD4 y 1/3 de LT CD8


Los foliculos y los centros germinales tienen mas LB Folculos primarios clulas B en reposo Folculos secundarios o C.G. clulas B activadas Los Ag llegan al vaso por la sangre o por piel y mucosas; entran al bazo a travs de los sinusoides vasculares; activan a LB en zona marginal; la clula B activada migra a centros germinales Los LB de zona marginal son fuente de respuesta contra polisacaridos Bacterianos (timo independientes)

Esplenectomia en poca temprana puede predisponer a mas Infecciones de bact pigenas encapsuladas (S. pneumoniae y Haemophilus influenza)

Funciones del Bazo: Almacenamiento de linfocitos rgano de proliferacin linfoide Formador de anticuerpos u linfocinas

Es un filtro de Ag que llegan por sangre

Luz intestinal

Antgeno Linfocito intraepitelial Epitelio Clula M

IgA

IgA

Lmina propia

Clula Plasmtica

Folculo Linfoide organizado

Mucosas de los aparatos respiratorio, digestivo y urogenital forman en conjunto una superficie de aproximadamente 400 mts2.
Son barreras de defensa contra agresores Con gran cantidad de tejido linfoide (I. Adquirida) El MALT puede ser:

GALT (asociado a intestino) NALT (asociado a nasofaringe) BALT (asociado a bronquios) SALT (asociado a Piel)
MALT es muy importante por la gran cantidad de celulas plasmaticas que posee.

Folculo

Sitio de induccin LUZ INTESTINAL Linfocitos Intraepiteliales (> T CD8)

Vellosidades

IgA

Clula M Lmina propia

L T,B Cel Plasmticas macrfagos

Folculo Linfoide primario

Capa muscular

Placas de Peyer

Centro germinal (++LB)

Clula M Centro folicular

Placas de Peyer
Cel. Epiteliales Asociadas al folculo

Zona Mantle

Regin Dome

Cel T

Vnula Postcapilar

Mucosa Muscular

Linftico Eferente

A lo largo Bronquios Principales y bifurcaciones de bronquios y bronquiolos


Parecido a Placas de Peyer Hay clulas M

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A NASOFARINGE


Directamente en el sitio de entrada de Ag Grado de organizacin mayor que mayora de tejidos linfoides asociados a mucosas (estructuras anatmicas diferentes) Parecidos a Gl. Linfticos (sin capsula o vasos aferentes) Epitelio con criptas profundas para retener Ag que son llevados a Folculos linfoides

Epidermis

Clula de Langerhans Queratinocitos Linfocitos Intraepidrmicos (98%) Linfocitos (2%)

Dermis

Clula veiled Linftico aferente

Macrfago tisular Al ganglio linftico

Ganglio linftico Clula dendrtica interdigitante

Diapositiva 8 Clulas del Sistema Inmunolgico Las clulas destinadas a convertirse en clulas inmunes, como todas las clulas sanguneas, se originan en la mdula sea de su cuerpo a partir de clulas troncales. Algunas se desarrollan en clulas progenitoras mieloides mientras que otras se convierten en clulas progenitoras linfoides. Los progenitores mieloides se desarrollan en clulas que responden en una etapa temprana y no especficamente a la infeccin. Los neutrfilos engloban a las bacterias al contacto y envan seales de advertencia. Los monocitos se convierten en macrfagos en los tejidos del cuerpo y agotan rpidamente a los invasores extraos. Las clulas que contienen grnulos, como por ejemplo los eosinfilos, atacan a parsitos, mientras que los basfilos liberan grnulos que contienen histamina y otras molculas relacionadas con las alergias. Los precursores de las clulas linfoides se desarrollan en glbulos blancos pequeos conocidos como linfocitos. Los linfocitos responden en una etapa posterior de la infeccin. Ellos arman un ataque diseado ms especficamente despus de que las clulas presentadoras de antgeno, como por ejemplo, las clulas dendrticas (o macrfagos) despliegan su presa en la forma de fragmentos de antgeno. La clula B se convierte en una clula plasmtica que produce y libera en el torrente sanguneo miles de anticuerpos especficos. Las clulas T coordinan la respuesta inmune completa y eliminan los virus que se estn escondiendo en las clulas infectadas.

LINFOCITOS
UNICAS CELULAS: CAPACES DE RECONOCER Y RESPONDER ESPECIFICAMENTE A ANTGENOS GRACIAS A QUE RECONOCEN LO PROPIO Y NO PROPIO Y MANTENER ESE CONOCIMIENTO CAPACITAR A OTRAS CEL. PARA DESTRUIR AGRESORES

Producidos en medula sea y timo (109 al dia) Todo el tejido linfoide pesa aprox 1500g, en un hombre de 75kg (2% PCT) En sangre son el 20-40% de leucocitos Vida media variable: L. vida corta-pocos dias L. Vida larga-meses-aos Celula redonda 8-12u Nucleo grande, con cromatina densa y citoplasma escaso con mitocondrias, ribosomas y liposomas distribuidos irregularmente sin organelas distintivas al microscopio

Linfocitos por microscopia electrnica

LB
Superficie ms rugosa por tener mayor nmero de microvellosidades (proteinas expresadas en superficie)

LT
Aspecto ms liso por tener menor menor nmero de microvellosidades

Microscopa

Electrnica

Sistema CD

Los linfocitos expresan molculas de superficie: Marcadores fenotipicos Permiten funciones biologicas diferentes a cada grupo linfocitario Anticuerpos monoclonales: reaccionan de manera especfica y selectiva con poblaciones definidas de linfocitos o, cada AC monoclonal reacciona con un solo clono linfocitario debido a que est dirigido contra un solo eptopo caracterstico de dicho clono Moleculas de superficie celular=Ag de superficie celular=marcadores de Membrana=marcadores de superficie celular

Los marcadores de superficie han sido clasificados en categoras:

Marcadores de linaje, son exclusivos de un solo tipo de clula, ej.: CD 3 es casi exclusivo de todas las clulas T.
Marcadores de Maduracin, de estadios diversos de la maduracin celular, ej.: CD 1 est presente en los linfocitos tmicos, ms no en los LT perifricos. Marcadores de Activacin, los que aparecen solo cuando la clula se activa por un estmulo determinado, ej.: CD 25 es receptor para IL-2 que se expresa despus del estmulo por un antgeno.

Internacional Human Leukocyte Differentiation Antigen Workshop Nomeclatura CD (Cluster of Differentiation) Sistema CD

Recirculacin linftica
Conducto torcico
Hgado Hgado Circulacin Arterial

Bazo
Bazo

Piel Piel
Circulacin venosa

Pulmones Pulmn

Circulacin linftica

Ganglios Ganglios Linfticos Mesentricos

Placas de Peyer

Ganglios Linfticos perifricos

Linfticos eferentes

Tipos de Linfocitos
Linfocitos T (clulas T) Linfocitos B (Bursa)

L. granulares grandes (clulas nulas)

Linfocitos se forman en la medula en el adulto

Celula madre Hematopoyetica (HSC): Pluripotencial Autorenovable


HSC solo representan el 0,01% de clulas en M.O.

CD34 permite reconocerlas


Su proliferacin se da por varias citocinas: CSF GF Interleuquinas (ej: IL-3)

SISTEMA MIELOIDE
Clula Progenitora Mieloide
Megacariocito

CD34+

Clula madre (autorenovable)

SISTEMA LINFOIDE
Clula Progenitora Linfoide

Mieloblasto Eritroblasto

Monoblasto

Clula AN
Cel Pre T Cel Pre B

TIMO Plaqueta

LB

Ag

Eritrocito

LT CD4

LT CD8 LB M LT CD8 Efector LT CD8 Memoria CP

Ag

Basfilo
LT CD4 Efector LT CD4 Memoria

Y
Y Y

Eosinfilo Neutrfilo Monocito

Clula dendrtica

INMUNIDAD CELULAR

INMUNIDAD HUMORAL

Diapositiva 9 Clulas B Las clulas B funcionan principalmente secretando substancias solubles conocidas como anticuerpos. Ellas estn en espera alrededor de un ndulo linftico, esperando que un macrfago traiga a un antgeno o esperando que un invasor, como por ejemplo, una bacteria llegue. Cuando un anticuerpo antgeno-especfico en una clula B se identifica con un antgeno, ocurre una transformacin extraordinaria. El antgeno se une al receptor del anticuerpo, la clula B lo engolfa y, despus de que una clula T auxiliar especial se une a la accin, la clula B se convierte en una fbrica grande de clulas plasmticas que produce copias idnticas de molculas de anticuerpo especficas a un ritmo asombrante-hasta 10 millones de copias por hora.

Mdula Osea Sangre Timo CD3CD4- , CD8TCRa- , BInicialmente el Timocito no manifiesta ningn marcador de superficie y por ello es conocido como Timocito doblemente negativo.

Con la maduracin surgen 2 lneas celulares diferentes: -- CD3+ T cell Receptor ab (mayora) -- CD3+ T cell Receptor gd (minora)

CD3+ CD4- , CD8TCRg+d+

CD3+ CD4+ , CD8+ TCRa+, b+

Las clulas CD3 con TCR ab adquieren en el siguiente estado ambos receptores CD3 y CD4 por lo que ellas son conocidas como Timocitos doblemente positivos. CD8+ TCRa+b+ Subsecuentemente se dividen en Timocitos CD4 y Timocitos CD8, formas en las que salen del Timo y pasan a la sangre y a los tejidos linfoides perifricos.

CD4+ TCRa+b+

Sangre

Tejido linftico

clulas diferenciadas terminalmente Clulas B se desarrollan totalmente en la M.O. Cel. T necesitan migrar hacia el Timo 8va a 9na semana TIMO

Factores quimiotacticos
Linfocitos de Memoria
(vida larga)

Linfocitos Vrgenes (latentes, vida corta) Circulacin Linfa Antgeno

Linfocitos Efectores

Activacin celular

Diapositiva 13 Clulas T Las clulas T contribuyen a sus defensas inmunes de dos maneras principales. Algunas ayudan a regular las funciones complejas del sistema inmunolgico en general, mientras que otras son citotxicas y directamente se ponen en contacto con clulas infectadas y las destruyen. Entre las clulas T reguladoras se encuentran principalmente las clulas T auxiliares. stas se necesitan para activar muchas clulas inmunes, incluyendo las clulas B y otras clulas T. Las clulas T citotxicas (algunas veces conocidas como clulas T killer) le ayudan a su cuerpo a deshacerse de las clulas que han sido infectadas por virus as como tambin de las clulas que han sido transformadas por el cncer pero no se han adaptado an para evadir al sistema de deteccin inmunolgico. Ellas son responsables tambin del rechazo de tejidos y rganos injertados

De esta manera, la proliferacin de los linfocitos se da en 2 fases: 1.- la linfopoyesis de novo en la M.O. y el Timo y, 2.- la replicacin en los tejidos linfoides perifricos luego del estmulo

PROPORCION DE LINFOCITOS EN TEJIDOS HUMANOS NORMALES

LT

LB

NK

SANGRE PERIFERICA
MEDULA OSEA TIMO GANGLIO LINFATICO

70 80
5 10 99 60 70 30 40

10 15
80 90 <1 30 40 50 60

10 - 15
5 - 10 <1 <1

BAZO MALT

1-5

Diapositiva 14 Citoquinas Las citoquinas son mensajeros qumicos diversos y potentes secretadas por las clulas de su sistema inmunolgico. Ellas representan las seales principales de comunicacin de sus clulas T. Las citoquinas incluyen interleuquinas, factores de crecimiento e interferones. Los linfocitos, incluyendo tanto las clulas T como las clulas B, secretan las citoquinas conocidas como linfocinas, mientras que las citoquinas de los monocitos y macrfagos se conocen como monocinas. Muchas de estas citoquinas tambin se conocen como interleuquinas debido a que ellas sirven como un mensajero entre los glbulos blancos o leucocitos. Los interferones son citoquinas que ocurren naturalmente que pueden amplificar la habilidad del sistema inmunolgico para reconocer al cncer como un invasor extrao. Enlazndose a receptores especficos en las clulas blanco, las citoquinas reclutan muchas otras clulas y substancias al campo de accin. Las citoquinas fomentan el crecimiento de las clulas, promueven la activacin celular, dirigen el trfico celular y destruyen las clulas blanco-incluyendo las clulas del cncer. Cuando las citoquinas atraen a tipos de clulas especficas a un rea, ellas se conocen como quimiocinas. stas se liberan en el sitio de lesin o infeccin y llaman a otras clulas inmunes a la regin para ayudar a reparar el dao y defender contra la infeccin.

Nombre comn dado a un nmero grande de molculas proteicas solubles que median las Interacciones celulares.

Regulan respuestas celulares de:

Crecimiento Proliferacin Movilidad Diferenciacin

Resp. Inflamatoria Resp. Inmunolgica Resp. Reparadora

Muy semejantes a hormonas por ser mensajeros qumicos pero se diferencian en que las Citocinas son producidas por una gran variedad de clulas, mientras que hormonas son producidas solo por clulas especializadas.

NOMENCLATURA Por clula que las produce:


Linfocitos Monocitos Linfocinas Monocinas

Por funcin:
TNF Interleuncinas CSF TNF Tumoral Necrosis Factor Entre leucocintos

Proliferacion celular Factor de necrosis tumoral

Qumioquinas

Estimulan quimiotaxis

Glicopptidos con un P.M. que vara entre 6000 y 60000

Linfocito T

IL

Linfocito T

Autocrina

mayora

Paracrina

Linfocito T

Linfocito T

Endocrina
Ej: eritropoietina

Circulacin

Linfocito T

Diversas cualidades segn forma de accin: Pleiotropa: es decir que una misma citocina puede tener efectos diferentes al actuar sobre diferentes clulas. Redundancia: ya que existen varias citocinas que pueden ejercer un mismo efecto Sinergismo: la accin de 2 o ms citocinas puede ser potenciada entre s. Antagonismo: el efecto de una citosina puede ser inhibido o bloqueado por otra citosina e incluso a veces de manera mutua.

RESPUESTA INMUNE

Diapositiva 19 Armando una Respuesta Inmunolgica Los microbios que intentan penetrar al cuerpo deben primero traspasar su piel y sus membranas mucosas, las cules no solamente representan una barrera fsica sino que tambin son ricas en clulas recolectoras de desechos ("scavenger cells") y en anticuerpos IgA. Ms tarde, ellos deben eludir una serie de defensas no especficas-y substancias que atacan a todos los invasores sin importancia de los eptopes que porten. stas incluyen a los fagocitos patrulladores, granulocitos, clulas NK y el complemento. Los agentes infecciosos que sobrepasan estas barreras no especficas deben finalmente enfrentar las armas especficas diseadas exclusivamente para ellos. stas incluyen tanto a los anticuerpos como a las clulas T citotxicas.

La Respuesta Inmune se caracteriza por: Ser un mecanismo de defensa Presentar una secuencia compleja de acontecimientos Ser desencadenada por un estmulo (Ag). Terminar con la eliminacin del agente provocador. Su funcin primaria se basa en diferenciar lo propio de lo no propio lo cual le permite eliminar microorganismos patgenos, aloinjertos de tejidos e incluso sustancias ambientales inocuas (alimentos, proteinas en plenes, hongos, etc.) Depende principalmente de 3 tipos celulares: Macrfagos, LT y LB. Estas clulas interactan entre s y con clulas accesorias, tanto en forma directa como por medio de Citocinas. Adems el Sistema Inmune se integra con diferentes sistemas como el Complemento, Cininas, Coagulacin y Fibrinoltico

FACTORES QUE INFLUENCIAN LA RESPUESTA INMUNE A UN AG


Naturaleza del Ag: Contenido de proteina Tamao Solubilidad Complejidad Dosis Baja Moderada Alta

Va de entrada I.D, IM, SC ------ Ganglio linftico regional I.V. ----------------- Bazo Oral --------------- Placas de Peyer Inhalacin ------- Tejido linfoide asociado a bronquios Adicin de sustancias con efecto sinergstico Adyuvantes, otros Ags Factores genticos del receptor Diferencias de especie Diferencias individuales

Diapositiva 20 Receptores de Antgeno Tanto las clulas B como las clulas T llevan consigo molculas receptoras diseadas para reconocer y responder a sus blancos especficos. El receptor de antgeno especfico de la clula B que se localiza en su superficie externa tambin representa una muestra del anticuerpo que est preparada para producir; este anticuerpo-receptor reconoce al antgeno en su estado natural. Los sistemas receptores de la clula T son ms complejos. Las clulas T pueden reconocer un antgeno solamente despus de que el antgeno es procesado y presentado en combinacin con un tipo especial de marcador de complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Las clulas T killer slo reconocen a antgenos en el enlace de los marcadores CMH Clase I, mientras que las clulas T auxiliares slo reconocen a antgenos en el enlace de los marcadores CMH Clase II. Este arreglo complicado asegura que las clulas T acten solamente sobre blancos precisos y de cerca.

MOLECULAS RECEPTORAS DE AG

1. TCR en LTh y LTc


2. Igs de superficie en LB

Clula Th

Clula Tc

Receptor de Ag (Ig de Superficie)

Clula B

Respuesta Inmune se pueden distinguir 3 etapas o fases:


La Fase Cognitiva o de Reconocimiento, durante la cual el Ag es reconocido como extrao, e involucra a CPA, LT y LB Fase de Activacin, caracterizada fundamentalmente por la proliferacin celular, y

Fase Efectora, en la que se producen los mecanismos especficos (Ej.: Acs y/o LT efectores) para atacar, destruir y eliminar al agente agresor

ESTIMULO
Evento extracelular Ej.: infeccin

RESPUESTA
Ej.: divisin celular, expansin clonal liberacin de molculas de defensa, etc

SEAL
Receptor transmembrana de superficie celular

Horas

Segundos

TRANSDUCCION
Minutos

AMPLIFICACION Y TRANSMISION
Segundos mensajeros bioqumicos amplifican y transmiten la seal

Molculas intracelulares (Proteina Tirosina cinasa Interacta con receptores)

Ag (Virus)

1.- Macrfago captura al Ag

2.- Procesamiento y presentacin por CPA

3.- Activacin de LT h

4.- Activacin de LT c

5.- Destruccin de Ag

6.- Activacin y diferenciacin de LB. 7.- Secrecin de Igs Y formacin de Complejo inmune

Piel - Mucosa TCR

B CSF B - CDF

1
Macrfago
CPA

IL-1

Activacin

LT h
Eptopo viral Fagocitosis CPH Clase II IL 2R

LB

6
Diferenciacin

2 3 LT h

Y Y Y Y
LB m
LB

IL-2 Virus se disemina Infeccin progresiva Linfotoxinas

Clula plasmtica

LT c
CPH Clase I

5
LT c m

Exocitosis de material fagocitado

Eptopo viral

Inflamacin HIPERSENSIBILIDAD TARDIA

Inflamacin HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA

IL 2R

LT h m

Y
7

Ac

Complejo Ag - Ac

IgG

IgG
IgM IgM

1 1 exposicin

3 2 exposicin

Tiempo (semanas)

Respuesta primaria

Respuesta secundaria

La Respuesta Inmune Primaria tiene las siguientes fases: Fase de Latencia.- tiempo que existe entre el contacto con el Ag y la aparicin de Acs en circulacin, dura entre 5 y 10 dias (depende de la capacidad antignica del agresor) y durante el cual se produce la activacin de los LT y LB Fase exponencial.- va en aumento el nivel de Acs en sangre, predomina la sntesis de Acs sobre el catabolismo de los mismos.

Fase de Equilibrio o de Meseta.- el nivel de Acs en sangre se mantiene relativamente constante; hay un equilibrio entre la produccin y el catabolismo de los Acs.
Fase de Declinacin.- En la que disminuye el nivel de Acs en sangre, porque disminuye la sntesis y predomina el catabolismo de los Acs.

Las caractersticas de la Respuesta Primaria son: a.- tener un inicio retardado, b.- bajo nivel de Acs, c.- duracin corta, y d.- predominio de IgM.

Las caractersticas de la Respuesta Secundaria son : a.- inicio rpido, b.- ttulos de Acs ms altos, c.- Acs detectables en suero por perodos ms prolongados y d.- con predominio de IgG.

Diferencias entre Respuesta Humoral Primaria y Secundaria._____________________________________________________________________________

Respuesta Primaria

Respuesta Secundaria

_____________________________________________________________________________ Inicio de respuesta (en das) 5 10 1-3 _____________________________________________________________________________ Duracin de la respuesta corta prolongada _____________________________________________________________________________ Ttulos de Acs en suero bajos altos _____________________________________________________________________________ Principal tipo de Ac IgM IgG ( IgA o IgE) _____________________________________________________________________________ Afinidad por el Ag baja alta
_________________________________________________________________________________________________________

Estmulo

Respuesta
Exagerada

Mecanismo

Ej. Enfermedad

Ag

S. Inmune

Hipersensibilidad

Alergia

Ag

Dismunida

S. Inmune

Inmunodeficiencia

SIDA

Reaccin contra

Ag

S. Inmune
lo propio

Autoinmunidad

LES

Clasificacin de Gell y Coombs ( 1975 )

TIPO I o Anafilctica

TIPO II o Citotxica
TIPO III o por complejos inmunes TIPO IV o celular

Inmunidad Humoral (mediadas por Acs) Inmunidad Celular

Reaccin mediada por IgE. Inicio inmediato posterior al contacto con un Ag (Alergeno) (Acaros del polvo, plenes, caspa de animales, penicilina, etc.) Se presenta en algunos individuos con predisposicin gentica a la que se conoce con el nombre de Atopia. ATOPIA es predisposicin gentica a formar IgE en altas concentraciones, lo cual lleva a una reaccin de hipersensibilidad con manifestacin clnica que es la Enfermedad Alrgica Enfermedad atpica es la que cursa con IgE alta.

COMPONENTES: 1. 2. 3. 4. Acs reagnicos (IgE) Alergenos Cel. Cebadas y basfilos Aminas vasoactivas Histamina Leucotrienos Prostaglandinas PAF TNF

ACS REAGINICOS - IGE


Ac. Homocitotrpico: capacidad de unirse a receptor especfico (FcER) presente en superficie de clula cebada y basfilos Vida corta en suero (2.7 das), pero unido a clula cebada puede persitir por varias semanas. Concentracin srica muy baja: < 150 U.I. a partir de los 10 aos

ANTIGENOS = ALERGENOS
Puede ser cualquier sustancia extraa. Generalmente son proteinas heterlogas, sustancias inocuas (no patgenos): polen, hongos, alimentos, medicamentos, anticueros, venenos de insectos, etc P.M. : mayora entre 10.000 y 70.000 Un mismo alergeno puede dar ms de 1 tipo de alergia Exposicin a alergenos puede ser por: inhalacin, ingestin, inyeccin o contacto.

CELULAS CEBADAS
Forma redonda, tamao 10 15 um, con un ncleo en posicin excntrica y 50 a 200 grnulos distribuidos en citoplasma. En su superficie gran cantidad de receptores, hasta 250.000 por clula, para el Fc de la IgE (FcER). Gracias a ellos puede fijar a la IgE. Grnulos contienen varios mediadores preformados. Durante su activacin puede formar nuevos mediadores. Estn diseminadas en Tej. Conjuntivo de todo el cuerpo, pero son ms abundantes debajo de tejidos superficiales (piel, mucosa nasal, bronquial, alveolar y gastrointestinal). Por lo anterior, estn en posicin estratgica para entrada de mayora de de Ags (inhalados e ingeridos)

BASOFILOS
Presentes en circulacin, con grandes semejanzas a C. Cebada como receptores FcER y presencia de grnulos con mediadores. Diferencia con C. Cebada: ms pequea, 5 7 um, pequeas diferencias morfolgicas y bioqumicas.

HISTAMINA
Mediador inflamatorio presente en grnulos de C. Cebadas y Basfilos
Se encuentra preformado como L-Histidina que por accin de enzima Histidin decarboxilasa se transforma en Histamina y se libera as. Una vez liberada ejerce sus efectos biolgicos actuando sobre receptores especficos en tejidos. 3 tipos de receptores: H1 H2 H3 Receptor H1 aumento permeabilidad venular post capilar, contraccin msculo liso, aumento secrecin mucosa, produccin PGs en pulmones, aumenta niveles de GMPc intracelular Receptor H2 aumento secrecin gstrica cida, aumento secrecin mucosa gstrica, aumento AMPc intracelular Receptor H3 Inhibe sntesis y liberacin de Histamina

Se libera en forma inmediata despus de reaccin Ag IgE y empieza a actuar en 1 2 minutos y su efecto dura hasta 20 min

LEUCOTRIENOS
Productos del metabolismo del Ac. Araquidnico por va de Lipooxigenasa Fosfolipasa A2 Fosfolpidos de Membrana Prostaglandinas

Acido Araquidnico Leucotrienos

Principales productos de via de Lipooxogenasa son: LT B4, LT C4, LT D4 y LT E4 LT B4 es quimiotctico para neutrfilos (Inflamacin) LT C4 LT D4 LT E4 Son Cysteinil leucotrienos

Contraccin msculo liso Aumento secrecin mucosa en via aerea Eritema y roncha en piel

Inician su accin a las 2 a 3 horas y la mantienen hasta por 48 hrs

Leucotrienos son hasta 1.000 veces ms potentes que histamina y por tanto son muy importantes en reaccin alrgica

PROSTAGLANDINAS
Productos del metabolismo del Ac. Araquidnico por va de Ciclooxigenasa Principal es PG D2 Vasodilatacin Aumento permeabilidad vascular Quimiotaxis para Neutrfilos

Importantes en va area:

PG serie F que dan broncoconstriccin Pg serie E que dan broncodilatacin

FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS - PAF


Liberado principalmente por plaquetas y clulas cebadas activadas

Induce inflamacin a travs de activacin y degranulacin de Neutrfilos y Eosinfilos


Ms potente quimioatrayente de eosinfilos, explica la eosinofilia de alergia. En va area da broncocontriccin, infiltracin de eosinfilos y HRB (Hiperreactividad Bronquial) En piel da eritema y roncha e infiltracin de leucocitos

Antgeno

Piel

Mucosas

Proteina Clase II del CPH

Macrfago

Macrfago

Lisosoma con enzimas

Se inicia con la FASE DE SENSIBILIZACIN cuando un Ag despus de vencer a mecanismos Naturales de defensa como barreras anatmicas y fisiolgicas enfrenta la primera lnea de defensa celular, el macrfago, el que ingiere al Ag formando el fagosoma

Macrfago

Macrfago

El fagosoma se fusiona con un lisosoma fagolisosoma- el cual contiene enzimas digestivas (enzimas Lisosmicas) las cuales van a actuar sobre el Ag iniciando un proceso llamado Procesamiento antignico por el cual va a separar sus eptopos

Macrfago

Macrfago

CPA Macrfago Cel. Presentadora De Antgeno

Los eptopos se unen a la molcula Clase II del CPH y este conjunto es expuesto en la superficie del macrfago el cual ahora funciona como una CPA

TCR Receptor de Clula T

CPA IL-4

TH
LB
IL-5 En el siguiente estado de la respuesta humoral participa una clula TH (T estimuladora) la que tiene en su superficie molculas TCR (Receptor de clula T). Este receptor tiene capacidad de unirse al Ag acoplado a la molcula Clase II del CPH. El LT activado genera citocinas que a su vez activan al LB

LBm

LB

LB

LBe

IgE
CP

La activacin de la clula B da lugar a 2 clulas hijas: 1. una clula que mantiene las caractersticas de la Clula B que la origin, es decir con iguales Igs de superficie y con la misma especificidad para Ag, y por ello llamada clula B de memoria y 2. una clula diferenciada llamada clula plasmtica que es la que secreta las Igs.

Piel

Mucosas

FcER

IgE
CP

Las molculas de IgE tiene afinidad para el FcER presente en la superficie de la clula Cebada, lo cual hace que las IgE se fijen a la superficie de esta clula que se encuentra en grandes cantidades en mucosa nasal, bronquial, intestinal, en lengua y piel En este momento se ha completado la FASE DE SENSIBILIZACION la cual dura entre 14 a 21 das.

Piel

Mucosas

Liberacin mediadores

Efecto Inmediato

Histamina PGD2 LTC4 LTD4 LTE4

Espasmgenos

Fase Inmediata

Efecto Tardo

LTB4 PAF TNF

Quimiotcticos

Fase Tarda

La clula cebada puede tener a la IgE unida en su superficie por semanas de tal forma que en las siguientes entradas del Ag, este se va a unir a la IgE en su superficie ocasionando una Reaccin Ag-Ac IgE que produce la liberacin de mediadores con efectos diversos

Liberacin de mediadores Vasodilatacin Aumento permeabilidad vascular Contraccin msculo liso Aumento secrecin mucosa Quimiotaxis clulas inflamatorias

En Nariz: congestion nasal, prurito, edema, rinorrea hialina Rinitis

En Bronquio: broncoconstriccin edema, aumento moco Asma Bronquial

En piel: eritema, edema y prurito = roncha Urticaria

1 contacto con Ag (Individuo atpico)

Reexposicin al Ag

Antgeno
Efectos Clnicos F. Inmediata F. Tarda

Veneno de insectos

Alimentos

Plenes

Acaros

Bronco constriccin

Antgeno IgE
LB CP

FcER

1 Presentacin de Ag

2 Produccin de IgE

3 Fijacin de IgE a Cel. Cebada

4 2 Contacto con Ag

5 Degranulacin

Fase de sensibilizacin

Fase efectora

Fase de sensibilizacin Ag Individuo atpico Ag

Fase Efectora

Piel
Mucosa

Ag
M
IgE Fc eR

Histamina Leucotrienos

LTh

Il-4 IL-5

LB
Clula cebada

PAF PGs TNF 2 Entrada Reaccin Ag-Ac Degranulacin en superficie

Presentacin del Ag

Produccin y Secrecin de IgE

Fijacin de IgE a Cel. cebada

Liberacin mediadores

Efectos clnicos

MEDIADORES Liberacin de Mediadores


Espasmgenos Histamina PGD2 LT C4, D4, E4 Quimiotcticos LT B4 PAF TNFa

Inicio Inmediato Mxima expresin 15 20 min

Inicio a 6 hrs Eosinfilos,,Neutrfilos, plaquetas

Bronconstriccin Edema Aumento secrecin mucosa

Inflamacin Si estmulo es repetitivo Inflamacin crnica

Bronquio normal

Fase Inmediata

Fase Tarda

Alergeno
1 contacto Contacto secundario Contactos repetidos

Husped No sensibilizado
A

Husped sensibilizado

Husped hipersensible

Sin sntomas de alergia

Sntomas alrgicos leves

Sntomas alrgicos claros

COMPLEMENTO
Bordet 1.895.- Trmino usado por Ehrlich para describir la actividad en suero que combinada con Ac especfico causa lisis de bacterias. Es sistema complejo compuesto por al menos 25 proteinas que normalmente se encuentran en circulacin como molculas precursoras inactivas y que cuando se activan lo hacen en secuencia, en cascada de activacin de enzimas (Cascada del C). Sus proteinas son formadas desde etapa fetal Es Sistema de Defensa perteneciente a la Inmunidad Innata

1. Lisis celular de gram - , algunas gram + y virus con envoltura


2. Participa en opsonizacin de celulas extraas, bacterias, virus y hongos los que son recubiertos por proteinas del C que a su vez son reconocidas por receptores en superficie de cel fagocitarias 3. Genera fragmentos peptdicos que regulan respuesta inflamatoria e inmunitaria.

Funciones

COMPLEMENTO
NOMENCLATURA Sistema = C

Va Clsica con nmeros C1 a C9


Va Alterna con letras: Factor B, Factor D Fragmentos del desdoblamiento enzimtico con letras despus del nmero (C4a, C4b) Proteinas individuales Receptores del C: con nombre de ligando especfico + R, ej.: C5aR (en cel cebada) Proteinas activadas (actividad enzimtica) nombre de proteina con raya horizontal encima, Ej.: C 1, C 1,4b,2a

Unin de C1q al Fc de Igs unidas a su vez a la membrana celular

Va clsica de activacin del C desde C1q hasta C3b que luego dar lugar a unidad de lisis

Va Alterna del C

Via de la Lectina
La via clasica se puede activar sin Acs por una Prot. Fijadora de manosa (MBP) Reconoce restos de manosa en polisacaridos de membrana de hongos, protozoos y virus

MBP se origina en higado 2 Porciones: una parecida al colageno (activa C) una tipo lectina (reconoce manosa) Es funcionalmente parecida a C1q

Porcin Ltica

Activacin de la porcin ltica del C conducente a la polimerizacin de C9 y formacin de poros en membrana celular

Inicio de capacidad citoltica por C8 que inicia insercin en membrana celular

Secuencia de lisis terminal por la Unidad ltica (C5 a C9)

Complejo de ataque a membrana MAC (Membrane Attack Complex)

Lisis final por accin del C


MAC
Complejo de ataque a membrana

Membrana celular con poros causados por el ataque del Complemento

COMPLEMENTO
Va Clsica
Complejo Ag Ac
Ag C1 C1 activado

Va de las Lectinas
Manosa de polisacridos
MBP Properdina

Va Alterna
Productos bacterianos
Properdina activada Factor B y D

C4

C2

C3 C3 C3b C3bBb C3b C5 C4b2a3b Convertasa de C5 Via clsica C6 C3bBb3b Convertasa de C5 de Via Alterna

C4b2a Convertasa de C3 de Va Clsica y de Lectina

Convertasa de C3 de va alterna

C5b

C7
C8 C9 C56789

LISIS

VIA CLASICA Activada por Ag - Ac

VIA DE LAS LECTINAS Activada por grmenes

VIA ALTERNA Activada por grmenes

Cnvertasa de C3

C3

C3a

C3a

C56789

LISIS CELULAR
Las 3 vas del Complemento con su inicio diferente, su convergencia en C3 convertasa y su final comn en la porcin ltica

FUNCIONES DEL C
Accin citoltica Facilitadotra de fagocitosis Quimiotctica Anafilotxica Estimuladora de respuesta humoral Reguladora sobre Sistema Inmune Depuracin de complejos inmunes

Accin citoltica.- destruir a un gran nmero de bacterias salmonella shigella, escherichia, treponema etc, por la produccin del mecanismo de formacin de poros en su membrana en un proceso llamado citotoxicidad dependiente del Complemento. Facilitadora de Fagocitosis.- Algunos fragmentos del C despus de ser activados se fijan a la membrana celular y ah actan como puentes entre el microorganismo infectante y diversas clulas fagocitarias, es decir actan como opsoninas con lo cual favorecen la fagocitosis. La cumplen factores como el C1q, C3b,, C5b67. Anafilotxica y Quimiotctica.- C3a, C4a y C5a no se adosan a la memb celular, Tienen acciones biologicas, sobre celulas cebadas e incitan la liberacion de Mediadores vasoactivos (sintomas de tipo anafilactico=Anafilotoxinas). La mas potente es C5. Las anafilotoxinas pueden tambien producir quimiotaxis sobre fagocitos

Estimuladora de Respuesta Humoral: Subproductos del C pueden actuar por Medio de receptores sobre LB. Ayudan a transformacin de LB en cel. Plasmtica

Reguladora sobre sistema inmune: CPA tienen receptores para molculas de C. Ej: C3b estimula adhesin de CPA al Ag y favorece presentacin al linfocito Depuracin de complejos inmunes.Si los complejos inmunes no fuesen removidos, podran causar enfermedad por complejos inmunes (hipersensibilidad tipo III). C ayuda en la remocin de los complejos inmunes por 2 mecanismos: 1) Grandes cantidades de C3 activado alteran la unin de Ag Ac volviendo soluble al complejo y facilitando su eliminacin, y 2) C4 y C3 presentes en los complejos pueden unirse al receptor CR1 presente en los eritrocitos haciendo que stos transporten a los complejos hacia rganos ricos en fagocitos, como el Hgado y el Bazo donde los fagocitos de dichos rganos gracias a sus propios receptores Fc captan al complejo y lo destruyen. Este es el mecanismo por el que los individuos con deficiencias del C tienen un mayor riesgo para desarrollar enfermedades por complejos inmunes.

Mecanismos de regulacin del Complemento


El C no tiene especificidad= accin continua podra daar clulas propias
1) Baja concentracion del C y gran labilidad 2) Factores de regulacion (anti factores):

Inhibidor de C1 esterasa (C1 IHN): se una a C1r y C1s por lo que impide la formacin de C3 convertasa de la va clsica. Deficiencia produce degradacin de grandes cantidades de C2; por lo que hay acumulacin de c2b que es degradado por plasmina y forma C2k=potente vasodilatador y aumenta permeabilidad vascular (angioedema hereditario por dficit de C1 INH)

Inhibidor de C4.- C4BP (C4 Binding Protein) es una protena con capacidad de captar a C4b logrando as la disociacin del complejo C4b2a y consecuentemente inhibiendo la formacin del C3 convertasa.

Inhibidor de C3.- El Factor H (FH) es una protena plasmtica homloga al inhibidor de C4 (C4BP) que es capaz de captar a C3b en la fase fluida y as inhibir la formacin de C3 convertasa.

Inhibidor del MAC.- La protena S o Vitronectina es una glucoproteina plasmtica capaz de unirse a C5b67 impidiendo de esta forma que este complejo se una a la membrana celular con lo que interrumpe la porcin ltica del C.

H. CITOTOXICA
( Tipo II )
Citotxica = destruye clulas
Respuesta dada contra un Ag presente en la superficie de una clula, cuya consecuencia final es la ruptura de la membrana celular con el consiguiente dao y destruccin de esa clula. Respuesta de tipo humoral (mediada por Acs) Explica mecanismo fisiopatolgico de buen nmero de enfermedades, en especial enfermedades autoinmunes

COMPONENTES DE LA H. CITOTOXICA
1. ANTICUERPOS.- Principalmente IgG, en algunos casos puede ser IgM Son Acs formados previamente con especificidad para un Ag de la membrana celular. Importante: IgG e IgM son nicas Igs capaces de activar al C

2. ANTIGENO.- Debe estar formando parte de la membrana celular. Ag propio de la membrana celular Puede ser:

Ag extrao a la membrana pero adsorvido en la misma


Previamente modificado por infeccin, trauma o estmulo qumico, lo que lo volvi extrao y desencaden respuesta inmune y formacin de Acs contra l. Si es propio, puede ser:

Con similitud antignica contra Ag extrao, as la reaccin contra Ag extrao ocasionar Acs que reaccionan cruzadamente con el Ag propio de la membrana

COMPONENTES DE LA H. CITOTOXICA
Si Ag es extrao: debe ser adsorvido en la membrana celular, lo que se da cuando molculas extraas tienen afinidad para receptores presentes en la superficie de la clula, as pueden incluirse en la membrana. En este caso los Acs formados previamente contra Ag extrao reaccionan con l, tambin en la superficie celular, pero ello daa la membrana y consecuentemente la clula. EJ. DE TEJIDOS EN QUE PUEDE DARSE UNA H. CITOTOXICA SANGRE Eritrocitos: anemia hemoltica autoinmune anemia hemoltica por drogas Enf. Hemoltica de Recin Nacido Plaquetas: Purpura Trombocitopnica Inmune Linfocitos: linfocitopenias inmunitarias Granulocitos: Granulocitopenis inmunes OTROS TEJIDOS Rin: Glomerulonefritis por Acs anti MBG Pulmn: Tiroides: tiroiditis Mscilo: Miastenia Gravis Testculo:

COMPONENTES DE LA H. CITOTOXICA
3.- DAO FINAL SE DA POR:: a.- Activacin del C. se activa inmunitariamente por IgG o IgM y su funcin final es lisis celular

b.- Activacin de Macrfagos, Linfocitos citotxicos o Clulas AN A veces los Acs pueden actuar como puente entre la membrana celular y alguna de estas clulas, lo que les permite a ellas ser las causantes del dao por un mecanismo llamado Citotoxicidad mediada por Acs.
c.-Bloqueo de la informacin que ciertas molculas llevan a la clula blanco. El Ac est dirigido contra molculas que actan como receptores de membrana y que al mismo tiempo pueden ser Ags, as al unirse el Ac a esa molcula la bloquea en su actividad de receptor y le impide recibir informacin. Ej.: Miastenia Gravis en la que Acs contra el receptor de Acetilcolina interrumpen la transmisin a nivel de la membrana postsinptica de la unin neuromuscular.

Madre RhD --

Penicilina
Feto RhD + Acs Anti MBG

1 embarazo

Mecanismo H. citotxica

Post parto

Anti RhD Sangrado pulmonar

Lisis Celular Anemia Hemoltica Por drogas

2 embarazo
Enfermedad Hemoltica del Recin Nacido Glomerulonefritis

H. POR COMPLEJOS INMUNES


( Tipo III )
Importante por explicar enfermedades inmunes secundarias a agentes infecciosos y algunas enfermedades autoinmunes. Tiene algunas similitudes con H. Citotxica, ej.: mismos Acs (iGg o IgM) y activacin del C, pero principal diferencia es que Citotxica produce ms dao focal mientras que complejo inmunes es ms de carcter sistmico. Complejo inmune es unin de Ag y Ac producidos como parte de respuesta inmune normal y son depurados y eliminados por el C. En variadas situaciones pueden causar dao a tejidos

Complejos pueden estar localmente en sitio donde se encuentra el Ag o pueden estar circulando en torrente sanguineo.
Se forman principalmente cuando Ag est en exceso en relacin a cantidad de Ac especfico

Acs participantes: IgG o IgM

Agentes infecciosos diversos Ags causales de formacin de complejos: Ags medioambientales Auto Ags

Mayora de casos, el complejo se forma en circulacin y viaja por torrente sanguneo hasta depositarse en tejidos distantes del sitio donde se form. Sitio de depsito depende de tamao y carga del complejo, de la naturaleza del Ag Y de la concentracin local de C En pocos casos puede formarse en el sitio donde est el Ag y ocasionar dao focal

Infeccin Medioambiente Autoantgeno Depuracin por Complemento Ac Complejo Inmune

Antgeno

Enfermedad por Complejo Inmune

Localizada

Sistmica

Reaccin de Arthus Glomerulonefritis Pulmn del Granjero LES

Antgeno

Complemento Complejo inmune

H. TIPO III Por complejos inmunes

Depsito Complejo Inmune

C3a C5a
Complemento Manifestaciones sistmicas

Depsito de Complejos en vasos

Dao celular por liberacin de enzimas

Cambios en vasos sanguneos

Nefropata por IgA Petequias Urticaria Ppulas Hemorragias Necrosis

Tipo III - Hipersensibilidad por complejo inmune

HIPERSENSIBILIDAD CELULAR Tipo IV


Mecanismo igual a respuesta de Inmunidad Celular, pero en grado exagerado Llamada tambin Hipersensibilidad Tarda Mediada por LT que reaccionan con Ag y liberan citocinas TH1 Citocinas atraen otras clulas, especialmente macrfagos que liberan enzimas lisosmicas Histologicamente presenta infiltrado de linfocitos, macrfagos y ocasionalmente eosinfilos Lesin crnica puede mostrar fibrosis, necrosis o en ocasiones presencia de granuloma. Mecanismo inmune es el mismo pero puede dar 3 tipos de expresiones clnicas Tipo eczema de contacto Tipo Tuberculnico

Tipo granulomatoso

Ag (Virus)

1.- Macrfago captura al Ag

2.- Procesamiento y presentacin por CPA

3.- Activacin de LT h

4.- Activacin de LT c

5.- Destruccin de Ag

6.- Activacin y diferenciacin de LB. 7.- Secrecin de Igs Y formacin de Complejo inmune

Piel - Mucosa TCR

B CSF B - CDF

1
Macrfago
CPA

IL-1

Activacin

LT h
Eptopo viral

LB

2 3
IL 2R

CPH Clase II

MECANISMO DE LA HIPERSENSIBILIDAD TARDA

LT h

IL-2 Linfotoxinas

4
IL 2R

LT h m

LT c
CPH Clase I

5
LT c m

Eptopo viral

Inflamacin HIPERSENSIBILIDAD TARDIA

Hapteno
Hapteno

Clula Langerhans

Reexposicin Al Ag Ganglio linftico

Eczema

Proteina acarreadora
Epidermis

Dermis Induccin de Cel T especfica Para Ag Cel T TIPO IV - H. Celular tipo eczema de contacto

Conducto linftico

Niquel

HIPERSENSIBILIDAD CELULAR
Variedad clnica: Eczema alrgico por contacto

Cuero Cromatos Tintes pelo con para Fenilendiamina Compuestos De latex Medicinas

Edema intraepidrmico

Infiltracin linfocitaria

H. Tipo I (Anafilctica) Tiempo de Inicio: Mxima expresin clnica: Tipo de lesin: Caractersticas histolgicas: Inmediato, en minutos 15 20 minutos Eritema, ppula blanda (roncha), da prurito Pocos eosinfilos

H. Tipo IV (Celular) Mediato 6- 8 hrs 24 48 hrs Eritema, ppula indurada Infiltrado mononuclear en dermis (linfocitos y macrfagos)

Editar para Asma B tamao del alergeno para que llegue A bronquiolos y alveolos

Diapositiva 15 Clulas Killer: Ts Citotxicas y NKs Por lo menos dos tipos de linfocitos son clulas killer-las clulas T citotxicas y las clulas killer naturales. Ambos tipos contienen grnulos llenos de substancias qumicas potentes. Ambos tipos destruyen al contacto. Se enlazan a sus blancos, apuntan sus armas y entregan una rfaga de susbtancias qumicas letales. Para atacar, las clulas T citotxicas necesitan reconocer un antgeno especfico enlazado a marcadores auto-CMH, mientras que las clulas killer naturales o clulas NK reconocern y atacarn a clulas que carecen de stos. Esto le proporciona a las clulas NK el potencial de atacar a muchos tipos de clulas extraas.

Diapositiva 16 Fagocitos y Sus Familiares Algunas clulas inmunes tienen ms de un nombre. Por ejemplo, el nombre "fagocitos" se le da a las clulas inmunes grandes que pueden englobar y digerir a los invasores extraos y el nombre "granulocitos" se refiere a las clulas inmunes que llevan grnulos repletos de substancias qumicas killer potentes. Los fagocitos incluyen a los monocitos, los cuales circulan en la sangre; los macrfagos, los cuales se encuentran en los tejidos de todo el cuerpo; las clulas dendrticas, las cuales son ms estacionarias, monitoreando su ambiente desde una posicin, como por ejemplo, la piel; y los neutrfilos, que son clulas que circulan en la sangre pero que se movilizan dentro de los tejidos en donde se necesitan. Los macrfagos son clulas verstiles; ellos adems de actuar como recolectores fagocticos de desechos, secretan una amplia variedad de citoquinas sealadoras (conocidas como monocinas), las cuales son vitales para la respuesta inmune. Los neutrfilos son tanto fagocitos como granulocitos: contienen grnulos llenos de substancias qumicas potentes. Estas substancias qumicas, adems de destruir microorganismos, desempean una funcin clave en las reacciones inflamatorias agudas. Otros tipos de granulocitos son los eosinfilos y los basfilos, los cuales se degranulan rociando sus substancias qumicas sobre clulas o microbios dainos. Los mastocitos son un gemelo del basfilo, excepto que no es una clula sangunea. En su lugar, son responsables de los sntomas de la alergia en los pulmones, la piel y los recubrimientos de la nariz y del tracto intestinal. Una estructura relacionada, la plaqueta de la sangre, es un fragmento celular. Las plaquetas tambin contienen grnulos. Ellas promueven la coagulacin de la sangre y reparan las heridas y activan algunas defensas inmunes.

Diapositiva 17 Fagocitos en el Cuerpo Si los invasores extraos tienen xito en poder pasar sus barreras de la piel y pueden alcanzar los tejidos del cuerpo, ellos por lo general son reconocidos, ingeridos y destruidos por fagocitos localizados estratgicamente por todo el cuerpo. Los macrfagos y los neutrfilos son los fagocitos principales involucrados, con los macrfagos siendo la primera lnea de defensa. Los monocitos dejan de circular en la sangre y maduran hacia macrfagos especializados que migran dentro de los tejidos del cuerpo y se preparan para la invasin. Los grandes nmeros de macrfagos maduros residen en el tejido conectivo, a lo largo del tracto digestivo, en los pulmones, en el bazo y a lo largo de ciertos vasos sanguneos en el hgado, en donde se conocen como clulas de Kupffer. Los neutrfilos son clulas inmunes de vida corta que permanecen circulando en la sangre. Cuando los macrfagos basados en el tejido encuentran a invasores, los neutrfilos pronto refuerzan su respuesta inmune movilizndose al sitio de infeccin en grandes nmeros

Diapositiva 21 Activacin de Clulas B para Producir Anticuerpos La clula B utiliza su anticuerpo-receptor para ligar un antgeno correspondiente, el cual procede a englobar y procesar. Esto activa la transformacin de la clula B en una clula plasmtica grande que produce millones de copias del mismo anticuerpo especfico. Estos anticuerpos entonces circulan en el torrente sanguneo en bsqueda de ms antgenos correspodientes. Los anticuerpos de las clulas B no pueden destruir, por s mismos, a un organismo invasor, pero ellas pueden utilizar sus anticuerpos para marcar invasores para su destruccin por otras clulas inmunes y por el complemento.

Diapositiva 22 Activacin de Clulas T: Auxiliares Las clulas T auxiliares slo reconocen al antgeno en el enlace de los marcadores CMH Clase II. Una clula presentadora de antgeno-como por ejemplo, un macrfago o una clula dendrtica-degrada al antgeno que devora, despus coloca piezas pequeas (pptidos) en su superficie junto con un marcador CMH Clase II. Al exhibir su presa de esta manera, las clulas presentadoras de antgeno permiten que receptores especficos en las clulas T auxiliares se unan al antgeno y confirmen por medio de la protena CD4 que una invasin ha ocurrido. Despus de la unin, una clula T auxiliar en reposo rpidamente se transforma en una clula T auxiliar activada. Asume el control de la respuesta inmune, proporcionando rdenes para aumentar el nmero de clulas plasmticas especficas productoras de anticuerpos y las clulas killer citotxicas necesarias para reprimir el ataque.

Diapositiva 23 Activacin de Clulas T: Citotxicas Las clulas T auxiliares slo reconocen al antgeno en el enlace de los marcadores CMH Clase I. Aqu una clula T citotxica en reposo reconoce a los fragmentos de virus, los cuales son desplegados por un macrfago en combinacin con un marcador CMH Clase I. Un receptor en una clula T citotxica en reposo, circulando (y protena CD8) reconoce al complejo antgeno-protena y se enlaza a l. El proceso de enlace y una clula T activada auxiliar activa a la clula T citotxica. Debido a que las superficies de otras clulas infectadas exhiben los mismos fragmentos de virus en combinacin con los marcadores CMH Clase I, las clulas T citotxicas activadas pueden rpidamente reconocer, atacar y destruir a la clula enferma.

Diapositiva 24 Clulas T Reguladoras Su sistema inmune tambin tiene un mecanismo de frenado, un control para prevenir que las respuestas inmunes acten sobre "lo propio". Sin este control, las enfermedades autoinmunes podran florecer. Un tipo adicional de clulas inmunes-clulas T reguladoras-son estos agentes crticos de frenado. Los investigadores an no saben exactamente la manera en que las clulas T reguladoras operan. Algunos piensan que estas clulas T reconocen y compiten por los mismos antgenos que aqullos que activan a las clulas T auxiliares y citotxicas, pero que las clulas T reguladoras se concentran en un eptope diferente. Otra posibilidad es que las clulas T citotxicas o auxiliares solamente se multiplican cuando las clulas T reguladoras estn ausentes. Las clulas T reguladoras se han vuelto importantes para los investigadores que estn intentando aumentar la eficiencia de las vacunas contra el cncer y el SIDA (AIDS, en ingls). Adems de incrementar la antigenicidad del elemento inmunizante, un mejor entendimiendo de las clulas T reguladoras le permitir a los cientficos reducir la actividad de frenado del sistema inmunolgico, la cual frecuentemente limita la efectividad de las vacunas.

Diapositiva 12 Genes de Anticuerpo Los cientficos por mucho tiempo se preguntaron la manera en que toda la informacin gentica necesaria para fabricar los millones de anticuerpos diferentes poda caber en un nmero limitado de genes. La respuesta es que los genes de los anticuerpos se comienzan a montar a partir de fragmentos de ADN ampliamente dispersos localizados en dos cromosomas diferentes. Cada molcula de anticuerpo est formada por dos cadenas separadas, una cadena pesada y una cadena ligera. La cadena pesada es donde ocurre el enlace de antgenos, una gran cantidad de variacin gentica est involucrada en su ensamble. Por ejemplo, para formar una cadena pesada, 1 de 400 segmentos de gen variables posibles (V) se combina con 1 de 15 segmentos de diversidad (D) y 1 de 4 segmentos de enlace (J). Esto produce 24,000 combinaciones posibles para la codificacin de ADN de la cadena pesada por s sola. A medida que esta parte del gen se ensambla, enlaza a los segmentos de codificacin variables con aqullos de los segmentos de constante (C) de la molcula de la cadena pesada.

Diapositiva 26 Enfermedades del Sistema Inmunolgico: Alergia Cuando su sistema inmunolgico funciona defectuosamente, puede desatar un torrente de trastornos y enfermedades. Uno de los ms comunes es la alergia. Las alergias tales como la fiebre del heno y la urticaria estn relacionadas con el anticuerpo conocido como IgE. La primera vez que una persona susceptible a la alergia se expone a un alergeno-por ejemplo, al polen del csped-las clulas B de la persona fabrican grandes cantidades del anticuerpo IgE contra el polen del csped. Estas molculas IgE se adhieren a las clulas, que contienen grnulos, conocidas como mastocitos, los cuales se encuentran en gran nmero en los pulmones, la piel, la lengua y las mucosas de la nariz y del tracto gastrointestinal. La prxima vez que la persona se encuentre con el polen del csped, los mastocitos previamente preparados con IgE liberarn substancias qumicas poderosas que causan dificultad para respirar, los estornudos y otros sntomas de la alergia.

Diapositiva 27 Enfermedades del Sistema Inmunolgico: Enfermedad Autoinmune Algunas veces el aparato de reconocimiento del sistema inmunolgico se daa y el cuerpo comienza a producir anticuerpos y clulas T dirigidas contra las clulas y rganos del propio cuerpo. Dichas clulas y autoanticuerpos, como se les conoce, contribuyen a muchas enfermedades. Por ejemplo, las clulas T que atacan a las clulas pancreticas contribuyen a la diabetes, mientras que un autoanticuerpo conocido como factor reumatoide es comn en las personas con artritis reumatoide.

Diapositiva 28 Enfermedades del Sistema Inmunolgico: Enfermedad por Complejos Inmunes Los complejos inmunes son agrupaciones de antgenos y anticuerpos entrelazados. Normalmente ellos son removidos rpidamente del torrente sanguneo. Sin embargo, en algunas circunstancias continan circulando y eventualmente quedan atrapados dentro de los tejidos de los riones, dandolos, como se puede observar aqu, o en los pulmones, piel, articulaciones o vasos sanguneos.

Diapositiva 29 Enfermedades del Sistema Inmunolgico: SIDA Cuando el sistema inmunolgico carece de uno o ms de sus componentes, el resultado es una enfermedad por inmunodeficiencia. Estas enfermedades pueden ser heredadas, adquiridas a travs de una infeccin o producidas como un efecto secundario inadvertido de los frmacos, por ejemplo, aqullos utilizados para tratar a los pacientes con cncer o a los pacientes que reciben trasplantes. El SIDA (AIDS, en ingls) es una enfermedad por inmunodeficiencia causada por un virus que destruye a las clulas T auxiliares. El virus se copia a s mismo incesantemente e invade a clulas T auxiliares y a macrfagos, las mismas clulas que se necesitan para organizar una defensa inmune. El virus del SIDA empalma su ADN en el ADN de la clula que infecta; la clula de all en adelante es dirigida a producir profusamente nuevos virus.

Diapositiva 30 Tipificacin del Tejido Humano para Trasplantes Aunque las protenas del CMH se requieren para las respuestas de la clula T en contra de los invasores extraos, ellas pueden representar una dificultad durante el trasplante. Cada clula en el cuerpo est cubierta con marcadores CMH de "lo propio" y cada persona porta un juego levemente nico en su gnero. Si un linfocito T reconoce a un andamio CMH "extrao", reunir a clulas inmunes para destruir a la clula que lo porta. Para que los trasplantes de rganos o de clula troncal sangunea sean exitosos, los mdicos deben combinar a los receptores de rganos con donadores cuyos juegos de CMH sean apareados tan cercanamente como sea posible. De otro modo, las clulas T del receptor probablemente atacarn al trasplante, conduciendo a un rechazo del injerto Para encontrar buenos apareamientos, se realiza por lo general la tipificacin del tejido en los glbulos blancos o leucocitos. En este caso los marcadores de CMH de "lo propio" se conocen como antgenos leucocitarios humanos o HLA (por sus iniciales en ingls). Cada clula tiene un juego doble de seis marcadores HLA principales, HLA-A, B y C, y tres tipos de HLA-D. Debido a que cada uno de estos antgenos existe, en personas diferentes, hasta en 20 variedades, el nmero posible de tipos HLA es de alrededor de 10,000. Los genes que codifican los antgenos HLA estn localizados en el cromosoma 6.

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