Anda di halaman 1dari 36

Drug Stability

3
DEKOMPOSISI DAN STABILISASI BAHAN OBAT
DEKOMPOSISI:
HIDROLISIS :
Ampisilin: dekomposisi pada pH 8-10,stabilitas maksimum dalam
larutan dapar pada pH 4,85 dan dalam larutan nondapar pH 5,85
Kloramfenikol: laju degradasi lambat pada pH 2-7, stabilitas
maksimum pada pH 6.
Eritromisin: Paling stabil dalam dapar fosfat , kurang stabil dalam
dapar natrium asetat .
Triamsinolon asetinoida: stabil pada pH 3,4. Dalam dapar HCl
terurai menjadi triamsinolon dan aseton.
Vinkristin: paling stabil pada pH 3,5 dan 5,5 suhu 80
0
C.
OKSIDASI:
Asam askorbat: maksimum degradasi pH 4 minimum pH 5,6
dalam dapar sitrat-fosfat.
4
FOTODEGRADASI:
Furosemid: stabil dalam larutan alkalis, cepat terurai dalam
larutan asam. Irradiasi dengan sinar uv 365 nm dalam larutan
alkalis dan metanol terjadi fotooksidasi dan reduksi.
Nifedipin: sensitif pada sinar baik dalam larutan atau zat padat
Zat warna FD&C Blue No.2: fotosensivitasnya menyebabkan
warna pudar dan akhirnya tak berwarna.
5
LAJU (KECEPATAN) DAN ORDE REAKSI
A B + C
dt
A d
laju
] [
=
dt
C d
dt
B d
laju
] [ ] [
= =
aA + bB + ..... Produk
Orde reaksi adalah penjumlahan eksponen (pangkat) a+b +..
Orde terhadap A adalah a, terhadap B adalah b, dst.
| | | |
| | | | .......
1 1
- Laju
b a
B A k
dt
B d
b dt
A d
a
= = =
6
Orde nol : d[A]/dt = k k = mol l
-1
s
-1
Orde I : d[A]/dt = k [A] k = 1/waktu = s
-1
Orde II : d[A]/dt = k [A]
2
k = l mol
-1
s
-1

Orde reaksi ke n mempunyai satuan: (konsentrasi)
1-n

(waktu)
-1
Satuan tetapan k pada orde reaksinya.
7
ORDE NOL




0 0
0 0
0
0
A
A
0
t
0
t k A A
t k A A
dt k dA
k
dt
dA
t
t
t
=
=
=
=
} }
Waktu paro:
0
0
2 / 1
2
1
k
A
t =
Suspensi: Orde nol semu
| | kelarutan
1 0
= k k
9
Aspirin dalam larutan: orde I; pada pH 5, suhu 25
0
C:
k
1
=0,013/jam, kelarutan aspirin kondisi tsb=85,2 g/l.
Berapa k
0
?
Jika suatu sedian suspensi aspirin yang mengandung
0,6 g/sendok teh (5 ml) pada kondisi diatas,
hitunglah kadarnya setelah 3 hari.
( ) l g A
l g ml g A t k A A
t
t
/ 2 , 40 24 3 108 , 1 120
/ 120 5 / 6 , 0
0 0 0
= =
= = =
k
0
= 0,013 x 85,2 = 1,108 gl
-1
jam
-1

Akan dibuat sediaan cair aspirin, mengandung 325 mg/ 5ml.
Kelarutan aspirin pada 25
0
C adalah 0,33 g/100 ml. Sediaan cair
tersebut. menunjukkan pH= 6,0. Tetapan laju orde I bagi
degradasi aspirin dalam larutan ini adalah 4,5 10
-6
s
-1
.
Hitunglah tetapan laju orde nol. Tentukan waktu simpan bagi
sediaan, dengan menganggap produk tersebut. masih memenuhi
syarat sampai saat sediaan tersebut terurai menjadi tinggal 90%
konsentrasi asal (atau terurai 10%) pada 25
0
C.
( ) ( )
1 - 6
0
-1 6
0
sek ml g/100 10 5 , 1
ml g/100 33 , 0 sek 10 5 , 4

=
=
k
k
| | larutan dalam aspirin
0
= k k
| | ( )( )
( )
hari 5,0 sek 10 3 , 4
sek ml g/100 10 5 , 1
ml g/100 5 , 6 10 , 0 10 , 0
6
1 - 6
0
0
90
= =

= =

k
A
t
0
0
0
0 0
90
0 0
1 , 0 9 , 0

k
A
k
A A
t
t k A A
t
=

=
=
ORDE I
( ) x a
a
t
k
c
c
t
k
kt c c
kt c c
t k c c
dt k
dt
dc
kc
dt
dc
t

= =
=
=
=
=
=
} }
log
303 , 2
atau log
303 , 2
303 , 2 / log log
ln ln
) 0 ( ln ln


0
0
0
0
0
c
c
0
k
t
k
t
105 , 0

693 , 0
90 2 / 1
= =
12
ORDE II
A + B P
| | | |
| || |
| |
dt
P d
B A k
dt
B d
dt
A d
reaksi Laju = = = =
Jika: a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;
x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t,
maka:
( )( )
( )
( )
( )
( )
| |
| |
| | | |
kt
A A
A k
dt
A d
x a a
x
t
k x a k
dt
dx
x b a
x a b
b a
kt x b x a k
dt
dx
+ = =

= =

= =
0
2
2
1 1
: atau
1
: laju sama inya konsentras reaktan kedua Jika
log
303 , 2
: laju
13
PENENTUAN ORDE REAKSI
Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalam
persamaan:
( )
( )
( ) x b a
x a b
t b a
k OrdeII
a-x
a
t
k I Orde
t
C C
k Orde

= =

= log
303 , 2
: log
303 , 2
: : 0
0
Metode Grafik
( )
( )
( )
t
b a k
x b a
x a b
Orde t
k
C C Orde kt C C Orde
303 , 2
log : II
303 , 2
log log : I : 0
0 0

= =
( )
( ) x b a
x a b

log
t
( )
303 , 2
b a k
slop

=
t
t
C
Log C
Slop=-k
Slop=-k/2,303
14
Orde II
kt
C C
+ =
0
1 1
Slop=k
t
C
1
Metode Waktu Paro
1
2 / 1
1

~
n
a
t
Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda
( )
( )
( )
( )
( )
( )
( )
( ) ( )
( )
( )
1
/ log
/ log
log 1 log
1 2
2 2 / 1 1 2 / 1
1
2
2 2 / 1
1 2 / 1
1
1
2
1
1
1
2
2 2 / 1
1 2 / 1
+ =
=
|
|
.
|

\
|
= =

a a
t t
n
a
a
n
t
t
a
a
a
a
t
t
n
n
n
15
REAKSI KOMPLEKS
A
B
k
f
k
r
Laju dekomposisi reaktan :
| | | | | |
( )
( )
( )
( )
( )
r f eq eq eq eq
r f
eq
eq
r f
eq
eq
r f
r
eq
eq eq eq r eq f
r f
r r f
f
r f
k k A A A B K
t
k k
A A
A A
t k k
A A
A A
A
k k
k
A
B A A B k A k
t k k
A k A k k
A k
B A A B k A k dt A d
/ / 1 / : gan kesetimban Tetapan
303 , 2
log atau
ln : integrasi Bentuk maka
mana yang ; gan kesetimban Pada
ln
integrasi dengan dan /
0
0
0
0
0
0
0
= = =
+
=

+ =

+
=
= =
+ =
+
= =
REAKSI BOLAK BALIK
16
Dalam suatu larutan terjadi kesetimbangan
distribusi yang mengandung 32% A dan 68% B.
Kemiringan (gradien, slope) garis= 0,010 min
-1
.
Tentukan k
r
dan k
f
.
( )
1 1 -
min 0147 , 0 dan min 007 , 0
010 , 0
303 , 2
1 , 2
010 , 0
303 , 2
1 , 2
32
68

= =
=
+
=
+
=
= = = =
f r
r r
r f
eq
eq
r
f
k k
k k
k k
Gradien
A
B
k
k
K
17
REAKSI PARALEL
X
A
B
k
1
k
2
kP P k P k
dt
dP
= + =
2 1
( )
kt
e P
k
k
A

= 1
0
1
( )
kt
e P
k
k
N

= 1
0
2
P
A
N
kt
e P k P k
dt
dA

= =
0 1 1
kt
e P P

=
0
18
REAKSI PARALEL
-d[X]/dt =(k
1
+k
2
)[X]=k
exp
[X]
R=[A]/[B] = k
1
/k
2
; karena k
1
+k
2
=k
exp
maka k
exp
= k
1
+ k
1
/R;
sehingga
( ) 1 / pula demikian
1
exp 2 exp 1
+ =
|
.
|

\
|
+
= R k k
R
R
k k

R= 79,38/20,62= 3,85 k
H
= 6,96X10
2
(3,85/4,85) =
5,48X10
2
l mol
-1
h
-1
. k
E
=1,44X10
2
l mol
-1
h
-1
.
X
A
B
k
1
k
2
Pilokarpin mengalami hidrolisis dan epimerisasi yang simultan.
Tetapan Laju experimental =6,96X102 l mol
-1
h
-1
. hasil analisis
menunjukkan persen bentuk epimerisasi =20,62%. Hitung tetapan
laju hidrolisis, k
H
dan epimerisasi, k
E
.
19
REAKSI BERDERET (SERI)
A
B
C
k
1
k
2
( )
| |
t k t k
e e
k k
A k
B
2 1
2 1
0 1
] [
] [


+
=
Laju peruraian A: -d[A]/dt = k
1
[A] integrasi: [A] = [A
0
]e
-k
1
t

Laju perubahan konsentrasi B: d[B]/dt = k
1
[A] k
2
[B]

= k
1
[A
0
]e
- k
1
t
k
2
[B]
Untuk C : d[C]/dt = k2 [B]
Karena setiap saat [A
0
] = [A] +[B] +[C]; maka [C] = [A
0
] [A] [B]
( )
(

+ =
t k t k
e k e k
k k
A C
2 1
1 2
2 1
0
1
1 ] [ ] [
20
PENDEKATAN STATUS TUNAK (STEADY STATE)
P
k
1
E.S
k
3
E + S
k
2
| |
| | | || | | | | |
| || | ( )| |
| | | |
| |
| || |
| |
| || |
( )
S K
SE k
dt dP k k k K
S K
SE
S k k k
E S k
S E S E E E
k k
S E k
S E
dt S E d S E
S E k k S E k
S E k S E k S E k dt S E d
S E k dt dP
m
m
m
ss
ss
+
= + =
+
=
+ +
= + =
+
=
= <<
+ =
= =
=
0 3
1 3 2
0
1 3 2
0 1
0
3 2
1
3 2 1
3 2 1
3
/ Menten - Michaelis Tetapan : /
. . : enzim Total
.
maka ; 0 / . P dan S dari dan konstan . i Konsentras
.
. . / .
. /
Persamaan Michaelis-
Menten
21
LANGKAH PENENTU LAJU (RATE DETERMINING STEP)
A
k
1
k
2
B
B + C
k
3
D
Langkah 1 dan langkah 2
Langkah 3
D
Langkah 4
k
4
P
Dipostulatkan: A + D P Jika B dan D <<, keadaan steady state:
( )
( ) C k k
AC k k
dt
dP
D k
dt
dP
C k k k
AC k k
D
C k k
A k
B
ss ss
3 2
3 1
4
3 2 4
3 1
3 2
1
: P n Pembentuka Laju
dan
+
= =
+
=
+
=
Jika langkah 3, langkah lambat maka k
2
>>k
3
C
II orde reaksi
2
3 1
= = AC k
k
AC k k
dt
dP
o
Jika langkah 2, langkah lambat maka k
3
C >> k
2
I orde reaksi
1
3
3 1
= = A k
C k
AC k k
dt
dP
22
FAKTOR YANG BERPENGARUH
TERHADAP LAJU REAKSI
SUHU
Persamaan Arrhenius
RT
E
A k Ae k
a
RT E
a
1
303 , 2
log log atau
/
= =

A: faktor Arrhenius (faktor frekuensi); E
a
: energi aktivasi.
Untuk dua suhu berbeda:
|
|
.
|

\
|
=
1 2
1 2
1
2
303 , 2
log
T T
T T
R
E
k
k
a
Pada T
1
:
1
1
1
303 , 2
log log
RT
E
A k
a
=
2
2
1
303 , 2
log log
RT
E
A k
a
=
Pada T
2
:
23
Tetapan laju, k
1
, suatu zat pada suhu 120
o
C (393
o
K) =
1,173 jam
-1
atau 3,258 x 10
-4
sek
-1
, sedangkan pada
suhu 140
0
C (413
0
K) tetapan laju,k
2
= 4,860 jam
-1
.
Hitung energi aktivasi E
a
kkal/mol dan faktor frekuensi A
dalam detik (sekon).
( )
( )
( ) detik 10 2
393 987 , 1 303 , 2
kal 23000
log sek 10 3,258 log
: Arrhenius pers. C, 120 suhu Pada
kkal/mol 23
393 413
393 413
987 , 1 303 , 2 173 , 1
860 , 4
log
9 1 - 4 -
0
=

=
=

=
A A
E
E
a
a
|
|
.
|

\
|
=
1 2
1 2
1
2
303 , 2
log
T T
T T
R
E
k
k
a
1
1
1
303 , 2
log log
RT
E
A k
a
=
24
Teori Tumbukan Klasik (Classical Collision theory) Dari
Laju Reaksi
Hukum distribusi Boltzmann:
RT E
T
i
i
i
e
N
N
f
/
= =
f
i
: fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik; N
i
: banyaknya mol
dengan energi tertentu E
i
; N
T
: jumlah mol reaktan.
Teori tumbukan:
( ) ( )
( )
i a
RT E
T
RT E
E E PZ A e PZ k
k N PZe PZNi
i
i
= = =
= = =

dan maka
; reaktan i konsentras laju bila dan Laju
/
/
P : faktor peluang, kecepatan tumbukan/waktu
Z : bilangan tumbukan perdetik per cc
25
Teori Status Transisi (Transition State Theory),
Teori Absolut
A + B
A.................B
P
Molekul
reaktan normal
Kompleks aktif
Molekul
produk
Laju = v [A.........B]
*

( )
( )( )
( ) ( )( ) ( )( )
( )( )
-
- -
-
-
-
= =
= = =
vK k B A k Bimolekul
B A vK B A K B A
B A
B A
K
: maka Laju :
Laju ........
........
Termodinamika:
( )
RT H R S RT G
RT G
e ve k ve k
S T H G e K K RT G
/ / /
0 0 0 / 0
* * *
0
dan : maka
dan atau ln

= =
= = =
26
PELARUT
( )
an teraktifk kompleks dan , reaktan , reaktan
masing - masing kelarutan parameter : , ,
303 , 2
log log
0
B A
RT
V
k k
B A
B A
-
-
A A + A + =
o o o
o o o
Jika tekanan internal atau polaritas produk sama dengan solven,
yakni Ao* ~ 0, dan tekanan internal reaktan tidak sama dengan
solven, yakni Ao
A
dan Ao
B
>0, : laju akan lebih cepat dalam
solven ini dibandingkan dengan laju dalam larutan ideal.
Sebaliknya jika polaritas reaktan =solven, yakni Ao
A
dan Ao
B
~
0, sedangkan polaritas produk tidak sama dengan solven,
yaitu Ao* > 0, maka (Ao
A
+ Ao
B
) - Ao* akan bernilai negatif
sehingga laju dalam solven ini akan lambat.
27
28
KEKUATAN ION
| |
( )
Produk ....... +
-
B A
B A
z z
z z
B A B A
02 , 1 log log
0 B A
z z k k + =
k
0
: tetapan laju dalam
larutan sangat encer sekali
Debye-Hckel (<0,01M)
TETAPAN
DIELEKTRIK
. dielektrik tetapan : aktif; komplek dalam ion diantara jarak :
listrik; muatan satuan : ion; dua muatan dan Avogadro; bilangan :
ngga; tak terhi dielektrik apan dengan tet medium dalam laju tetapan :

-
=
r
e z z N
k
B A

1
ln ln
2

-
=
=
RTr
e z Nz
k k
B A
Reaksi molekul dipol
dengan ion :

1 1 1
2
ln ln
2
2

|
|
.
|

\
|
=
-
=
r r RT
e Nz
k k
A
A
29
KATALISIS
KatalisisAsam-
basa Spesifik
Suasana Asam
S + H
+
SH
+
SH
+
+ R
P
| || |
| |
| || |
| | | || | | || |
| || |
+
+ + +
+
+
+
= >>
= = =
=
H S k
dt
dP
R H S kK
dt
dP
H S K SH
H S
SH
K
R SH k
dt
dP
1
: maka air karena
; maka
: produk n pembentuka Laju
| | | |
| |
1 1
1
log log log log log
I orde : tertentu pH Pada
k pH k k H k
H k k S k
dt
dP
obs obs
obs obs
+ = + =
= =
+
+
30
Suasana Basa
S + OH
-
P
| || |
| | | | | || |
| |
w obs
w
obs
w obs obs
pK k pH k
H
K k
k
OH H K OH k k S k
dt
dP
OH S k
dt
dP
+ = =
= = =
=
+
+

2
2
2
2
log log
sedang : tertentu pH Pada
Secara
Umum:
| | | | ( )| | | | | |
+ +
+ + = + + = OH k H k k k S OH k H k k
dt
dP
obs 2 1 0 2 1 0

| | | |
| |
| | | |
simultan terjadi
) (hidroksil hidrogen ion dan solven katalisis (basa) asam sedikit pH Jika
solven katalisis kecil dan i konsentras Jika
spesifik hidroksil ion katalisis teramati besar tinggi pH Sebaliknya
hidrogen ion katalisis teramati atau suku rendah pH Pada
2
2 0 1

>
+

+
OH H
OH k
OH k k H k
31
Katalisis Asam Basa Umum
Katalisis oleh
komponen dapar
| | | |
+
+ + =
+ =

OH k H k k k
c k k k
OH H
i i
0
0
: spesifik basa - asam efek hanya reaksi Jika
: Umum
Suatu sampel glukosa terurai pada suhu 140
0
C dalam larutan yang
mengandung 0,030 M HCl. Tetapan laju k = 0,0080 jam
-1
. Jika tetapan
laju spontan k
0
= 0,0010, hitung koefisien katalitik k
H
. Katalisis yang
disebabkan oleh ion hidroksil dianggap tidak ada.
| | | |
( )
1 -
0
jam 233 , 0
030 , 0 0010 , 0 0080 , 0
=
+ =
+ + =
+
H
H
OH H
k
k
OH k H k k k
32
ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT
1. Tentukan orde reaksi
2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.
3. Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki
4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai
dengan derajat penguraian (orde reaksi)
33
VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; E
a
: 10-30 kkal/mol
Kurang bermakna:
Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan
Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein
Salep, supositoria
34
Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika
orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang
diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10
-5
jam
-1
pada suhu
kamar 25
0
C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan
bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut
sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.
Hitung kadaluwarsa obat tsb.
tahun 4 jam 10 3,5 t

45
94
log
10 09 , 2
303 , 2
log
303 , 2
4
5
0
~ =

= =

t
c
c
k
t
35
KINETIKA KONDISI PADATAN
Padatan
Murni
36
Sediaan Padat
Kemungkinan terjadi antaraksi padat-padat.
Uji OTT : Bahan obat dicampur dengan berbagai eksipien dalam
keadaan 5% lembab dan kering. Masukan ke dalam vial pada
55
0
C. Sampel diuji dengan TLC.
Uji fotolisis pada tablet berwarna.
Reaksi zat padat:
Adisi: Jika dua padatan A dan B membentuk AB. Asam pikrat
dengan naftol membentuk senyawa pikrat.
Penggantian: Padatan A dengan BC membentuk solid AB dan
melepaskan solid C.
Jenis proses pada padatan termasuk: transisi polimorfik,
sublimasi, dehidrasi, dan dekomposisi termal.