Anemias congnitas

Dra. Marina Rodrguez Becada Pediatria U. de Chile

Definicin
Disminucin de la concentracin en sangre de hemoglobina, protena transportada por GR y cuya principal funcin es llevar oxgeno a los tejidos. Esta merma en el suministro de oxgeno lleva a fatiga, prdida de fuerza muscular, cansancio, decaimiento, palidez, mareos, dificultades respiratorias, palpitaciones cardacas y zumbido en los odos, entre otras Pueden ser congnitas o adquiridas Diagnstico de anemias congnitas no es sencillo Clnica muy escasa en algunos tipos, y la calidad de vida del paciente no se ve afectada. 1 y el 1,2% de la poblacin padece talasemia menor o algn otro tipo de anemia hereditaria en forma de portador.

Clasificacion general
Existen tres tipos fundamentales de anemias: Anemias por prdida sangunea. Anemias por produccin inadecuada. Anemias por aumento de la destruccin de hemates o hemolticas - Las anemias congnitas en general, son produccin inadecuada y por hemlisis

Anemias por produccin inadecuada

1.- Anemia hipoplasica congnita (Blackfan-Diamond) - Rara, en edad temprana, con edad media al diagnstico de 3 meses. - Defecto en las clulas progenitoras eritroides que las lleva a un aumento de la apoptosis. - 25% tienen mutacion del gen DBA1 de la protena ribosmica S19 en el cromosoma 19q13. Se ha detectado un segundo gen en el cromosoma 8p. - Hematopoyesis fetal adecuada, pueden nacer plidos. - Entre los 2 y 6 meses anemia intensa. - 50% tiene otras anomalas congnitas: talla baja, dismorfismo craneofacial o defectos en las EESS (pulgares trifalngicos, pulso radial dbil, etc) - Laboratorio: hemograma con macrocitosis, y en edades tempranas trombocitosis, trombocitopenia (mas raro) y neutropenia.

- Aumento de la Hb F con mayor expresin del antgeno i - La actividad de la adenosina desaminasa (ADA) hemtica esta aumentada (til en lactantes muy pequeos) - Precursores eritroides de la MO muy reducidos, con los otros elementos normales - Diagnstico diferencial: otras anemias con reticulocitos bajos como la anemia hemoltica del recien nacido, la infeccion fetal por parvovirus B19 que da una aplasia eritrocitaria pura y el sindrome de eritroblastopenia transitoria infantil que tiene un comienzo mas tardo. Tratamiento: - Corticoides 2mg/kg/dia en 3 tomas. 75% de los pacientes responden inicialmente. A la 3 semana hay aumento de los precursores eritroides y a las 6 semanas puede haber Hb normal. - Sin respuesta a corticoides transfusiones cada 4 a 8 semanas - Trasplante de clulas precursoras.

Pronstico - Probable supervivencia > de 40 aos. - Los respondedores a corticoides tienen mejor evolucin y el 50% tiene efecto prolongado - En los no respondedores, depende de las transfusiones - Aprox un 20% sufre remisin espontnea en los primeros 10 aos - En los nios transfundidos aparece hemosiderosis (deferasirox como quelante) - En <5% acta como sndrome premaligno evolucionando a leucemia, en general mieloide, o a una mielodisplasia - Causas importantes de muerte complicaciones por el trasplante de clulas precursoras, por el tto corticoideo y por la sobrecarga de hierro

Blackfan Diamond

2.- Sndrome medular-pancretico de Pearson - Anemia hipoplsica congnita (se puede confundir con el BFD) - Posee deleciones del ADN mitocondrial con heterogeneidad en distintos tejidos y en pacientes que justifica la variabilidad del cuadro. - Insuficiencia medular aparece en neonato y muestra anemia macroctica con neutropenia y trombocitopenia frecuentes. - Considerada variante de la A. sideroblstica congnita (en MO sideroblastos en anillo) - Retraso del crecimiento, fibrosis pancretica con diabetes insulinodependiente y deficiencia pancretica exocrina, afectacin muscular y neurolgica y muerte precoz - El tratamiento transfusiones de eritrocitos segn necesidad - Filgastrin (factor estimulador de colonias de granulocitos) puede corregir la neutropenia grave

3.- Anemias eritrocitarias puras A.- Anemias diseritropoyticas congnitas (ADC) - Trastornos hemolticos con anomalas morfolgicas caractersticas en los eritroblastos medulares ( multinucleacin, fragmentos nucleares anmalos y y puentes de cromatina entre cels) - Glucosilacin de las protenas de membrana alterada y adems acumulan glucolpidos - La causa seria una deficiencia de N-acetil-glucosaminiltransferasa II - Cursan con intensidad variable y eritropoyesis ineficaz. Se han descrito 3 tipos - ADC I rara con anemia macroctica e ictericia en cualquier edad - ADC II la mas frecuente. HEMPAS lisis de eritrocitos en suero acidificado - ADC III la mas rara, con anemia macroctica leve. En MO hay hiperplasia eritroide con muchos eritroblastos multinucleados (hasta 12).

B.- Eritroblastopenia transitoria infantil (ETI) - Aplasia eritrocitaria infantil adquirida mas frecuente con una incidencia mayor al BFD. - Afecta a nios sanos entre 6 meses y 3 aos, siendo el promedio > de 12 meses. - < produccin de GR por supresin inmunitaria transitoria de eritropoyeses. - En general, tras una enfermedad viral y no responde a corticoides C.- Aplasia eritrocitaria asociada a hemlisis crnica D.- Aplasia eritrocitaria asociada a inmunodeficiencias E.- Aplasia eritrocitaria con aborto espontaneo e hidrops

4.- Anemias Megaloblsticas - Eritrocitos mas grandes en todos los estadios, con cromatina nuclear abierta y asincrona entre la maduracin del ncleo y citoplasma. - En MO hay metamielocitos y cayados gigantes. - Eritropoyesis ineficaz. - Se debe a deficiencia de cido flico, Vit B12 y raro a errores innatos del metabolismo A. Deficiencia de cido flico - Enfermedad rara debida a la deficiencia congnita de dihidrofolato reductasa. - Anemia megaloblstica severa en lactancia - Administracin de grandes dosis de cido flico o folnico han dado buenos resultados (0.5 a 1 mg/da por 3 a 4 semanas)

B. Deficiencia de vit B12 B.1 Alteracion de la absorcin defectos del receptor de FI B12 en leon terminal, que se asocia a proteinuria (sindrome de Imerlund-Grasbeck). El tratamiento parenteral mensual de vit B12 corrige la deficiencia. Es autosmica recesiva.

B.2 Ausencia de protena transportadora de Vit B12 enfermedad autosmica recesiva que muestra falta de absorcin y transporte de vit B12 ya que no hay produccin de transcobalamina II o poseen formas defectuosas. En primeras semanas de vida, con RC, diarrea, vmitos, glositis, alteraciones neurolgicas y anemia megaloblstica. Diag anemia megaloblstica grave con concentraciones sricas normales de B12 y folato sin ningn otro error innato del metabolismo Tto administrar grandes dosis 2 veces por semana de vit B12. si no se trata desde la lactancia, la mayora muere

B.3 falta de factor intrnseco - Anemia perniciosa congnita es autosmica recesiva donde no hay secrecin gstrica de FI o es funcionalmente anormal - Sntomas evidentes al ao de edad, compatible con el agotamiento de los depsitos de vit B12 - Debilidad, irritabilidad, anorexia y apatia - Lengua lisa, roja y dolorosa, signos neurolgicos como ataxia, parestesias, hiporreflexia, babinsky y clonus - Tto administracin regular de vit B12 Otras anemias megaloblsticas raras - Aciduria ortica - Anemia megaloblstica que responde a tiamina - Deficiencias de adenosilcobalamina y metilcobalamina

5.- Anemia sideroblstica congnita Eritrocitos hipocrmicos y microcticos Rara, con patrn hereditario ligado al X. Suele manifestarse en varones y muy ocacionalmente mujeres. Anomalas de isoenzima eritrocitaria sintetasa del cido 5-aminolevulnico (ALAS) que limita la velocidad de la reaccin en la sntesis del heme. Anemia severa en lactancia o primera infancia Leves pueden no ser evidentes hasta la adultez Palidez, ictericia, hepatoesplenomegalia. Gravedad de anemia variable que puede necesitar o no transfusin En nios dependientes de transfusin se ha utilizado trasplante de clulas precursoras

Anemia sideroblastica

Anemias hemolticas

1.- Esferocitosis hereditaria Causa frecuente de gravedad variable y con prevalencia de 1/5000 (EN) Alteracin hereditaria mas frecuente de la membrana eritrocitaria Pctes pueden estar asintomticos, con hemlisis mnima a severa Autosmica dominante y menos frecuente recesiva. Hasta el 25% no tiene antecedentes familiares mutaciones nuevas, herencia recesiva o paternidad falsa - Defecto molecular mas frecuente :espectrina y anquirina, componentes del citoesqueleto donde el GR adopta forma esfrica - Tiene menos capacidad de deformacin por lo que se atrapa en el bazo con la destruccin prematura - La esplenectoma mejora el tiempo de vida de los GR y cura la anemia

Clinica: - en el RN anemia e hiperbilirrubinemia que puede necesitar fototerapia o ET. - En lactantes y nios la gravedad es variable. Pueden estar asintomaticos o presentar anemia intensa con palidez, ictericia, fatiga e intolerancia al esfuerzo . - Bazo aumentado de tamao y el 50% no esplenectomizado desarrollan litiasis - Propensos a crisis aplasicas secundaria a infecciones (PV B19) que causa con rapidez anemia intensa, con hcto <10%, IC con gasto aumentado, hipoxia, fallo cardiovascular y muerte Laboratorio: - Reticulocitosis e hiperbilirrubinemia indirecta. Al frotis se ven esferocitos de diametro menor e hipercromticos

Diag. Dif hemolisis isoinmunitaria y autoinmunitaria (incompatibildad ABO) Tto : - Esplenectoma, que en pacientes con Hb superior a 10 g/dl y % de reticulocitos < 10% no se recomienda. - Suplementar con cido flico 1mg/da - Previa ciruga deben vacunarse contra el neumococo, meningicoco y haemofilus tipo b - La esplenectoma parcial en menores de 5 aos ha dado buenos resultados ya que asciende la Hb y conserva la funcin fagocitaria e inmunitaria del bazo

2.- Eliptocitosis hereditaria - Menos frecuente con gravedad variable - Desde asintomtico a gravedad con poiquilocitosis neonatal con hemlisis, anemias hemolticas crnicas o espordicas o piropoiquilocitosis hereditaria (grave con microesferocitosis y poiquilocitosis) - Transmision hereditaria autosmica dominante (grave con los 2 alelos) - Causan alteraciones en las espectrinas Clnica - Hallazgo en el frotis - Ictericia neonatal - En procesos crnicos anemia, ictericia, esplenomegalia y alteraciones seas - Infancia tarda colelitiasis y crisis aplasicas

Tratamiento: - Si solo hay alteracin morfolgica visible sin hemlisis evidente no se trata - Hemlisis crnica: 1 mg/da de cido flico - Esplenectoma cuando Hb es <10 y recuento reticulocitario > 10%

3.- Estomatocitosis hereditaria - Rara con GR en forma de copa - Hay un aumento de la permeabilidad de la membrana del GR al Na+ y K+ y alteraciones de hidratacin de estos - La variante hidroctica o hiperhidratada es la mas grave - La variante deshidratada es mas frecuente y se asocia a edema y ascitis perinatal transitorio

4.- Hemoglobinopatias A.- Drepanocitosis - Hace referencia no solo a la anemia falciforme sino a todos los heterocigotos donde la Hb S representa >50% mientras que en la anemia falciforme es el 90% - Se detecta en EEU por el programa de deteccin selectiva en el RN de mandato estatal. 1/2647 - Deben tener seguimiento estricto Anemia Falciforme (Hb S homocigtica o Talasemia FS) - Funcin inmunitaria anormal - Asplenia funcional a los 5 aos - Sepsis bacterianas son causa de morbimortalidad - Riesgo superior de infecciones y muerte por organismos encapsulados (neumococo y Hib)

- PV B19 aplasia eritrocitaria, fiebre, dolor y secuestro esplnico, con sindrome torcico agudo glomerulonefritis y ACV. - El tto consiste en transfusin de hematies para lograr la estabilidad hemodinmica. - Todas estas complicaciones se presentan en sepsis bacteriana. Diagnostico: cromatografa lquida de alta resolucin o isoelectrica de capa fina. Realizarlo en 2 etapas. B.- rasgo Drepanocitico (Hb AS) C.- Enfermedades por Hb inestable D.- Hemoglobinas anormales con aumento de la afinidad por el O2 causantes de la eritrocitosis E.- Hemoglibinas anormales causantes de cianosis F.- Metahemoglobinemia hereditaria

G.- Sindromes talasmicos - Trastornos genticos en la produccin de la cadena de globina. - En la talasemia Fexiste ausencia completa en la produccin del gen de la globina F o una reduccion parcial. - En la talasemia E la produccion del gen de la globina no existe o se encuentra parcialmente reducida - 3% de la poblacin mundial porta genes de talasemia Fy en el sudeste asiatico del 5 al 10% porta genes de talasemia E. Patogenia: - Produccin inadecuada del gen de la globina F , que conduce a una disminucin de la Hb normal - Desequilibrio en la produccin de las cadenas de globina E y F. - En MO las mutaciones producen eritropoyesis ineficaz

Talasemia mayor Clnica : - Resultado de la anemia hemoltica progresiva, con intensa debilidad y descompensacin cardiaca durante el segundo semestre de vida. - Dependiendo de la mutacin puede haber transfusiones desde el 2 mes hasta los 2 aos y rara vez en edades mas avanzadas. - Facie tpica con hiperplasia maxilar, puente nasal ancho y protrusin frontal, fracturas patolgicas, hepatoesplenomegalia y en algunos casos caquexia (en pases en vas de desarrollo). - Palidez, hemosiderosis e ictericia dan una coloracin pardo-verdosa. - En transfusiones seriadas hipotiroidismo, insuficiencia gonadal, hipoparatiroidismo y DM, junto con IIC y arritmias

Tratamiento: - Una vez diagnosticada se estudia el fenotipos de los GR y las transfusiones deben ser compatibles. - Las transfusiones mejoran la salud y evitan las consecuencias de la eritropoyesis ineficaz. - Evaluar siempre la hemosiderosis transfucional. La ferritina evala el balance de hierro, pero no los depsitos. - Realizar biopsia hepatica - Administrar deferoxamina quela el hierro y otros cationes y permite su excrecin por orina y heces - Trasplante de MO en mas de 1000 pacientes que tenan < de 15 aos, sin depsitos aumentados de hierro ni hepatomegalia con hermanos HLA compatibles

Talasemia Mayor

Talasemia E - En periodo neonatal tienen mayor produccin de Hb de Bart en periodo fetal y al nacimiento. - Frecuentes las mutaciones por delesin y mutaciones del gen de la globina E no delecionales. - La delecin de un gen no puede identificarse hematologicamente, en general se diagnosticas con delecin de 2 genes (hijos) - Frecuente en afroamericanos - La delecin de 3 genes de la globina E establece la enfermedad por Hb H con Hb bart > 25% y presentan microcitosis, anemia, esplenomegalia leve, ictericia escleral o colelitiasis. - Delecin de 4 genes provoca anemia intensa en periodo fetal con hidropesia fetal asociada. Si sobrevive, exanguinotransfusin inmediata

Tratamiento: - Suplementos de folato - Posible esplenectoma asumiendo los riesgos - Transfusiones intermitentes durante la anemia intensa en la enfermedad Hb H no delecional - Transfusiones crnicas o trasplante de mdula sea en los que sobreviven a la hidropesa fetal

H. Defectos enzimticos - Varios defectos enzimticos eritrocitarios dan anemias hemolticas - Generalmente no acompaadas de alteraciones morfolgicas importantes - Deficiencias hereditarias de las enzimas H.1 deficiencias enzimticas de la va glucolitica. H.2 Deficiencias enzimticas de la va de la hexosa monofosfato H.3 Anemia hemoltica episdica o inducida H.4 anemias hemoliticas crnicas asociadas a deficiencias de G6PD o a factores relacionados H.5 Anemias hemolticas autoinmunitarias asociadas a anticuerpos calientes H.6 Anemias hemolticas autoinmunitarias asociadas a anticuerpos frios

H.1 Deficiencia de Piruvato cinasa (PK) autosmica recesiva que causa una marcada reduccin en la PK eritrocitaria o produce una enzima anormal. Se disminuye la produccin de ATP por la gliclisis pierden la [] de k+ y agua por lo que se rigidizan, con espectativa de vida bastante menor Clnica: Anemia hemoltica grave neonatal a leve y bien compensada que se manifiesta durante la vida adulta En neonatos ictericia, anemia grave y kernicterus En mayores gravedad de hemlisis variable, con Hb entre 8 12 g/dl + palidez, ictericia y esplenomegalia Diag: Demostracin de una reduccin marcada de la actividad de PK eritrocitaria o aumento de su substrato (fosfoenolpiruvato). Tratamiento: transfusiones de concentrado de hematas en formas graves. Si se requiere de transfusiones frecuentes esplenectomia despues de los 5 aos

H.2 Deficiencias de la va de la Hexosa monofosfato - Mantener el glutation reducido como proteccin frente a oxidacin de los hematas - GSH es esencial para incativacin fisiolgica de oxidantes generados en el GR H2O2 - Hb se denatura y precipita cuerpos de Heinz Deficiencia de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa - Transmisin ligada al X con 2 formas clnicas 1.- anemia hemoltica episdica, inducida por infecciones, medicamentos y raro por ciertas habas (fabismo) 2.- Anemia hemoltica crnica espontnea no esferoctica - Afectan a mas de 200 millones de personas, ejemplo de polimorfismo equilibrado. - Mayor % en hombres

Pancitopenias
La pancitopenia constitucional es la disminucin de la produccin medular de las 3 lneas celulares hematopoyticas principales, de carcter hereditario que da anemia, neutropenia y trombocitopenia Representan 1/3 de las insuficiencias medulares peditricas

Anemia de Fanconi
- Autosmica recesiva y afecta a todas las razas y grupos tnicos - Cuando la enfermedad se manifiesta 1.- Alteraciones tpicas fsicas, con pruebas hematolgicas normales 2.- Caractersticas fsicas normales, con alteracin de las pruebas hematopoyticas 3.- Fenotipo clsico, con alteraciones fsicas y hematolgicas (39%) - El 75% de los pacientes tiene entre 3 14 aos al diag con X 8-9 aos - La mutacin gentica da lugar a inestabilidad genmica, fragilidad cromosmica y anemia de fanconi. - Incapacidad para eliminar radicales libres de oxigeno y el dao oxidativo secundario juegan un papel patognico - Tiene elevada actividad proliferativa en los progenitores medulares, que llevan a envejecimiento prematuro - En clulas medulares hay aumento de apoptosis mediada por Fas, receptor de membrana con dominio integral de muerte

Clnica: - Hiperpigmentacin de tronco, cuello y reas de pliegues mas manchas caf con leche y vitiligo. - Estatura baja alteracion en la secrecin de GH o en hipotiroidismo - Ausencia de radio, pulgares ausentes, bfidos, supernumerarios o hipoplsicos. - Alteracin en los pies, piernas y luxacin congnita de caderas. - Pene poco desarrollado, testculos ausentes, atrficos o no descendidos, hipospadia y fimosis - Malformaciones uterinas, ovricas o vaginales - Fascie de Fanconi microcefalia, ojos pequeos, pliegues epicantales y pabellones auriculares anormales. - 10% con RM - Riones ectpicos, en herradura o plvicos mas rganos ausentes, displasicos.

La IM 1 dcada de vida, trombocitopenia, granulocitopenia y anemia macroctica. MO vara a hipocelular y grasa. Fragilidad cromosmica rotura espontnea de cromtides, cambios de posicin, etc. Diag. Prenatal estudio de rotura cromosmica anormal en cel de LA o en biopsia de vellosidades corinicas. - Niveles de alfa-fetoproteina srica elevados de forma estable. Diagnstico : Hallazgos hematolgicos anormales y alteraciones fsicas sugieren diag. Confirmacin estudio de rotura cromosmica con DEB Complicaciones: - Propensin al cncer (carcinomas de cabeza y cuello, del esfago superior, de vulva y ano) - Ca bucal tras trasplante de MO - Peliosis heptica (espacios vacos llenos de sangre) por andrgenos - 15% leucemia aguda o SDM

Tratamiento: - Manejo multidisciplinario - Con MO estable, solo observacin. - Despistaje anual de cncer - Trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas curativo en 75% - Andrgenos respuesta en 50% con reticulocitosis y aumento de [] de HB en 1 a 2 meses. Luego aumento leucocitario y plaquetas. - Oximetolona oral 1 vez al da mas prednisona a dosis bajas cada 3 das para contrarrestar efectos. masculinizacin, elevacion de P.Hep, peliosis heptica y tumores. - Terapia gnica vectores de lentivirus???

Sndrome de Shawchman Diamond - Enf autosmica recesiva, en todas las razas y grupos tnicos. - Criterios diagnsticos: insuficiencia pancretica exocrina y citopenias hematolgicas por IM - 90% es por mutacin en el crom 7q11. - Insuficiente desarrollo acinar pancretico y sustitucin grasa. - IM con disfuncin generalizada Clnica: - Mala absorcin de grasas con o sin esteatorrea. - Talla baja. - Pancitopenia a un x de 7.5 aos - Retraso de maduracin sea, displasia metafisiaria, costillas cortas o acampanadas, distrofia torcica y pulgar bfido - Alteraciones dentales y mala salud bucal. - Problemas neurocognitivos y pocas aptitudes para trato social

Diagnstico: - Anlisis de la mutacin del gen SBDS definitivo en 90% de casos. Complicaciones: - SMD y transformacin leucmica 8 33% Tratamiento: - Enzimas sustitutivas pancreticas VO mas Vit liposolubles. - Control peridico de biopsias y mielogramas - G-CSF es efectivo para aumento de neutrfilos - Transfusiones SOS - TCPH alognico es curativo. 50% fallece por los preparativos.

Disqueratosis Congnita - Trastorno hereditario ligado al X de los sistemas hematopoytico y mucocutaneo. - Triada ectodrmica: pigmentacin cutnea reticular en hemicuerpo superior, leucoplasia mucosa y distrofia ungueal. - Anemia en un 50% en 2 dcada de vida. - 85% varones. - Tendencia a cncer y SMD. - Se acompaa de: hiperhidrosis palmoplantar, alopeca, alteraciones oculares 50% (epfora, conjuntivitis, blefaritis, estrabismo, cataratas, etc.), alteraciones esquelticas 20%, alteraciones GU, GI, y pulmonares. Diagnstico: - Por clnica. Complicaciones: - Cncer en el 10 15% carcinomas espinocelulares o adenocarcinomas Tratamiento: - Androgenos mas prednisona, G-CSF y TCPH alogenos

Trombocitopenia Amegacarioctica - Autosmica recesiva, la mas rara. - 1 trombocitopenia por disminucin o ausencia de megacariocitos - 2 anemia aplsica en 45% - Trombopoyetina alterada se interrumpe crecimiento de megacariocitos, y su efecto anti apoptpico disminuye anemia aplsica. Clnica: - Erupcin petequial, equimosis o hemorragias al nacer o 1 ao. - 50% anomalas fsicas neurolgicas y cardiacas (CC) Diagnstico: - Mielograma y biopsia en post neonato - En neonatos mas difcil. Tratamiento: - Si no se trata - TCPH

100% de muerte. Transfusiones con clnica concordante.

Fin!