Rhabdomyolyse

G. Fournier Centre hospitalier Lyon sud Urgence et ranimation mdicale DESC 12/2006

Rhabdomyolyse
PO4 Ac Lactique Ac. urique K+ myoglobine

Ca++ Na+ H2O

Aspect histologique

JOHN M. SAURET, M.D., and GEORGE MARINIDES, M.D., State University of New York at Buffalo School of Medicine and Biomedical Sciences, Buffalo, New York GORDON K. WANG, M.D., Burnt Store Family Health Center, Punta Gorda, Florida

http://www.aafp.org/afp/20020301/907.html

Deux marqueurs biologiques

Valeurs normales
Srum Muscle frais
Lapins NZW MUSCLE MYOCARDE

Cratine kinase (CK) Myoglobine

30 125 UI / L
Dpends de lge Et de la masse Musculaire

CK (UI/g) Troponine I (g/g) Myoglobine (g/g)

8859 0,35 41

2321 26 1048
Laurent Argaud

0 100 g / L

rhabdomyolyse si > 5 fois les taux normaux. La CK peut atteindre plusieurs centaines de mille UI / L La myoglobine srique 750 mg/L. Cintique plus intressante de la CK

Symptmes de la rhabdomyolyse
myalgies Faiblesse musculaire Douleurs la pression des muscles Tumfaction musculaire localise Myoglobinurie Complication tat de choc insuffisance rnale aigu acidose mtabolique hyperkalimie grave

Le plus souvent asymptomatique : le diagnostic repose habituellement sur un dosage de CK fortuit ou motiv par des circonstances tiologiques vocatrices

Prvalence ?

En ranimation 9 % des admissions non traumatiques dans une srie de 100 cas (1).

(1) Prat G, Lher E.,renaultde 10 A.goetghebeur D. Boles JM . Rhabdomyolyse et insuffisance rnale aigu . 2003 ditions scientifiques et mdicales Elsevier

Insuffisance rnale : Incidence et pronostic

Les chiffres varient beaucoup avec la cause de la rhabdomyolyse et les critres de dfinition de linsuffisance rnale

Rhabdomyolyse = 7 15 % des IRA aux USA IRA = 10 50 % des rhabdomyolyses Facteurs pronostiques de survenue dune IRA: Causes traumatiques
gravit gnrale (choc, acidose, hyperkalimie) CK > 16 000 ? (corrlation faible)

Mortalit en cas d IRA : 20% 59%

de Meijer AR, Fikkers BG, de Keijzer MH, van Engelen BG, Drenth JP Serum creatine kinase as predictor of clinical course in rhabdomyolysis: a 5-year intensive care survey. Intensive Care Med. 2003 Jul;29(7):1121-5..

Type de rhabdomyolyse

CK UI/L

IRA Cratinine

% IRA

Facteurs pronostiques

Boles et al. 1983 [1]

Non traumatiques

100

9687 +/ - 32 708

221 mmol/l

33

Taux des enzymes musculaires

Ward et al. 1988 [2]

Traumatiques et Non traumatiques

157

128 < 16000 29 > 16000

221 mmol/l

16.5

CPK > 16 000 => 58% IRA Hyperkalimie, hyperphosphormie dshydratation, sepsis Infections ou traumatismes Hyperphosphormie Age > 65 CIVD CPK<75 000 => 35% IRA CPK > 75000 => 95% IRA Nombres de lsions traumatiques Ventilation Mcanique Hmopritoine CPK> 10 000 CPK< 5000 => 19% IRA CPK>5000, age>55, ISS>16 => 41%IRA

Tiberghien et al. 1994 [3]

Traumatiques et Non traumatiques

192

5793 (500-206 000)

160 mmol/l

39

Oda et al. 1997 [4]

traumatiques

190

66 464 +/- 5394

221 mmol/l

52

Vivino et al. 1998 [5]

traumatiques

67

58 < 10 000 9 > 10 000

182 mmol/l

31

Brown et al. 2004 [6]

traumatiques

1771

4923 (521-258 900)

182 mg/l

10

Prat G, Lhre R., Goetghebeur D. Boles JM . Rhabdomyolyse et insuffisance rnale aigu . 2003 ditions scientifiques et mdicales Elsevier

Brown, Carlos VR et al. Preventing renal failure in patients with rhabdomyolysis: do bicarbonate and mannitol make a difference?. J Trauma 2004 ; 56(6) : 1191-1196 .

Survol tiologique des rhabdomyolyses

Causes traumatiques:

crush syndrome choc direct brlures, lectrisation, coup de foudre MECANIQUES

Causes non traumatiques:

exercice musculaires intenses: marathon, delirium tremens, crise comitiale compressions musculaires: coma, immobilisations prolonges ischmie musculaire: occlusion artrielle aigu, tat de choc, syndromes infectieux : tous agents pathognes Venins et toxines: champignons, insectes, serpent, cigu toxiques: hrone, ectasy, cocane, alcool mdicaments: statines dsordres mtaboliques: hypokalimie, hypophosphatmie hyperthermie maligne: peranesthsique, syndrome malin des neuroleptiques, coup de chaleur enzymopathies hrditaires polymyosites et dermatomyosites ? METABOLIQUES

Un exemple mdiatique : les statines

( inhibiteurs de la HMG-CoA rductase )

LES AVOCATS SONT ILS DE VRAIS AMIS?

A case of suspected non-neurosurgical adult fatal propofol infusion syndrome

J. ERIKSEN, H. M. R. POVEY

Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50: 117119

JF 21 ans, accident voiture, pneumothorax, fracture 2 fmurs et mandibule. Consciente et non choque ladmission Rhabdomyolyse (53000 UI), 2 jours aprs dbut propofol. pisodes de TV. Ds par MOF. Imputabilit? pas de dfaillance hmodynamique initiale et caractre retard de la rhabdomyolyse. Nombreux cas dans la littrature PRIS seems to mimic mitochondrial myopathies, with specific defects in the mitochondrial respiratory chain. Propofol may induce apoptosis, through both the cell surface death receptor pathway and the mitochondrial pathway.

PHYSIOPATHOLOGIE
La myolyse
 Lsion directe du sarcolemme  Atteinte de la machinerie cellulaire (ATP)

Linsuffisance rnale aigue

 Myoglobine  Autres facteurs

Contraction musculaire et ATP

Titine Actine myosine

Dclenche par Ca++ Consomme de lATP

Sarcomre

Myosine

troponine

Actine

http://www.lps.ens.fr/~vincent/courdea/Muscle.htm

CO2
Ca++
PO4 Ac Lactique Ac. urique Myoglobine

ATP
CH3-CO~

K+ Na+
Pompes Na/K Atpases Canaux Ioniques Na, Ca, K,Cl Pompes Ca++ Atpases

R- CH2- CH2-COOH

Nutriments
mitochondries

O2

Lsion du sarcolemme
o Rupture mcanique o ATP insuffisant pour maintenir
lintgrit lectro-chimique de repos
 Production insuffisante { N = 75% du poids corporel  Consommation excessive

Irruption de Ca++ dans la cellule

Activation de protases et lipases Radicaux libres Odme et destruction cellulaire

Control of Bioenergetics
ATP-PC System
PC + ADP 1 C + ATP Glycogen Glucose Glucose 6-phosphate Glycerol 2 Phosphoglyceraldehyde
Rate Limiting Enzymes 1. Creatine kinase 2. Phosphofructokinase 3. Iscitrate dehydrogenase 4. Cytochrome oxidase

Glycolysis

Triglycerides

Lactic Acid
F-ox

Pyruvic Acid

Fatty acids

Acetyl CoA

Amino Acids

Proteins

Ketone bodies

C4

Krebs Cycle

C6
NADH FADH

Urea

C5

ETS

Les Sources intracellulaires de lATP

pyruvates : 35 ATP pour 2 pyruvates issus dun glucose

Chaines doxydo-rduction

Acides gras : 128 ATP pour 1 palmitate Corps ctoniques : 26 ATP pour 1 bta hydroxy-butyrate

apoptose

NADH FADH

Cycles de Krebs
NADH FADH

2 ATP 2 ATP

Au total les 2 types de mort cellulaire peuvent coexister

Ncrose si agression massive : crasement, ischmie brutale, faillite aigue de la production dATP Apoptose si faillite plus lente ou moins complte des chaines doxydation mitochondriales, dcouplage nergtique (hyperthermie), production de radicaux libres et peroxydation des lipides.

Physiopathologie des complications rnales et systmiques

Hyperkalimie
Complication la plus immdiatement grave (arrt cardiaque)
Marmara CK+ > 7 mmol/L dans 70 cas sur 539
The Marmara earthquake study groupe Clin Nephrol. 2003 ; 59:326-33

Une femme 72 ans,diabte de type 2 trait par metformine, hydrochlorothiazide, cerivastatine. Introduction rcente (trois jours) de gemfibrozil. svres douleurs musculaires des membres infrieurs.ECG: QRS larges Kalimie : 10,3 mmol/L, cratinine: 550 Qmol/L, cratine-kinase: 58 886 UI/L
Nephrol Dial Transplant (2001) 16: 2418-2419

Transfert du potassium intracellulaire Acidose mtabolique : lactate, phosphate, sulfate, acide urique. Insuffisance rnale aigu Dialyse en urgence

Choc hypovolmique
Complication de la rhabdomyolyse surtout dans le crush syndrome. Squestration deau et de sel dans le tissu musculaire ls

CIVD possiblement associe

Thromboplastines libres par les tissus lss Peut en imposer pour un choc septique

Autres perturbations lectrolytiques

Hyperphosphormie par lyse cellulaire qui peut masquer ventuellement Lhypophosphormie lorigine de la rhabdomyolyse.
Singhal PC, Kumar et al Prevalence and predictors of rhabdomyolysis in patients with hypophosphatemia. Am J Med. 1992 May;92(5):458-64.

Hypocalcmie initiale par squestration du calcium dans les tissus lss, Prcipitation dans divers tissus (muscles, rein), favorise par lhyperphosphormie elles peuvent tre mises en vidence par limagerie

Steeds RP, Alexander PJ, Muthusamy R, Bradley Sonography in the diagnosis of rhabdomyolysis. M J Clin Ultrasound. 1999 Nov-Dec;27(9):531-3. Sanders JA. Rhabdomyolysis detected by bone imaging. Clin Nucl Med. 1989 Jun;14(6):431-2.

Linsuffisance rnale aige

Modles animaux : injection intramusculaire de glycrol Ncrose tubulaire aigu dont elle partage les caractristiques gnrales En particulier lvolution physiopathologique en plusieurs phases Vasoconstriction rnale initie par lhypovolmie et entretenue par des mdiateurs vasoconstricteurs : thromboxane TXA2, lendothline 1 ou son rcepteur ou inhibition de vaso dilatateurs : PGE2 et NO Dysfonctionnement tubulaire Cylindres dacide urique et de myoglobine Desquamation pithliale : chute de lATP, irruption cytoplasmique de Ca++ car pars recta et branche ascendante de Henle transitent dans la mdullaire externe particulirement touche par lischmie

Particularits de la myoglobine
Peu toxique par elle mme, il faut dautre conditions
hypovolmie

Acidose, hyperuricmie dans ces conditions, elle amplifie et prolonge lischmie par interaction avec endothline1 ou NO laction mcanique des cylindres rsultant de son interaction avec la protine de Tamm-Horsfall na peut-tre pas limportance mcanique quon lui prtait. en revanche ce matriel hmatique avec divers tats doxydation du fer est une source de radicaux libres susceptibles dactiver lendothline ou de crer des lsions oxydatives notamment par peroxydation des lipides de membrane

Physiopathologie IRA rhabdomyolyse

HYPOVOLEMIE HYPOPERFUSION INTESTINALE ENDOTOXINE INFLAMMATION VASOCONSTRICTION RENALE

FILTRATION GLOMERULAIRE REABSORPTION TUBULAIRE EAU

MYOGLOBINE
FER HEME

OBSTRUCTION TUBULAIRE
ISCHEMIE TUBULAIRE

AC. URIQUE
PH

RADICAUX LIBRES
Vanholder et al. Rhabdomyolisys. J Am Soc Nephrol 11:1553-1561, 2000 Modifi par Stfanie SERRE NIICE

Perspectives thrapeutiques
LIRA de la rhabdomyolyse pose les mmes problmes que les autres IRA de ranimation. Aucun traitement nest fortement valid. Dialyse et exsanguino prophylactiques ne sont pas recommandes Lusage de certains traitement logiques et consacrs par lusage :

alcalinisation ou mannitol ne repose pas sur des donnes contrles. Les tudes rcentes contrles portant sur les mdiateurs, leurs rcepteurs ou leurs antagonistes ne montrent souvent aucun effet favorable ou seulement en administration prventive

Causes particulires de rhabdomyolyse

Le Crush Syndrome
Bywaters EGL, Beall D: Crush injuries with impairment of renal function Br Med J 1:427 -432, 1941

50 Tremblements de terre de plus de 1000 morts depuis 1960 650.000 morts et environ le double de blesss 1988 Armnie : 323 ncessitant une dialyse 1995 Japon : 5000 morts 27000 blesss, 156 dialyss 1999 Turquie:Marmara 17 000 morts. 44.000 bless. 2003 Turquie Bingol 170 morts et Algrie 2250 morts Marmara 639 patients en insuffisance rnale. 462 dialyss 5000 sances de dialyse. 21 amputations, 397 fasciotomies Mortalit 15.2% plus leve pour les hpitaux proches du drame Mortalit chez les dialyss 17,2 % vs 9,3 % Facteurs pronostiques : choc, complication extra-rnale, ventilation mcanique En analyse multivarie : CIVD, trauma abdominal, amputation

physiopathologie
Ce nest pas uniquement une ncrose ischmique sous leffet de la pression Le dilacration du tissu entrane une rponse inflammatoire et une vasodilatation secondaire avec production de NO et de radicaux libres. Analogie avec les phnomnes reperfusion secondaires une obstruction artrielle.
Rubinstein I et al Involvement of nitric oxyde system in experimental muscle crush injury J. Clin invest 1998, 101, 1325-33

Un cas particulier : le syndrome des loges

Douleur, tumfaction puis lsions neuro-musculaires irrversibles Mesurer la pression intramusculaire Zone de danger entre 30 et 50 mmHg Fasciotomie fort risque de surinfection

Consensus statement on the early management of crush injury and prevention of crush syndroms
Scuriser le thtre de laccident puis installer un triage
Vrifier voies ariennes, respiration, circulation, hmorragie, fracture rachidienne Perfuser 2 litres de srum sal isotonique puis 1 1,5 litre par heure si possible sans attendre le dgagement du bless. A lhpital introduire du glucose 5 % pour limiter la charge en sel. Analgsie par Entonox ou morphine. La Ktamine peut-tre utile avec ou sans BZD Pas damputation prophylactique valuation hospitalire selon les rgles de lAdvanced Trauma Life Support (ATLS) Maintenir un pH urinaire >6,5 par bicarbonat isotonique. Mannitol 20 % 1 2 g/kilo/4h pour maintenir une diurse au moins gale 300 ml par heure. Apport liquidien total<= 12 L par 24 heures. Dose totale de mannitol <200g. Moduler ce traitement liquidien en fonction de lge et des tares antrieure En cas de syndrome compartimental et en labsence de souffrance neurovasculaires patente, essayer un traitement initial par mannitol avant denvisager une fasciotomie. loxygne hyperbare ne bnficie pas dun bon niveau de preuve

Management of Crush-Related Injuries after Disasters N Engl J Med 2006; 354:1052-1063, March 9, 2006.

Greaves I. et al R. Army Med Corps 2003;149,255-259

Rhabdomyolyses mdicales

Grossman RA, Hamilton RW, Morse BM, Penn AS, Goldberg M: Nontraumatic rhabdomyolysis and acute renal failure. N Engl J Med 291: 807-811,1974[

Causes gntiques

Causes Gntiques (2)

Le plus souvent maladies du nourrisson ou de lenfant Parfois rvle chez ladulte - Rhabdomyolyse rcidivante - Rhabdomyolyse de cause indtermine

Biopsie musculaire ( distance)

Hyperthermie peranesthsique

Test halothane caffine

Inversion dacides amins dans le canal calcique du rcepteur de la Ryodyne RyR1. Irruption de Ca++ partir du rticulum sarcoplasmique. Le Dantrolne soppose cette action.

Hyperthermie peranesthsique
Spasmes isols des massters puis contracture gnralise Fivre leve Cyanose, marbrures, acidose mtabolique Arrt immdiat des anesthsiques halogns Dantrolne : 20 mg/60 ml. Dose initiale de 2,5 mg/kg (8 flacons) puis 1 un mg/kg/h au pousse - seringue Refroidissement par tous les moyens. Prvention ou traitement de lhyperkalimie Contre-indications des inhibiteurs calciques

(2)

Prvention Informer par crit le patient aprs la crise Programmer biopsie musculaire et tude ADN ((19q13.1). Reprer les antcdents:  mort pri opratoire inexplique  Coup de chaleur deffort, syndromes malin des neuroleptiques  Myopathies sauf Steinert

Coup de chaleur classique et deffort

(une pathologie davenir ?)
CCE effort intense, jeunes, brutalit, crampes, vomissements, perte de conscience Rhabdomyolyse marque CCC Canicule, gs, dbilits, neurotropes Perte de conscience Rhabdomyolyse discrte

Hyperthermie Lsions cellulaires Hypovolmie, vasoconstriction splanchnique inflammation Analogies avec choc septique 10 -15%

30%

10 -15%

Bouchama A, Knochel JP Heat stroke. N Engl J Med. 2002 Jun 20;346(25):1978-88.

Hyperthermies malignes mdicamenteuses

Syndrome malin des neuroleptiques
Malade fig, hypertonique
Sd hypotoninergique induit par les neuroleptiques?

Syndrome srotoninergique
Agit, myoclonique, hyperrflexique,confus, diarrhe
hyperstimulation des rcepteurs srotoninergiques postsynaptiques de type 5-HT1A

Le diagnostic ne repose que sur lexamen clinique et .les circonstances de survenue.Perdre du temps dans des explorations paracliniques oiseuses Peut avoir des consquences dramatiques

Le syndrome de lyse tumorale

Mme pathogense que rhabdomyolyse, moins la myoglobine Les primates sont dpourvus durate oxydase Tumeur massives taux de croissance rapide, chimiosensibles Hyperuricmie, hyperkalimie, hyperphosphatmie, hypocalcmie Insuffisance rnale aigu Prvention : hyperhydratation, alcalinisation, Allopurinol (zyloric) urate oxydase recombinante (rasburicase) plus rarement

Altman JA Uric acid-friend or foe www.mascc.org/ktml2/images/uploads/ 16th_presentation_summaries/Altmancompleteoverview.DOC

Le syndrome de lyse tumorale (2)

Rasburicase trs efficace (4 heures) Et trs coteux

B. Coiffier

Conclusions
Grande frquence des formes mdicales bnignes mconnues Pathogense trs varie Aspects gntiques, aspects mtaboliques, interactions Le traitement de linsuffisance rnale nest pas spcifique Coup de chaleur, traits communs avec le choc septique Crush syndrome, remplissage, importance de la logistique.