Introduccin

Los corticosteroides (CS) son potentes antiinflamatorios que se han utilizado en el tratamiento de enfermedades respiratorias desde 1950. A pesar de ms de 60 aos de uso, su papel sigue siendo controvertido en muchas enfermedades pulmonares. Los corticoides se utilizan con frecuencia, de forma sistmica o por inhalacin.
de Benedictis FM, Canny GJ, Levison H. The role of corticosteroids in respiratory diseases of children. Pediatr Pulmonol 1996;22:44-57.

Introduccin
Los corticoides han demostrado funciones beneficiosas en el asma, el crup, la aspergilosis alrgica broncopulmonar y el hemangioma subgltico. En algunas condiciones, como la bronquiolitis, fibrosis qustica y la displasia broncopulmonar, su uso es controvertido y no se recomienda de forma rutinaria. En otras condiciones, tales como la tuberculosis, enfermedad pulmonar intersticial, la aspiracin pulmonar aguda y sndrome de distrs respiratorio agudo, los corticosteroides se utilizan a menudo empricamente a pesar de una evidencia poco clara.

Introduccin
Existe una preocupacin sobre los efectos adversos, especialmente la supresin del crecimiento y las glndulas suprarrenales, inducida por corticoides sistmicos en los nios. Estos se han reducido, pero no se eliminan con el uso de la va inhalatoria.

Mecanismos de accin genmicos

El cortisol endgeno pasa a travs de las membranas celulares y se une con alta afinidad a los receptores citoplasmticos de glucocorticoides (GCR) . El complejo cortisol-GCR inhibe la inflamacin a travs de tres mecanismos moleculares.
Interacta con secuencias ADN especficas e influye en la expresin gentica nuclear. Bloquea la actividad del factor nuclear (NF)-kB, que estimula la transcripcin de citoquinas, quimioquinas, y molculas de adhesin celular Finalmente, activa la sealizacin de glucocorticoides a travs de membrana asociada a los receptores y segundos mensajeros .
Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids -New mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005; 353:1711-1723.

Mecanismos de accin no genmicos

Mediante la inhibicin de la sntesis de fosfolipasa A2 citoslica- , bloquea la liberacin de cido araquidnico cido de los fosfolpidos de membrana y su posterior conversin a eicosanoides (es decir, las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos). Desfosforila e inactiva protenas mitogenoactivadas (MAPK) con lo que producen la inhibicin de la transcripcin de protenas inflamatorias o indirectamente, la inhibicin de actividad de la fosfolipasa A2- . Antagonizan la actividad transcripcional de NF-kB, lo que induce la represin de la ciclooxigenasa 2, una enzima esencial para la produccin de prostaglandinas.
Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids -New mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-1723.

Efectos a nivel celular de los corticoides

Los corticoides ejercen efectos inhibidores directos de muchas clulas inflamatorias. Aceleran la apoptosis de los eosinfilos. Por el contrario inhiben la apoptosis de los neutrfilos prolongando as su vida til en las vas respiratorias. Aunque no inhiben la liberacin de mediadores de los mastocitos, el tratamiento habitual con corticosteroides inhalados reduce el nmero de mastocitos en las vas respiratorias. Adems, los corticoides pueden reducir la permeabilidaad microvascular de las vas respiratorias y disminuyen la produccin de moco .

Efectos funcionales de las vas respiratorias

La administracin de dosis nica de corticosteroides sistmicos (SCS) o inhalados (ICS) impide la respuesta alrgica tarda , pero no la temprana. Los corticoides inhalados no protegen contra la broncoconstriccin cuando se administra inmediatamente antes del ejercicio. Sin embargo, una sola dosis alta de corticoide inhalado mejora la capacidad de respuesta va area a la metacolina 6 horas despus de su administracin.
Barnes PJ. Effects of corticosteroids on airway hyperresponsiveness. Am Rev Respir Dis 1990;141 (Suppl 2):S70-S76.

Efectos funcionales de las vas respiratorias

Hay una interaccin funcional entre los corticoides y los agonistas -2. Mejoran la expresin de los receptores adrenrgicos -2 mediante el aumento de la tasa de transcripcin del gen del receptores 2 adrenrgicos. Por otro lado, los -2 agonistas promueven la activacin de la GCR, facilitando la translocacin en el ncleo, lo que puede explicar los beneficios de la terapia combinada.
Pang L, Knox AJ. Synergistic inhibition by beta 2-agonist and corticosteroids on TNF alpha-induced IL-8 release from cultured human airway smooth-muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85

Tiempo de actividad
Los efectos celulares de los corticoides son generalmente inmediatos, pero hay un lapso de tiempo, por lo general unas horas antes de que se produzca una respuesta clnica. La densidad de receptores Beta adrenrgicos aumenta en 4 horas luego de la administracin de corticoides. La mayor capacidad de respuesta a los -2 agonistas puede no ocurrir hasta 12 horas.
Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther 2010;125:286-327.

INDICACIONES CLNICAS

Asma
Los corticoides inhalados son los medicamentos antiinflamatorios ms eficaces para el tratamiento del asma persistente. Reducen la frecuencia de las exacerbaciones agudas y el nmero de ingresos hospitalarios. Mejoran la calidad de vida y la funcin pulmonar y disminuyen la hiperreactividad bronquial. En los nios con asma persistente leve, el uso de corticoides inhalados de rescate con salbutamol puede ser un eficaz y seguro paso para lograr una estrategia de control cuando el asma esta establecida.
Kerrebijn KF, van Essen-Zandvliet EEM, Neijens HJ. Effect of long-term treatment with inhaled corticosteroids and beta-agonists on the bronchial responsiveness in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1987;79:653-659.

Asma
Las preocupaciones sobre los efectos secundarios con el uso de corticoides inhalados se han traducido en la promocin de la terapia complementaria con la agonistas de accin prolongada (LABA) como tratamiento de primera lnea para asma persistente.

Asma
Hay una amplia variacin entre los corticoides inhalados disponibles en trminos de lipofilia, perfiles de entrega pulmonar y la farmacodinamia. Hay una pobre relacin dosis-respuesta en el asma, un beneficio significativo en trminos de sntomas y mejora de la funcin pulmonar se ve generalmente con dosis bajas o moderadas de los diferentes corticoides inhalatorios . El aumento de la dosis proporciona un grado mucho menor de beneficios.
Zhang L, Axelsson I, Chung M, Lau J. Dose response of inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: A systematic review. Pediatrics 2011;127;129-138.

Asma aguda
Durante los ltimos 20 aos, varios estudios mostraron que los corticoesteroides son beneficiosos para el tratamiento de nios con asma aguda en urgencias. Los datos de estos estudios sugieren que:

1) Los beneficios son mayores en los pacientes con asma ms grave y los que no reciban corticoides antes de la presentacin en urgencias, 2) La mejora no es inmediata, pero puede prolongarse 2 a 12 horas, 3) El tratamiento con corticoides orales y parenterales parecen tener efectos equivalentes en la mayora de los pacientes. 4) No hay una relacin dosis-respuesta evidente. 5) No hay diferencias sustanciales de la eficacia entre los diferentes corticoides cuando se administra en dosis equivalentes.

Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Cochrane Database Syst Rev 2001;1:CD002178.

Asma aguda
Los corticoides pueden ser innecesarios para el tratamiento de ataques de asma leve que responden bien a los broncodilatadores. Sin embargo, su uso es obligatorio en los pacientes con un historial de episodios asmticos que progresan rpidamente, en los que previamente requirieron una hospitalizacin o fueron ingresados en la UCI por crisis asmticas.
Scarfone RJ, Friedlaender E. Corticosteroids in acute asthma: past present and future. Pediatr Emerg Care 2003;19:355-361.

Asma aguda
Se ha comparado el uso de corticoides inhalados y sistmicos en el tratamiento del asma aguda. En los nios con exacerbacin aguda leve a moderada, fluticasona inhalada (1 mg dos veces al da) fue tan eficaz como la prednisolona oral. Sin embargo, la prednisona oral fue claramente ms eficaz que una sola dosis alta de fluticasona inhalada (2 mg) en nios con asma aguda grave. La evidencia es insuficiente para recomendar el uso de altas dosis de corticoide inhalatorios como una alternativa, o como complemento a corticoides orales en las exacerbaciones de asma aguda. Los reingresos al hospital se reducen considerablemente si se indica un curso corto de corticoides orales versus o un curso ms prolongado de corticoide inhalado al alta.
Edmonds ML, Camargo CA, Saunders LD, Brenner BE, Rowe BH. Inhaled steroids in acute asthma following emergency department discharge. Cochrane Database Syst Rev 2000;3:CD002316.

Sibilancias en el Preescolar
Estudios de intervencin temprana con corticosteroides inhalados en nios pequeos, ya sea con cursos intermitentes de dos semanas durante los episodios de sibilancias (budesonida 400 mcg. / da), o el tratamiento regular (fluticasona 200 mcg. Diarios) no han mostrado ningn efecto en la prevencin de la progresin de ningn fenotipo de sibilancias en edad preescolar. Ya que no modifican la enfermedad, el tratamiento debe ser nicamente para el alivio de los sntomas presentes.
Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:1998-2005.

Sibilancias en el Preescolar
Una revisin sistemtica identific slo un estudio de alta calidad de uso regular de corticoide inhalatorios para episodios de sibilancias de origen viral en los nios en edad preescolar. El efecto de cuatro meses de tratamiento regular con budesonida 400 mcg al da no mostr ningn efecto sobre la puntuacin sobre los sntomas, el uso de corticoides orales, o ingreso hospitalario.
Wilson N, Sloper K, Silverman M. Effect of continuous treatment with topical corticosteroid on episodic viral wheeze in preschool children. Arch Dis Child 1995;72:317-320.

Bronquiolitis
El tratamiento ptimo de la bronquiolitis es an objeto de debate. La Inflamacin neutroflica juega un papel importante en la patognesis de la obstruccin de va area en la bronquiolitis, por lo que como era de esperar, los corticoides no han demostrado ser beneficiosos en la mayora de los estudios.
Fernandes RM, Bialy LM, Vandermeer B, Tjosvold L, Plint AC, Patel H,Johnson DW, Klassen TP, Hartling L. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children. Cochrane Database Syst Rev 2010;10:CD004878.

Bronquiolitis
Un reciente metaanlisis que incluye 17 Estudios randomizados, concluy que no hay un efecto positivo de los corticoides sitmicos o inhalados en el curso de la bronquiolitis aguda. Un estudio demostr un efecto beneficioso de la dexametasona por va intravenosa (0,15 mg / kg cada 6 horas durante 48 horas) en nios con ventilacin mecnica. La Academia Americana de Pediatra concluye que los corticoides no deben ser utilizado rutinariamente en el tratamiento de la bronquiolitis.
van Woensel JB, van Aalderen WM, de Weerd W, Jansen NJ, van Gestel JP, Markhorst DG, van Vught AJ, Bos AP, Kimpen JL. Dexamethasone for treatment of patients mechanically ventilated for lower respiratory tract infection caused by respiratory syncytial virus. Thorax 2003;58:383-387.

Croup
El crup viral es la causa ms frecuente de obstruccin aguda de las vas respiratorias superiores en nios de 6 meses a 6 aos de edad. Existe una clara evidencia de la eficacia de los corticoides, que ahora se recomiendan de forma rutinaria para el tratamiento del crup. Meta-anlisis de estudios randomizados han demostrado que siempre hay mejora significativa en los pacientes tratados con corticoides, sistmicos o nebulizados. Los corticoides disminuyen el tiempo de permanencia en urgencias o el hospital, el uso de la epinefrina, el nmero de visitas e ingresos hospitalarios, la necesidad de intubacin y el riesgo de reintubacin.
Ausejo M, Saenz A, Pham B, Kellner JD, Johnson DW, Moher D, Klassen TP. The effectiveness of glucocorticoids in treating croup: meta-analysis. BMJ 1999;319:595-600.

Croup
Dos ensayos que compararon corticoides orales e intramusculares (principalmente dexametasona) no mostraron diferencias con respecto a la puntuacin del crup, hospitalizacin, necesidad de tratamiento adicional o cambio de la atencin mdica. En estudios que comparan la dexametasona oral de prednisolona por va oral, no se observaron diferencias en la reduccin de la puntuacin del crup, pero dexametasona fue superior en la reduccin de regresar a urgencias para recibir atencin mdica.

Sparrow A, Geelhoed G. Prednisolone versus dexamethasone in croup: a randomised equivalence trial. Arch Dis Child 2006;91:580-583.

Displasia broncopulmonar
La displasia broncopulmonar (DBP) sigue siendo la complicacin grave ms comn de parto de pretrmino. Teniendo en cuenta el reconocido papel de la inflamacin en la fisiopatologa de la DBP los corticoides han sido ampliamente utilizados en recin nacidos con esta patologa.
Jobe AH. The new bronchopulmonary dysplasia. Curr Opin Pediatr 2011;23:167-172.

Displasia broncopulmonar
El tratamiento temprano con dexametasona facilita la extubacin y reduce el riesgo de muerte por enfermedad pulmonar crnica, ductus arterioso permeable, y la retinopata del prematuro grave, Pero causa a corto plazo efectos negativos, incluyendo sangrado gastrointestinal, perforacin intestinal, hiperglucemia, hipertensin, y un mayor riesgo de parlisis cerebral. Los autores concluyen que la dexametasona temprana o tratamiento con hidrocortisona no puede ser recomendada para prevenir la DBP.
Doyle LW, Ehrenkranz RA, Halliday HL. Dexamethasone treatment after the first week of life for bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a systematic review. Neonatology 2010;98:289-296.

Fibrosis qustica
La inflamacin de predominio neutroflico en combinacin con una exagerada respuesta del husped es un importante contribuyente a la lesin pulmonar en la fibrosis qustica (FQ). Existe evidencia de que los neutrfilos en las vas respiratorias con fibrosis qustica no son tan sensibles a corticoides como los de la circulacin. Se ha sugerido que hay polimorfismos del gen de la FQ o un down-regulation de receptores de glucocorticoides debido a la exposicin crnica a corticoides que podra estar asociada con una alteracin de la eficacia de los corticoides.
Corvol H, Nathan N, Charlier C, Chadelat K, Le Rouzic P, Tabary O, Fauroux B, Henrion- Caude A, Feingold J, Boelle PY, Clement A. Glucocorticoid receptor gene polymorphisms associated with progression of lung disease in young patients with cystic fibrosis. Respir Res 2007;8:88.

Fibrosis qustica
Una dosis equivalente de prednisona 2.1 mg / kg en das alternos parece desacelerar la progresin de la enfermedad pulmonar en los pacientes con infeccin crnica por Pseudomonas aeruginosa, pero este beneficio debe ser sopesado frente al desarrollo de cataratas y el efecto sobre el crecimiento lineal. Un estudio piloto, demostr que la adicin de un curso de 5 das de prednisona oral a la terapia estndar de exacerbaciones pulmonares agudas no mostr un efecto significativo sobre la funcin pulmonar o los marcadores de la inflamacin de expectoracin.
Dovey M, Aitken ML, Emerson J, McNamara S, Waltz DA, Gibson RL. Oral corticosteroid therapy in cystic fibrosis patients hospitalized for pulmonary exacerbations: a pilot study. Chest 2007;132:1212-1218.

Fibrosis qustica
A pesar de la ausencia de pruebas, los mdicos siguen recetando los corticoides inhalados a muchos pacientes con FQ. Un reciente anlisis del Registro en los pacientes con FQ belga revel que el uso de los corticoides inhalados se asoci con una disminucin de la funcin pulmonar en nios de 6 a 12 aos, pero no en adultos.
De Boeck K, Vermeulen F, Wanyama S, Thomas M, on behalf of the members of the Belgian CF Registry. Inhaled corticosteroids and lower lung function decline in young children with cystic fibrosis. Eur Respir J 2011;37:1091-1095

Aspergilosis alrgica broncopulmonar

La aspergilosis pulmonar alrgica ocurre ms frecuentemente en los pacientes con FQ, por lo menos en la infancia. Se define por una constelacin de criterios clnicos, de laboratorio y radiogrficos que incluyen asma activa, eosinofilia en suero, un nivel elevado de IgE, opacidades pulmonares, bronquiectasias, y evidencias de sensibilizacin a Aspergillus fumigatus.

Patterson K, Strek ME. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Proc Am Thorac Soc 2010;7:237-244.

Aspergilosis alrgica broncopulmonar

Los corticoides son la base del tratamiento para la Aspergilosis alrgica. El tratamiento conduce a la disminucin de las sibilancias, los niveles de IgE srica totales y eosinofilia, y con la reduccin o incluso la resolucin de las opacidades del parnquima. Los pulsos mensuales de metilprednisolona por va intravenosa en asociacin con itraconazol han demostrado mejora clnica y de laboratorio y menos efectos secundarios. Los corticoides inhalados tambin se han evaluado en el tratamiento de la Aspergilosis alrgica.
Report to the Research Committee of the British Thoracic Association. Inhaledbeclomethasone dipropionate in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Br J Dis Chest 1979;73:349-356.

Tuberculosis
La terapia con corticoides pueden ser indicado para el tratamiento especfico de las complicaciones pulmonares de la tuberculosis. El uso de CS se asoci con menos lquido pleural y engrosamiento pleural residual a cuatro semanas. En los pacientes con tuberculosis pulmonar avanzada, la terapia con corticoides dio lugar a importantes beneficios clnicos y radiolgicos, pero no tiene ningn efecto sobre la tasa de conversin bacteriolgica de los cultivos de expectoracin.
Smego RA, Ahmed N. A systematic review of the adjunctive use of systemic corticosteroids for pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2003;7:208-213.

Discinesia ciliar primaria (DCP) y otras causas de bronquiectasias

Estas enfermedades se caracterizan por la inflamacin de las vas respiratorias por neutrfilos, y la infeccin crnica con una variedad similar de microorganismos que se encuentran en la FQ. No hay estudios uso de esteroides por cualquier va en estas condiciones, y las indicaciones a menudo se extrapolan a partir de la FQ.
Bush A, Chodhari R, Collins N, Copeland F, Hall P, Harcourt J, Hariri M, Hogg C, Lucas J, Mitchison HM, O'Callaghan C, Phillips G. Primary ciliary dyskinesia: current state of the art. Arch Dis Child 2007;92:1136 1140.

Enfermedad pulmonar intersticial

Los corticoides son el tratamiento tradicional para una amplia variedad de enfermedades pulmonares intersticiales, incluyendo los sndromes hemorrgicos pulmonares y deficiencias de la protena surfactante, pero la diversidad de la patologa en los nios significa que no hay estudios de tratamiento. Aunque en los adultos los esteroides se utilizan para algunas de las enfermedades pulmonares intersticiales ms inflamatorias como la sarcoidosis y la neumonitis intersticial inespecfica, en los nios no hay evidencia que apoyen estas extrapolaciones de enfermedad de adultos.
ATS/ERS International Consensus Statement. Idiopatic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. Am J Respir Crit Czare Med 2002;165:277-304.

Prevencin de la obstruccin de las vas respiratorias post extubacin

La intubacin de la va respiratoria puede llevar a una lesin laringotraqueal, lo que resulta en fracaso de la extubacin de la va area superior. Un meta-anlisis demostr que una sola administracin de dexametasona por va intravenosa antes de la extubacin electiva no ha demostrado ser eficaz en la reduccin de la prevalencia de estridor post extubacin o la tasa de reintubacin. Sin embargo, dada la tendencia constante hacia el beneficio, esta intervencin merece ser analizada ms adelante.
Markovitz BP, Randolph AG, Khemani RG. Corticosteroids for the prevention and treatment of postextubation stridor in neonates, children and adults. CochraneDatabase Syst Rev 2008;2:CD001000.

Hemangioma subgltico
El hemangioma subgltico es una causa rara de obstruccin de las vas respiratorias superiores peditricos que puede ser potencialmente mortal. Los corticoides podran desempear un papel coadyuvante de otros tratamientos como el lser, o propanolol por va oral que en realidad es considerado el tratamiento de primera lnea. Hay que recordar que el tratamiento con esteroides para 'el crup' puede enmascarar estas lesiones.
Saetti R, Silvestrini M, Cutrone C, Narne S. Treatment of congenital subglottic hemangiomas: our experience compared with reports in the literature. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008;134:848-851.

Sndrome de distrs respiratorio agudo

Es un devastador trastorno de inflamacin pulmonar y de hipoxemia abrumadora, dando lugar a una alta morbilidad y mortalidad. Una funcin definitiva de los corticoides no est establecida, en adultos y posiblemente aumenta la incidencia de SDRA en adultos gravemente enfermos. No se han realizado estudios de los corticoides para el tratamiento del SDRA en nios
Dahlem P, van Aalderen WM, Bos AP. Pediatric acute lung injury. Pediatr Respir Rev 2007;8:348-362.

Aspiracin pulmonar aguda

El uso de los corticoides en tales condiciones, resulta polmico hay algunos estudios que demuestren la eficacia y otros lo contrario. Dada la incertidumbre, su uso no se recomienda.

de Benedictis FM, Carnielli VP, de Benedictis D. Aspiration lung disease. Pediatr Clin North Amer 2009;56:173-190.

CONCLUSIONES
Los corticoides tienen un papel importante en una variedad de enfermedades respiratorias. En ciertas condiciones, tales como el asma o el crup, los corticoides han revolucionado el manejo y su valor no puede ser cuestionado. En algunas condiciones, como la bronquiolitis o en la fibrosis qustica, su uso es controvertido y no se recomienda de forma rutinaria. En condiciones ms raras , los corticoides a veces se utilizan empricamente a pesar de la falta de evidencia clara a favor. Los mdicos deben sopesar los beneficios contra los efectos perjudiciales potenciales.