ANTIBIOTIQUES et ANTIBIOTHERAPIE

Dr BENALI.A

PLAN DE LA QUESTION
1-INTRODUCTION - INTERET -DEFINITION -HISTORIQUE -CLASSIFICATION -effets second

Dfinition
Substances chimique dorigine naturelle ou synthtiques Bactriostatiques ou bactricides dose faible Cibles molculaires spcifiquement bactriennes
toxicit slective pour les procaryotes

Repres historiques

Mise en vidence de la pnicilline (Fleming 1928) Premires utilisations de la pnicilline en thrapeutique (Ernst Chain 1943)

Antibiotiques et vaccination sont 2 dcouvertes majeures de la mdecine qui ont allong la dure de vie de 15 annes

Classification et nomenclature des antibiotiques

Classement par famille
Communaut de structure, de mcanisme, de toxicit 10 familles Quelques produits orphelins

Sous classement par spectre ou par gnrations (amliorations successives)

C1G, C2G, C3G = cephalosporine de x-ime gnration

Nomenclature:
Dnomination chimique (amino-penicillines, fluoroquinolones) Dnomination commune internationale = DCI (amoxicilline, pefloxacine) Noms dposs (clamoxyl, peflacine)

Cibles bactriennes des antibiotiques

Accs des antibiotiques leurs cibles bactriennes

Quinolones Aminosides -lactamines Macrolides

Porine
Membrane externe Peptidoglycane Espace priplasmique Inhibition des PLP PLP

Membrane interne
Cytoplasme Fixation sur le ribosome Inhibition de lADN gyrase

Antibiotiques inhibant la synthse de la paroi

b-lactamines: Analogues structuraux de substrats des enzymes synthtisant le peptidoglycane (transpeptidase, carboxypeptidase)
Ces enzymes sont aussi nomms Proteines liant les penicillines ou PLP. Localis dans lespace periplasmique

Glycopeptides: bloquent la transpeptidation en se fixant sur le dipeptide D-Ala-D-Ala Fosfomycine: inhibe la pyruvyl-transfrase (enzyme responsable de la 1re tape de la synthse du peptidoglycane).

Famille des b-lactamines

Sous famille des Penicillines R1 Noyau b-lactame

Sous famille des Cephalosporines

S
CO NH N O

R
COOH

R2

La sous familles des pnicillines

Pnicillines G et V: spectre troit (Gram+), nombreuses souches rsistantes, allergisantes

Pnicillines M (mthicilline, oxacilline): spectre troit (Gram+), rsiste aux pnicillinases du staphylocoque

Pnicillines A ou Amino-pnicillines (ampicilline, amoxicilline):

Ureido-pnicillines

spectre tendu aux Gram -.

Carboxy-pnicillines (carbnicilline, ticarcilline),

(mezlocilline, pipracilline) et amidopenicillines (pivmecillinam): spectre tendu aux Gram incluant les pseudomonas

Carbapnmes (imipnme): spectre trs large, incluant les

pseudomonas, les Gram + (entrocoques) et les anarobies

La sous famille des cphalosporines

C1G Cfalotine, Gram + sauf enterocoques C2G: Cefamandole Gram+ et enterobactries C3G: Cefotaxime Gram -, resistantes aux blactamases
R
S
CO NH N O COOH

Autres b-lactamines

Les monobactams Aztronam: spectre elargi aux Gram ngatifs

Clavams (acide Clavulanique)

Inhibiteur de b-lactamases

Glycopeptides (vancomycine, teicoplanine)

Inhibent la polymrisation du peptidoglycane (liaison avec D-Ala-D-Ala) Spectre = cocci Gram positifs (staphylocoques, streptocoques)

Vancomycine

Fosfomycine
Inhibe la pyruvyltransfrase, 1re tape de la synthse du peptidoglycane. Spectre: staphylocoques
Fosfomycine

Antibiotiques cible ribosomale

Inhibent la synthse protique

Aminosides: Phnicols Macrolides Synergistines Rifampicine Acide fusidique

Aminosides
NH H 2NCHN OH NHCNH 2 HO

groupe streptomycine

OH

OH NH 2 H 2N OH HO OH H 2N
2 1 6 3

Streptidine

OH NH2

substitution 4,5

groupe nomycine groupe kanamycine

Erreurs de lecture de lARNm Inactif sur les ribosomes humains Spectre large sauf anarobies

Streptamine

OH
5

substitution 4,6 OH

OH

Doxystreptamine

Gentamicine Tobramicine Amikacine .

Les ttracyclines
Inhibition de la liaison ARNtribosome Spectre large Pntration intra-cellulaire (actif sur les chlamydiae, les rickettsies, les mycoplasmes)

Chloramphnicol
Inhibition de la transpeptidation (liaison peptidique) Spectre large Bonne diffusion (LCR), intracellulaire

CHLORAMPHENICOL

Macrolides
Mcanisme daction:
Bloque la translocation de lARNm

Spectre:
Gram + Legionelles, helicobacters

Intracellulaires Produits utiliss:

Erythromycine, Josamycine, claritromycine,

Lincosamides
Mcanisme daction:
Bloque la transpeptidation

Synergistines
mlange de streptogramines Spectres:
Gram + (Staphylocoques mti R)

Spectre:
Gram + anarobie

Diffusion osseuse++ Produits utiliss:

Lincosamine, clindamycine,

Produits utiliss
Pristinamycine (pyostacine), virginiamycine

Acide fusidique
AB strodique. Inhibe la translocation de lARNm Spectre:
Staphylocoque Taux de mutation lev

Produits utiliss
Acide fusidique (fucidine)

Cible membranaire: Polymyxines

Antibiotiques polypeptidiques Dsorganisent la membrane cytoplasmique Spectre: Gram Produits utiliss
Polymyxine E (colistine)

Structure des quinolones

Fluoroquinolone

Quinolones 1G Fluoroquinolones
Mcanisme daction: Bloquage de
lADN gyrase

Spectre: Gram Pharmacologie

Concentration urinaire Taux de mutation lev

Mcanisme daction: Bloquage

de lADN gyrase

Spectre: Gram et Gram + Pharmacologie:

Diffusion large Intracellulaire Taux de mutation lev

Toxicit:
Photosensibilisation Cartilages de conjugaison

Toxicit

Produits utilises
Acide nalidixique (ngram) pipmidique(pipram )

Photosensibilisation

Cartilages de conjugaison

Produits utilises
Pefloxacine norfloxacine

Rifamycines
Mcanisme daction:
Bloquent lARN pol.

Spectre
Staphylocoque Legionelle, brucella Mycobactries

Pharmacologie
Diffusion +++ Intracellulaire

Toxicit
Inducteur denzymes (acclre le metabolisme de mdicaments)
Rifampicine

Produits utiliss
Rifamycine SV, Rifampicine

Les nitro-imidazoles
Mcanisme daction: Fragmentation de lADN Spectre
Anarobies Helicobacter Protozoaires flagells

Pharmacologie
Bonne diffusion

Toxicit faible Produits utiliss

Antibiotiques divers
Trimthoprime-sulfamtoxazole (TSU) ou cotrimoxazole
Bactrim Interfre dans le mtabolisme de l acide folique

Sulfamides Antituberculeux Antifongiques

Lantibiothrapie curative
Stratgie

Faut - il prescrire une antibiothrapie ? Faut - il faire un prlvement bactriologique pralable ? Quel antibiotique choisir ? Faut - il utiliser une monoantibiothrapie ou une association? Le recours la chirurgie est - il ncessaire ?
Quelle posologie prescrire ? Quelle voie dadministration choisir ? Quel rythme dadministration choisir ? Quelle dure de traitement ?

Technique

Faut - il prescrire une antibiothrapie ?

Y a il une infection ?
La fivre ne signe pas linfection

Linfection est elle bactrienne ?

Savoir ne pas prescrire d antibiotique

Infection des VA
rhinopharyngites angine : intrt des tests diagnostics rapides bronchite

Escarres Ulcres chroniques Infection urinaire sur sonde Syndrome viral

Faut - il faire un prlvement bactriologique pralable ?

Non, pas le temps
Purpura fulminans

Oui, mais vite !

Sepsis svre

Oui, toujours
Endocardite dosler

Oui mais de bonne qualit

Biopsie osseuse pour les infections osto-articulaire Se mfier des couvillons (flore cutane) drains et redons

La prescription des antibiotiques Bases de raisonnement

L identification bactrienne, premier lment de choix
-> soit immdiate :
Examen direct
LCR, crachats, urines

Moyens indirects
Antignes solubles, IF, PCR

-> soit retardes :

Cultures

En pratique, ventualit peu frquente pour la 1re prescription

Quel antibiotique choisir ?

Choix dpendant de 3 critres
Foyer infectieux:
diagnostic prcis pharmacocintique ATB utilis

Germe
Epidmiologie Spectre ATB

Terrain
N-n, vieillard, grossesse, immunodpression Tares viscrales Allergies Interfrences mdicamenteuses

Traitement probabiliste: cest le pari bactriologique Traitement document

Le prlvement est il correct ? Le germe isol est il responsable de la symptomatologie ?

La prescription des antibiotiques Bases de raisonnement

L pidmiologie connue -> Celle des bactries en cause . Urines = . Poumon = . LCR = E. coli Pneumocoque Legionelle Mningocoque Pneumocoque Staphylocoque Streptocoque

. Prothse articulaire = . Endocardite = -> Celle de la sensibilit . Pneumocoque et pnicilline . E. coli et fluoroquinolones . Staphylocoque et mticilline rsistance

Monothrapie ou association?
Elargir le spectre: antibiothrapie probabiliste
Si un des antibiotiques un spectre troit Infections tiologies multiples
Neutropnie fbrile Pneumonie nosocomiale

Obtenir une synergie

En associant deux antibiotiques bactricides
Neutropnie fbrile

Dans les situations o la bactricidie est difficile obtenir

index thrapeutique faible dfenses locales ou gnrales inoprantes
Endocardite streptocoque

Diminuer lmergence de souches rsistantes

Ostite Tuberculose

ATTENTION A LA PHARMACOCINETIQUE

Association
Bactries
Bacilles Gram ngatif
quel que soit lantibiotique utilis
P. aeruginosa; Acinetobacter sp, Enterobacter sp Enterobactries secrtrices de beta lactamases spectre tendu (BLSE)

Cocci Gram positif

infection grave streptocoques ou enterocoques
betalactamine + gentamicine (sauf si haut niveau de R aux aminosides)

infection S. aureus
phase initiale du traitement

Antibiotiques
Acide fusidique, fosfomycine, rifampicine Fluoroquinolones
phase initiale du traitement

Aminosides

Terrain

Un TT mdical est il suffisant ?

Faut il mettre le patient en ra ? Le recours la chirurgie est - il ncessaire ?
Infections abdominales, des tissus mous Corps tranger, drainage

Quelle posologie prescrire ?

Pas de sous-dosage pour petite infection !!! mg/kg de poids Il faut parfois des posologies plus leves que celles du Vidal

Rsultante de plusieurs facteurs

sensibilit du germe : pneumocoque, mningocoque, pyocyanique pharmacocintique de l ATB : adapter rduction nphronique nature du site infectieux : doses plus leves dans EI

Pharmacocintique/pharmacodynamie
Voie et modalits dadministration
PO: infections peu svres si pas de troubles de dglutition ou dabsorption IV = PO si bioquivalentes IM et SC et antibiothrapie locale proscrire sauf rares situations

Rythme dadministration
1, 2, 3, 4 x/j ou SAP/24h ?

Concentration minimale inhibitrice (CMI)

C'est la plus faible concentration d'antibiotiques capable d'inhiber toute culture visible de la souche tudie Elle s'exprime en mg/L ou g/ml

M.Roussel-Delvallez CHRU-Lille

Deux grandes familles dantibiotiques

Deux grandes familles dantibiotiques
Concentration- dpendants
Pic lev >>> CMI Aminosides Ktek Fluoroquinolones Imidazols

Cmax/CMI ASC 24h/CMI Cmax

Temps-dpendants
Concentration le plus possible > CMI /24h Soit: 3-4 administrations / j Btalactamines sauf rocphine, pyostacine, vanco Soit: demi vie longue: 1 2 / j Macrolides,rocphine, teicoplanine

T (% 24h) > CMI

Le temps
Mise en route du traitement
Dlai entre diagnostic (clinique ou bactrio) et premire injection
Pjoratif si retard Critre de qualit: ex <4h pour pneumonies

Dure du traitement
Souvent empirique La plus courte possible

Dure de traitement ATB

Observance thrapeutique difficile contrler Quelques indications de dose unique
cystite simple de la femme jeune non enceinte urthrite gonococcique syphilis primaire et secondaire angine streptocoque A

Dure du traitement
Infections communautaires
En gnral, 10 jours maximum (hors os, bk, endocardite) De + en + courts Respect des confrences de consensus

Infections nosocomiales
Pneumonies ventil: 7j > 14j Mal codifies

Rvaluation de lantibiothrapie prescrite

Savoir attendre
Leffet sur la temprature, les signes cliniques (et radiologiques) nest pas immdiat

A 48-72 heures
premire ide sur lefficacit retour des examens bactriologiques et antibiogrammes dsescalade (spectre, association- monothrapie, cot)

Tous les jours, poser les 2 questions

cette antibiothrapie est - elle efficace ?

si non, changement
cette antibiothrapie est - elle encore utile ?

si non, arrt