Biosynthse des molecules HLA classiques Cliquez pour modifier le style des sous-titres du

masque
o

Encadr par : DR. Amroune. o Prpar par: Kechoud .S et Mezali.C.

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3/23/12 diffrentes Les

peptidases dans le cytosol et

Dans le RE
3)Passage des peptides gnrs dans le RE TAP (transporter associated with antigen processing )
les peptides transports sont de 8-16 aa, slectionns via

TAP2 par leur xtrmits Cterm (hydrophobe ou basique pour TAP humain).
Laffinit de TAP pour un pitope est proportionnelle

lefficacit de sa prsentation.
Dficiences en TAP associes des Cas de BLS, une

inflammation chronique des voies respiratoires et lsions ncrotiques granulomateuses de la peau, des cas dautoimmunit, des carcinomes mtastatiques qui inhibent HSV:Herpes simplex virus TAP au niveau transcriptionnel et traductionnel, HCMV: Human cytomegalo virus
BHV: Bovin herpes virus

des infections virales ex ICP 47 de HSV, US6 de HCMV,

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UL49.5 de BHV qui bloquent TAP.

Dans le RE

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peptides TAP1/TAP2 dans le Rticulum Endoplasmique (RE)

Les peptides sont achemins par les transporteurs de

Dans le RE
4) Chargement de peptide sur les molecules HLA I
Le complexe de chargement est compos de plusieurs protines qui ont des proprits uniques: le transporteur de peptides associs au traitement des antignes (TAP). tapasine (TPN). ERp57. calrticuline (CRT ). HC de la molecule HLA I et B2microglobuline.

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Dans le RE

3/23/12

Dans le RE

2 Complexe HC Dpart de CNX -Erp57-CNX microglobulineHC-CRT

Erp57Tapasine-TAP

Formation du complexe de chargement du peptide

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Chargement du

Annu. Rev. Cell Dev.

Calrticuline

ERp57

Calrticuline lie les groupements amines glycosyls sur le CMH de classe I (HC) ,

Erp 57 fait partis de la famille des PDI. La PDI (protin disulfide cellules dficientes en Calrticuline : quantits de complexe CMH de classe Iisomerase) rgule ltat peptide doxydation de la niche la surface cellulaire, et la prsentation de certains pitopes spcifiques est peptide des classes I et la

mais son rle dans le chargement du peptide n'est pas entirement compris.

rduite en l'absence de calrticuline

ERp57

fixation des peptides.

Le fait qu'une grande proportion de ERp57 est recrut dans le complexe de chargement suggre qu'il a une contribution majeure dans ce complexe.

Cresswell et ses collgues ont indiqu quil existe une interaction entre ERp57 et la 3/23/12

ERp57 Il a t propos que lnteraction ERp57-tapasine aide a stabiliser d'autres interactions non-covalentes entre les composants du complexe de chargement dupeptide. En plus d'augmenter le nombre de molcules CMH de classe I qui s'associent avec le complexe de chargement, ERp57 prolonge leur temps d'interaction avec le complexe de chargement. il est maintenant connu que l'association ERp57tapasine est la cl pour recruter du complexe de chargement molcules CMH de classe I - un processus dans lequel tapasine croyait auparavant tre suffisante.

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Schma des diffrentes interactions

ERp57 Le rle de ERp57 dans l'optimisation du chargement de peptide est toujours pas compris ce jour.

En l'absence de ERp57, et donc de l'interaction tapasine-ERp57, la surface des cellules affiche une modeste rduction de la stabilit des molcules HLA I. Il n'est pas clair s'il s'agit d'un effet direct de ERp57 sur le chargement du peptide ou un effet indirect par fonction tapasine modulant

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Tapasine
Tapasine joue un rle crucial dans la production des complexes HLAI-

peptide stable.

Elle retient les molcules de classe I dans le RE et maintient la niche

ouverte

tapasine choisit le rpertoire de peptide qui aboutit au chargement

optimal des molcules MHCI.

Rcemment, Elliot et des collaborateurs ont montr quen prsence

3/23/12 de tapasine, les peptides lient dans un ordre hirarchique dans lequel

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Capture de lAntigne
Endocytose par phase fluide.

Endocytose mdie par un rcepteur (+ efficace) Ex Rcepteur au mannose, aux protines du complment, FcR, BCR,TLR dAg. -> Effet quantitatif: permet de capter 1000 10000 X moins

-> Effet qualitatif: (BCR, TLR favorise la prsentation, Mannose rcepteur . favorise la cross-prsentation)

Ciblage dans certains compartiments

- Si lAg se lie des rcepteurs au Mannose il est cibl dans un Endosome prcoce stable et3/23/12 cross-prsent par des CMHI (Burgdofet al Nat Immunol2008) peut tre

Dgradation des Antignes

Des Cathepsines sont impliques dans la formation

dpitopesT.

La rductase lysosomale inductible par

production dpitopes issus de protines ayant des ponts SS. Rgulation Protases et leurs inhibiteurs Les diffrents compartiments de la voie dendocytose ont des contenus en protases varis qui doivent tre rguls. La cystatineC: Inhibiteur de la cathepsine S implique dans la dgradation de Ii Son expression est rgule quantitativement et 3/23/12 qualitativement dans les DC

Les (GUILT)prsente dans les MIIC intervientdes pitopes lIFN protases influencent la slection dans la

du CMH

Lubiquitinationdes molcules

contrle la prsentation dans les Cellules Dendritiques

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Diffrentes molcules chaperonnes stabilisent les molcules de classe II dans le RE

Les dimres des molcules de classe II sassocient transitoirement avec la Calnexine, ERP72 et BIP . BIP et la Calnexine restent associs avec les chanes et Ii jusqu la formation de complexes nonamriques ()3Ii3 correctement replis La chane invariante (Ii) -Protine chaperonne pour les molcules du CMH de classe II
Elle retient transitoirement les classe II dans le RE Elle protge leur sillon dune association avec des peptides

endognes dans le RE o elle sera dgrade

Elle adresse les molcules de classe II dans la voie endocytique

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Dgradation de Ii :

CLIP se lie nimporte quel allle de molcule de classe II mais avec des affinits 3/23/12 diffrentes

Slection des peptides de haute affinit grce HLA DM ou H2-M

Molcule de classe II non classique peu polymorphe avec une niche trs ferme localise dans la voie endosomiale Elle a un rle de molcule chaperonne. Elle catalyse lchange entre CLIP et un peptide antignique 3/23/12 Elle slectionne les peptides ayant une haute affinit

DM favorise lexpression de peptides immunodominants

Limmunodominance est dpendante de : -Rpertoire T et affinit des T -lantigne : sa structure, son nombre de copies, 3/23/12

H2-O ou HLA-DO
Molcule de classe II non classique peu polymorphe associe H2-M ou HLA-DM. Expression restreinte aux Lymphocytes B, DC et aux mTEC Rle de Rgulateur pour H2-M ou HLA-DM H2-O est un senseur de pH. Rgulateur ngatif de lchange de peptides catalys par H2-M en limitant lintervalle de pH dans lequel la molcule DM est active -Important pour les processus de Tolrance

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3/23/12

Les molcules du CMH de classe II peuvent aussi prsenter des antignes dorigine cytosolique CROSSPRESENTATION
LAutophagie est une voie de dgradation qui dlivre des constituants cytosoliques dans les lysosomes Plusieurs voies : Macroautophagie(3): formation dune vsicule de 0,5-1,5 mm qui englobe du matriel cytosolique et fusionne avec les lysosomes et les LE -> compartiment multi vsiculaire et multi lamellaire (MIIC) -Autophagie mdiepar des protines chaperonness (2): translocation de protines cytosoliques via le transporteur Lamp2a assist de Hsc70

Protines cibles pour la prsentation classe II restreinte : 3/23/12 -les protines dure de vie longue

Les diffrentes voies de la cross 3/23/12

Conclusion
Mme si nous commenons comprendre les mcanismes molculaires qui conduisent la formation de complexe de chargement du peptide donc au chargement des molcules HLA, mais lexpression de cette dernire la surface des cellules reste pas entirement comprise et ncessite des recherches complmentaires.

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