RITMOS HIPOTALAMO y DEPRESION

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

INSTITUTO de PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
BUENOS AIRES ARGENTINA www.ipbi.com.ar

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Prof Psiconeuroinmunoendocrinologa (UBA- Barcelo) Presidente AAPB Secretaria cientfica FLAPB Directora Instituto Psiquiatra Biolgica Integral (ipbi)

EX

Ex Presidente CONCABA Ex VicePresidente CANP Vicepresidente SAPNE Secretaria internacional AAP Secretaria adjunta FLAPB Secretaria GENBA LOPEZ MATO

CONTENIDO

Ritmos Zeitgebers Circuito Supraquiasmtico Anticipacin Genes del ritmo Depresin endgena Depresin atpica Ritmopatas

RITMOS

Fenomeno biolgico que se repite a determinada frecuencia Kalmer 1935 tomado por Aschof Se clasifican en circadianos, infradianos, ultradianos, circatrintanos, etc Los circadianos se acoplan a las variantes externas para tratar de mantener un ritmo estable de 24 hs Pueden trasmitirse por generaciones (endogenizacin) Pueden anticipar fenmenos predecibles (anticipacin)

ZEITGEBERS

Al cambio cclico ambiental que es capaz de Al cambio cclico ambiental que es capaz de SINCRONIZAR un ritmo endgeno se le SINCRONIZAR un ritmo endgeno se le denomina "zeitgeber" Halberg, 1977 Halberg, 1977 denomina "zeitgeber" Sincronizacin con el ambiente y reaccionar Sincronizacin con el ambiente y reaccionar a sus cambios a sus cambios Los osciladores externos son los Los osciladores externos son los

ZEITGEBERS ZEITGEBERS ("dadores de tiempo") ("dadores de tiempo")

ZEITGEBERS

El tiempo ambiental con el ciclo luzoscuridad es el principal zeitgeber Otros son:

la

disponibilidad de comida la presin atmosfrica los campos electromagnticos la temperatura extrema la interaccin social

DETERMINACION DE LOS DETERMINACION RITMOS BIOLOGICOS RITMOS

CIRCUITO CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICORETINO-SUPRAQUIASMATICOPINEAL PINEAL

Principal sincronizador endgeno (no el nico) Principal sincronizador endgeno (no el nico) Sera un sistema de temporizacin Sera un sistema de temporizacin autosustentado autosustentado Continuamente oscilante. Continuamente oscilante. Traduce luz ambiental Traduce luz ambiental

CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-

CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-

CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICOPINEAL
NQS por la vas: Retino hipotalmica Tracto genculo talmica Otros ncleos hipotalmicos (paraventricular, ventro y dorsomedial y posterior) El rafe El tlamo Area preptica Pineal

NUCLEO SUPRAQUIASMATICO NUCLEO SUPRAQUIASMATICO

Dos regiones ppales: Dos regiones ppales:
Ventrolateral (VIP). Ventrolateral (VIP). Dorsomedial y rostral (vasopresina) Dorsomedial y rostral (vasopresina)

Adems hay GABA, glutmico, bombesina, Adems hay GABA, glutmico, bombesina, somatostatina, gastrina, serotonina y somatostatina, gastrina, serotonina y NPY. NPY.
Luz estimula Luz estimula

80% de neuronas NSQ por 80% de neuronas NSQ por activacin receptores: activacin receptores: AMPA, NMDA AMPA, NMDA

MELATONINA
Receptores especficos ML-1 en NSQ y retina ML-2 en hipotlamo y corteza cerebral ML-3 en la pineal Nuclear Sntesis extrapineal de melatonina

Gland. lagrimales Retina

Intestino

MELATONINA
Su secrecin depende de: Su secrecin depende de: Edad: en relacin al adulto: Edad: en relacin al adulto: mayor 3-5 veces en nios mayor 3-5 veces en nios menor 2-3 veces en ancianos menor 2-3 veces en ancianos
Estacin del ao: en verano adelanta una Estacin del ao: en verano adelanta una

hora hora

Ciclo menstrual (disminucin preovulatoria) Ciclo menstrual (disminucin preovulatoria) Trabajo y estilos de vida Trabajo y estilos de vida

modificada por exposicin al sol y drogas modificada por exposicin al sol y drogas

Tomado de www.daniel_cardinali.medem.com

Tomado de www.daniel_cardinali.medem.com

MENTE EL TIEMPO EXTERNO?

LOS RELOJES BIOLOGICOS PERMITEN EL MECANISMO DE ANTICIPACION

POR QUE MARCAR INTERNA-

Para estar mejor preparado ante los cambios ambientales Para prescindir de seales externas para iniciar el proceso de ajuste interno

DEPRESION ENDOGENA

Se observa un avance de fases: La secrecin hormonal y las otras

variaciones circadianas se manifiestan ms temprano

DEPRESION ENDOGENA

Pico de ACTH y cortisol ms temprano - hipercortisolemia vespertina - alteraciones o ausencia total de ritmo (empeoramiento matinal)

Prdida del patrn secretorio circadiano de DHEA Secrecin de melatonina disminuida (relacin con hipercortisolemia)

DEPRESION ENDOGENA
En el estudio polisomnogrfico se detecta: - disminucin del sueo delta (etapas 3-4 NOREM) - disminucin de la latencia REM - aumento de la densidad REM (traducida en el nmero de los movimientos oculares) - prolongacin del primer perodo REM - aumento del porcentaje del sueo REM.

SAD

Atrasa el pico de secrecin de varias hormonas Disminucin umbral de secrecin de melatonina Menor respuesta de melatonina a la estimulacin lumnica, sobretodo en invierno Mayor sensibilidad serotoninrgica

DEPRESION ESTACIONAL

CRITERIOS DSM IV
Relacin entre inicio de episodio y poca del

ao determinada Relacin entre remisin y poca del ao determinada Al menos dos episodios con caractersticas de depresin mayor Los episodios estacionales son ms frecuentes que los no estacionales No desencadente psicosocial estacional (empleo, pareja)

CRITERIOS ROSENTHAL
Depresin recurrente en invierno u otoo Remisin espontanea en primavera-

verano Al menos un episodio rene caractersticas de depresin mayor No hay desencadenante psicosocial en los episodios (winter blues)

EPIDEMIOLOGA
4%

de poblacin general 10 a 20% con sntomas subsindromticos Prevalencia aumenta con la mayor lejana de latitud respecto al ecuador Prevalencia aumenta en pacientes con historia de depresin recurrente (10 a 30%)

EPIDEMIOLOGA
Mujer/hombre

7/3 Edad de presentacin (aos) 27,2+/- 11,6 Episodios previos subdx 13,4+/- 10,1 Recurrencia: Sin tratamiento previo % 59,1 Con tratamiento previo % 40,9 Con terapia lumnica 22,5 Con antidepresivos 76,1

Estudio por mail en 1500 pac. USA

Inicio de sntomas en adultez temprana (raro en

EPIDEMIOLOGA

nios y adolescentes) Inicio mas frecuente alrededor de 23 aos Decrece hacia la vejez Ms en mujeres que hombres (4 a 1) Ms grave en hombres En mujeres asociado generalmente a distimia En hombres asociado generalmente a depresin mayor

Sntomas NIMH 1981- 2001 (662 pacientes)

CLINICA

Disminucin de actividad Alteracin afectiva Tristeza Ansiedad Apetito Aumento Disminucin Craving de hidratos Peso Aumento Disminucin

95 96 86 65 15 70 74 7

Sntomas NIMH 1981- 2001 (662 pacientes)

CLNICA

Libido Disminucin Aumento Sueo Disminucin Aumento Alteraciones menstruales Dificultades laborales Mejora al cambiar a clima ms cerca de ecuador

68 0 0 76 66 84 94

Progresin sintomtica 2 meses

Dificultad para despertarse Disminucin de energa Craving de carbohidratos Aumento de apetito Aumento de sueo Aumento de peso Dificultad de concentracin Disminucin de libido Aislamiento de familiares y amigos Depresin-ansiedad- irritabilidad

CLNICA

CLNICA. SUBTIPOS
I)

II)

depresin en baja de temperaturas o de invierno, con sntomas de depresion atpica. (aumento del sueo, aumento del apetito y de ansias de hidratos de carbonos, aumento de peso, irritabilidad, dificultades interpersonales, y leaden paralisis de miembros inferiores). depresin en primavera o verano (menos frte) con sntomas de depresin tpica, como prdida de peso, disminucin del apetito, insonmio.

NEUROBIOLOGA

ETIOLOGA
Disfuncin serotoninrgica Disfuncin noradrenrgica Disfuncin dopaminrgica Alteraciones de ritmos Disfuncin melatoninrgica

DISFUNCIN SEROTONINRGICA
Nadir de invierno en niveles de 5HT en

posmortem en hipotlamo Estudios in vivo en yugular Reduccin de actividad SERT en tlamo e hipotlamo Curvas de respuesta PNE a mCpp anormales en invierno (que normalizan en verano o por tto con luz)

Estudios

DISFUNCIN SEROTONINRGICA II
Deplecin de triptofano revierte respuesta a

tto con luz Sintomatologa aparece tambin en verano por deplecin de triptofano (factor predictivo) Sntomas mejoran con fenfluramina Sntomas mejoran con IRSS.

DISFUNCIN NORADRENRGICA
NE plasmtica pero no NE en LCR

correlaciona con sintomas SAD No correlacin aumento de NE con tto con luz Deplecin de catecolaminas con alfa metil paratirosina(AMPT) revierte el efecto del tto con luz Deplecin de catecolaminas con AMPT provoca crisis en verano y es predictor Reboxetina da mejora en SAD

DISFUNCIN DOPAMINRGICA
Deplecin de catecolaminas con AMPT

revierte efecto de tto con luz Deplecin de catecolaminas con AMPT provoca crisis en verano y es predictor Disminucin del DAT en estriado Niveles anormales de prolactina (inespec.) Variante gen D4 R asociado con craving Bupropion con buena respuesta a SAD Pero l-dopa es inefectiva

ALTERACIONES DE RITMO. PHASE DELAYED

Dificultad en despertar Mejor respuesta a tto con luz a la

maana Pero... tto a la tarde TB es efectivo No hay retardo en el onset de melatonina (en la mayora de estudios) No hay diferencias cuantitativas de secrecin ML con tto ni con mejora Probabilidad de existencia de subtipos .

APROXIMACIONES TERAPUTICAS
Luminoterapia L-

triptofano 1.5 gms/dia (potenciador) IRSS Bupropion IMAO Terapia cognitiva

No

efectiva melatonina rtmica No efectivo B bloqueante (supresin de ML)

LUMINOTERAPIA
Exposicin a luz blanca de amplio

espectro 10.000 lux (desde 200 a 860 nanmetros) Igual a luz solar pero filtrando los nocivos rayos ultravioletas Beneficios energticos del sol sobre el sistema nervioso central, el sistema endocrinolgico, el sistema inmune, el sistema seo y el metabolismo.

LUX: UNIDAD FOTOMETRICA

Da

soleado: 10.000 lux Da nublado: 2.000 lux Luz ambiental: 100 lux Luz profesional: 200 a 500 lux Luminoterapia: 2.500 a 10.000 lux Depende de la cercana a la fuente

ESTUDIO CLNICO.

Diferentes tipos de administracin

La luminoterapia no es efectiva por piel,

sino por ojo (inicio de via SQ-pineal) Se debe hacer maana o tarde Inicio 15 minutos aumentando a 30-45 minutos paulatinamente. Tiempo mximo aconsejado 90 minutos, aunque en emergencias (casos no patolgicos) se hacen hasta 2 horas.

Rosenthal et al. Am Pharm Assoc 99

ESTUDIO Diferente

CLNICO. tiempo de administracin

332 pacientes con SAD de 14 centros evaluados durante 5

aos

Sometidos

a 2 hs/dia Respuesta a la semana Con luz maana: 53% Con luz al mediodia: 32% Con luz a la tarde: 38%,
Terman

Gua para pacientes que se sometern a luminoterapia

ipbi, 2004

Como acta?

Disminuyendo secrecin de melatonina (por aumento umbral) Aumentando la secrecin de serotonina Normalizando ritmo circadiano si es administrada de maana

C omo se realiza ?
Debe sentarse frente a la lmpara a la distancia suficiente para recibir los 10.000 lux de energa lumnica Debe tener los ojos abiertos, sin necesidad de mirar la lmpara. Ser suficiente que sta impacte en el rabillo del ojo, lo cual le permitir leer o tejer durante el tratamiento

Cuanto dura cada una?

Todos los das, lo ms recomendable son 30 min. diarios. A veces sesiones ms largas con descansos fines de semana o 60 minutos dia por medio.

Cuanto dura el total ?

Generalmente 15 das es lo indicado. Cada caso es particular. Puede requerir otra aplicacin profilctica al mes siguiente Tratamiento farmacolgico o psicoterpico de mantenimiento ???

Puedo suplantarlo por luz domstica ?

Ninguna luz de uso domstico tiene todo el espectro lumnico. Las bombitas tiene espectro naranja-roja Los tubos fluorescentes slo tienen verde- azul.

Puedo tener efectos colaterales?

Si los hay, son mnimos. Puede sentir calor o enrojecimiento en cara,.

Algunas personas se sienten demasiado enrgicas en estos casos se aconseja espaciar el tratamiento. En pacientes con tendencia a enfermedad bipolar se evala frecuencia de sesiones de acuerdo a la respuesta teraputica

Tiene problemas para la visin?

NO, solo deben realizar examen oftalmolgico previo pacientes con maculopatias, cirugia de cataratas o retinopata diabtica.

Que otras medidas puedo implementar?

Hacer caminatas en das soleados Tomar vacaciones en lugares soleadas durante el invierno Tomar SSRI o bupropion en bajas dosis. se potencian tanto los efectos colaterales como los teraputicos (tomarla despus de la sesin) Ojo con fotosensobilizantes (hiperico, ATB, melatonina, sacarina,li)

APROXIMACIONES TERAPUTICAS

Luminoterapia L- triptofano 1.5 gms/dia (potenciador) IRSS Bupropion IMAO Terapia cognitiva No efectiva melatonina rtmica No efectivo B bloqueante (supresin de melatonina)

MAS ALL DE LA LUMINOTERAPIA

Porqu desarrollar nuevos tratamientos ?

47% SAD no remiten en forma completa

Terman, 89

Slo 43 % con sntomas severos remiten

Terman, 89

Sntomas residuales pueden persistir.

Posplache, 98

Efectos colaterales incmodos

Levit, 93

Compliance a largo tiempo no es ptima

Scharwz, 93

OTRAS PATOLOGIAS DE INDUDABLE GATILLO CIRCADIANO

alteraciones de sueo idiopticas

alteraciones ritmo sueo-vigilia por cambios de horarios de trabajo, jet lag, insomnios por sobrecarga laboral

OTRAS PATOLOGIAS DE INDUDABLE GATILLO ESTACIONAL O CIRCADIANO

hiperfagia compulsiva, disforia premenstrual, jaquecas estacionales, hipersomnia, fallas de regulacin de temperatura, fatiga matinal Bipolar de polaridad predominante

depresiva (Vieta, Colom)

OTRAS PATOLOGIAS DE PROBABLE GATILLO ESTACIONAL O CIRCADIANO

bulimia, sndrome de fatiga crnica, fibromialgia, depresin atpica algunas formas de distimias refractarias BIPOLARES de curso inestable?????????

Coprnico destruy la teora ptolemaica demostrando que la que la tierra gira alrededor del sol Pero el sol gira alrededor del hombre para iluminar (sin encandilar) su humor, su cognicin y su modo de ser y de estar en la tierra .
Lopez Mato, 05

MUCHAS GRACIAS
POR PERMITIRNOS ILUMINARLOS CON RITMO Y SIN DISFORIA.

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL www.ipbi.com.ar