Marcadores Tumorais
Docente: Doutor Lus Oliveira Discentes:
Cludia Ferreira (claudiarof_12@hotmail.com); Diana Matela (di_6margarida@hotmail.com); Marta Salvado (martasalvado_@hotmail.com); Patrcia Jegundo (patriciasj15@hotmail.com); Sara Bernardino (bernardinisses@gmail.com); Sofia Garcia (sofia.garcia@live.com.pt) Vera Vicente (spylove_16@hotmail.com)
2 Semestre 30 Maio 2011
Introduo
Os avanos recentes na gentica e na biologia molecular permitiram a identificao de genes e protenas, produzidos ou com um aumento de expresso pelos tumores.
Marcadores tumorais
Utilizados como ferramentas de diagnstico e prognstico; Tm um papel importante no desenvolvimento de novas modalidades de tratamento, direccionadas a quebrar o ciclo biolgico da progresso tumoral. Substncia usada como indicador de malignidade, que pode estar presente nas clulas tumorais, ou ser libertada pelo tumor ou ainda ser produzida pelo organismo
Marcadores Tumorais
Do ponto de vista bioqumico
Macromolculas presentes no tumor, no sangue ou em outros lquidos biolgicos, cujo aparecimento e/ou alterao nas suas concentraes esto relacionados com a gnese e o crescimento de clulas neoplsicas.
So geralmente protenas ligadas a hidratos de carbono ou a lpidos, que podem comportar-se como antignios celulares (ex. CA 125), hormonas (ex. calcitonina), enzimas (ex. NSE) ou protenas sricas (ex. imunoglobulinas monoclonais).
teis no seguimento clnico dos pacientes com cancro: -diagnstico, -estadiamento, -avaliao da resposta teraputica, -deteco de recidivas e prognstico.
Auxiliam no desenvolvimento de novas modalidades de tratamento.
Ainda no existe! A maioria dos marcadores disponveis peca pela falta de especificidade e sensibilidade!
4
O marcador ser tanto mais especfico quanto mais baixa for a probabilidade de fornecer resultados falsos-positivos, e tanto mais sensvel, quanto maior for a probabilidade de fornecer resultados positivos nos casos confirmados de tumor.
A baixa especificidade e sensibilidade dos marcadores tumorais, limita a sua aplicao clnica! Na prtica, os marcadores tumorais so utilizados para: Diagnstico de tumores localizados e na localizao do tumor primitivo, excepcionalmente, nos casos de adenocarcinormas metastizados. Prognstico, exceptuando-se alguns marcadores estritamente celulares (receptores do estradiol e da progesterona no cancro da mama). Avaliar a evoluo do tumor antes e sobretudo aps a instituio da teraputica
5 mdica
Glicoprotenas
Enzimas e protenas
Marcadores tumorais dividem-se em:
Glicoprotenas mucinas
Hormonas
Uso dos marcadores tumorais nos variados tipos de tumores. Os dimetros dos crculos indicam o grau de importncia do marcador no caso individual de um cancro.
Fonte: http://www.labmed.pt/NotasTecnicas06.asp
6. CEA
(antignio carcionoembrionrio)
3. Ca 125
4. Ca 15.3
13. LDH
(desidrogenase lctica)
5. Ca 19.9
1. -HCG
(GONADOTROFINA CORINICA HUMANA)
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2 subunidades
FSH; LH e TSH
10
-HCG
o Normalmente encontrado no soro e na urina durante a gravidez; o 10% dos pacientes com doena inflamatria intestinal, lcera duodenal e cirrose heptica;
Figura : Concentrao de HCG durante a gravidez (Fonte: http://www.obfocus.com/question s/qanda7.htm)
o 100%
dos
pacientes
com
tumores
inicial da gravidez.
11
12
Diagnstico laboratorial
Amostra
Urina; Sangue.
Ensaio imunoenzimtico
13
Tabela : Causas para o aumento e diminuio da -HCG. (Fonte: http://www.questdiagnostics.com/hcp/intg uide/EndoMetab/EndoManual_AtoZ_PDF s/hcG_Total_Quant.pdf)
2. AFP
(ALFAFETOPROTENA)
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Protena produzida no saco vitelino e no fgado Apresenta funes de transporte plasmtico e manuteno da presso onctica (semelhante albumina) Em crianas e adultos saudveis (exepto grvidas) s detectvel em nveis baixos
[ ] : recm nascidos (decilna no 1 ano) grvidas
Valor normal = 5 - 15ng/mL vida mdia 5-7 dias Ajuda no diagnostico e monitorizao da teraputica de cancros e doenas crnicas do fgado. Tambm se pode fazer para pesquisa de problemas no feto durante a gravidez
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AFP:
Cancro fgado, ovrio ou das clulas germinativas dos testculos Cancro estmago, clon, pulmo, mama e linfoma Doenas crnicas do fgado (cirrose e hepatite) (Nem todos os cancros produzem AFP.)
Teste AFP
AFP-L3 (Japo)
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Teste AFP no diagnstico mas sim um indicador. Deve ser utilizado em conjunto com histria clnica e estudos imagiolgicos
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3. CA 125
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Anualmente, so diagnosticados 23000 casos de mulheres com carcinoma do ovrio (EUA) Cerca de 13900 iro falecer devido a esta patologia Apesar dos avanos actuais no tratamento, 70-80% dos pacientes diagnosticada com uma patologia j muito avanada Taxa de cura muito relacionada com o estadio da patologia, ao diagnstico -90% no estadio I -Utilizao de quimioterapia e cirurgia - Poucos pacientes conseguem um diagnstico precoce - Diagnstico precoce aumento da sobrevida geral
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20
Marcador de primeira escolha para tumores do ovrio Utilizado tambm para: Endometriose - Cancro do endomtrio Sensibilidade varivel consoante o estadio da doena
Estadio II 90% Estadio I 50%
Sensibili dade
Estadio IV 94%
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Eficcia de 91%
- Endometriose.
Endometriose
doena que se caracteriza pelo crescimento das placas de tecido endometrial, que normalmente s se encontra no revestimento interno uterino, fora do tero
- cavidade abdominal;
- ureteres; - superfcie externa dos intestinos; - bexiga; - pleura ou pulmes;
O tecido endometrial fora do lugar responde s mesmas hormonas a que responde o que se encontra dentro do tero:
Cancro do Endomtrio
Doseamento til no pr-operatrio; Valores superiores a 35U/ml so fortemente indicativos de tumores do endomtrio com acometimento extra-uterino.
Os nveis de Ca 125 tambm podem estar elevados em pessoas saudveis, durante a gravidez ou mesmo pequenos aumentos durante a menstruao (1-2% das mulheres) 27
Doena Inflamatria plvica Em conjunto com CEA, pode predizer mau prognstico e maior potencial de agressividade tumoral Estudos recentes: uso de Ca 125 em crianas portadoras de linfoma noHodgkin Associada uma elevao significativa na doena e diminuio deste marcador aps quimioterapia, com correspondncia com as remisses completas
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Abcessos tubo-ovarianos Quistos, miomas, ascites, pleurisias Carcinoma gstrico Doena Trofoblstica Gestacional Linfoma de Hodgkin
Prev a evoluo e seguimento psteraputico Elevao persistente de aps quimioterapia tem mau prognstico e indica presena de tumor residual
Valores Normais:
- < 35 U/ml considerado negativo - entre 35-65 U/ml so considerados elevados (alerta) - superior a 65 U/ml esto relacionados com neoplasia e possivelmente com presena de uma massa plvica
- No se eleva no cancro do ovrio do tipo mucinoso - negativo em 20% dos casos de cancro do ovrio
4. CA 15.3
(ANTIGNIO DO CANCRO 15.3)
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Marcador tumoral, por excelncia, do cancro de mama, pois o mais sensvel e especfico
Anticorpos utilizados na medio: DF3 (fraco de membranas de metstases hepticas de carcinoma mamrio) e 115D8 (membrana do glbulo de gordura do leite)
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CA 15-3 no sensvel ou especfico o suficiente para ser considerado como uma ferramenta til para o rastreamento de cancro.
Assim
Utilizado para: Monitorizar o tratamento de pacientes com cancro da mama, principalmente os com doena metasttica;
Contudo
Deteco de recidivas.
Encontra-se, ainda, elevado em outros tipos de cancro, tais como: pulmo, pncreas, fgado, ovrio e cancro colorectal.
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A determinao do CA 15-3 pode ser requisitada juntamente com outros exames tais como, estrognio, progesterona, Her2/neu e testes de expresso do gene do cancro da mama para ajudar a determinar as caractersticas do cancro (ex. carga tumoral) e as opes de tratamento!
Contudo
Ca 15.3 s pode ser utilizado como marcador se o cancro produzir elevadas quantidades de Ca 15.3!
Assim
Ca 15.3 no solicitado quando o cancro detectado precocemente, uma vez que no incio o seu nvel no suficientemente elevado!
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Quanto maior o valor, mais avanado o cancro da mama, logo maior a carga tumoral!
Valor normal
Valor elevado
Correlao entre as mudanas dos nveis de Ca 15.3 com a evoluo da doena Deve mudar pelo menos 25% acima ou abaixo do valor anterior
II 15 a 50%
III 60 a 70%
Sensibilidade
IV 65 a 90%
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Ca 15.3 apresenta uma maior correlao dos seus nveis com a actividade da doena do que o CEA!
A ASCO considera que, actualmente, no h dados suficientes para recomendar o CA 15.3 para rastreamento, diagnstico, estadiamento ou acompanhamento aps tratamento primrio do cancro de mama.
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5. CA 19.9
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Originalmente isolado de uma linhagem de clulas malignas de um cancro do clon humano; uma glicoprotena da superfcie celular (mucina);
O Ca 19.9 indetectvel em cerca de 5% da populao; A maior sensibilidade possvel para este marcador de 95%.
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detectvel durante a vida fetal nas clulas epiteliais do estmago, clon, intestino delgado, pncreas e fgado Em adultos, est presente em baixas concentraes:
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Tumores Pancreticos
- Sensibilidade entre 70 a 94% - Especificidade de 81 a 94%.
Elevado em apenas 4 a 10% nas pancreatites crnicas e 23% das pancreatites agudas
Permite a distino entre tumores do pncreas e da vescula (difcil distino por imagiologia convencional) Valores superiores a Quanto mais Maior probabilidade 300 U/ml probabilidade elevadas [Ca de ser carcinoma do 92% 19.9] pncreas Localizao do Tumor Pancretico: Cabea ou cauda - elevaes de magnitude semelhante; Tamanho do Tumor: Mais de 3 cm - sensibilidade de 90%;
Entre 2-3cm - sensibilidade de 50%;
Bem diferenciado.
Cirrose Heptica;
Colangite Aguda; Cancro da Mama;
Nveis mantm-se inferiores a 120 U/ml
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Doseamento de Ca 19.9 - No deve ser usado para diagnstico isoladamente - Existem outras patologias com nveis ligeiramente elevados;
- Em estadios iniciais o marcador pouco sensvel;
- Doena avanada - Nveis muito elevados, contudo em estadios iniciais, no se detectam logo aumentos significativos;
Principais Aplicaes Clnicas - Avaliar a resposta dos pacientes quimioterapia (doseamento seriado); - Estabelecer o prognstico dos pacientes; - Monitorizar a recidiva aps tratamento cirrgico.
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Dosear Ca 19.9 prev eficazmente a sua sobre vida - Nveis mais elevados - menor sobrevida
Valores elevados no pr-operatrio e que normalizam logo aps cirurgia Bom prognstico Nveis superiores a 1000 U/ml - indica tumor com mais de 5 cm, em que apenas 5% so possveis de extrair e sem metstases
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Nova aplicao:
- Deteco do colangiocarcinoma em pacientes com colangite esclerosante [Ca19.9] aumentam 15% nestes pacientes que no tm cancro e 90% nos que tm tumores pancreticos
-ELISA sandwich;
Doseamento
- Anticorpos monoclonais fixados na fase slida reconhecem o eptopo sialillacto-N fucopentose (Ag Lewis); - Presente nos glicolipdeos e glicoprotenas tipo mucina dos tumores;
- Usa um isoluminol;
conjugado
derivado
do
- Reaco de Quimioluminescncia.
6. CEA
(ANTIGNIO CARCINOEMBRIONRIO)
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Identificado em 1965, tem sofrido extensivos estudos uma vez que considerado o prottipo do marcador tumoral
A famlia gentica do CEA possui 29 genes diferentes que tm vrias funes, sendo expressos em diversas clulas e tecidos como: clulas da mucosa pilrica, clon, fgado, rim, entre outros.
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Utilizado para:
Monitorizar o tratamento de pacientes com cancro; Deteco de recidivas.
Principalmente cancro do clon (85%)!
Contudo
tambm utilizado como marcador para outros tipos de cancro, tais como: pulmo (52% a 77%), mama (30% a 50%), trato biliar (80%), pncreas (61% a 68%), trato gastrointestinal (40% a 60%), entre outros. Onde tem valores elevados!
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Condies no malignas como: inflamao, cirrose, colite ulcerativa, enfisema, outras. Tumores mais avanados ou tumores que se espalharam por todo o corpo!
Valor normal ou ligeirame nte elevado
Valor elevado
Aps a terapia: significa que a maioria ou a totalidade do tumor produtor do CEA foi removido!
Valor a diminuir
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Cancro colo-rectal
A sensibilidade oscila em torno de 40% a 47%
Cancros recorrentes
A sensibilidade oscila em torno de 80% a 84%
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7. PSA
(ANTIGNIO PROSTTICO ESPECFICO)
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Marcador de eleio para diagnstico, acompanhamento da evoluo clnica e avaliao da resposta teraputica no carcinoma da prstata.
Especificidade 90%
Sensibilidade 68%
Liquefaco do cogulo seminal. Aco fisiolgica marcador tumoral PSA. Tabela: Caracterizao do Possvel factor de crescimento.
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Os nveis de PSA correlacionam-se directamente com o volume da prstata, com a fase do cancro e com a resposta ao tratamento.
Fig.: A Por no haver sobreposio das curvas com o reagente ideal, permitiria 100% de especificidade e de
sensibilidade.
B H interseco das duas curvas, o que acarreta a possibilidade de se obterem resultados falsos-positivos ou falsos-negativos.
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O carcinoma de prstata a nica forma de cancro em homens nos quais PSA detectvel no soro. Por isso, a dosagem de PSA recomendada, em combinao com o exame rectal digital, para investigao do cancro da prstata. Apesar de ser um dos poucos marcadores especficos de rgo, no indica s situaes de malignidade. Pode encontrar-se elevado em:
Hipertrofia benigna da prstata; Prostatite; Aps algumas formas diagnsticas como o toque rectal, a cistoscopia e a coloscopia. Como tambm se encontra nas glndulas parauretrais, frequente existirem nveis baixos de PSA nas mulheres.
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Fonte:
Algumas organizaes recomendam, a realizao de toque rectal e o doseamento do PSA (antignio especfico da prstata), a partir dos 50 anos.
Factores pr-analticos Estabilizadores utilizados na preparao dos calibradores; Composio em PSA livre e combinado dos calibradores; Tempo de incubao; Anticorpos utilizados.
Ecografia Ecografia
Massagem Cistoscopia Bipsia 55
Velocidade do PSA Mnimo 3 medies de PSA para calcular a velocidade; Variao biolgica pode modificar a concentrao de PSA em ausncia de neoplasia; Variabilidade do teste a longo prazo. Densidade do PSA Normalizao da [PSA] em relao ao volume prosttico (obtido por meio de ecografia transrectal); Cariabilidade no clculo do volume prosttico; Desvantagem: menor taxa de deteco de carcinoma em glndulas maiores. Cut-off ajustado para idade Valor de referncia Idade PSA 40-49 50-59 60-69 70-79 0-2.5 0-3.5 0-4.5 0-6.5
tPSA cPSA
(act)
fPS A
cPSA
(mg)
O doseamento de PSA fundamental para um estadiamento do paciente com carcinoma da prstata. Vrios estudos mostram: cerca de 80% dos pacientes com [PSA] menor do que 4ng/mL apresentam tumor restrito prstata; metade dos pacientes com [PSA] superior a 10 ng/mL apresentam extenso extra-capsular; a maioria dos pacientes com [PSA] superior a 50 ng/mL
TR e PSA anual
TR anormal
PSA total
Bipsia
PSA 210ng/ml
TR e PSA anual
Fonte: http://www.imunostar.com/pic/produtos/Teste_PSA_4c3af3ddbc0d7.jpg 58 http://www.prodimol.com.br/arquivos//Produtos/AconPSA.jpg
% fPSA
(bipsia)
8. CYFRA 21.1
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Natureza qumica
Este marcador tem alta sensibilidade para carcinoma de clulas escamosas (entre 38% e 79%, de acordo com o estadio da doena), e um factor de
Aumenta inespecificamente em algumas patologias benignas pulmonares, gastrointestinais, ginecolgicas, urolgicas e da mama, podendo gerar falsos-positivos.
Fonte:http://www.carregal-digital.pt/imagens.php?src=artigosbin_imagem_jpeg_0825401001210582040-417.jpeg&x=228 http://3.bp.blogspot.com/_HIPrm9Vj07Y/SW8_IbEkQNI/AAAAAA AAABE/IX31MvUs9DY/s320/240px-Gray1223%5B1%5D.png
60
Cyfra 21.1
Neoplasias do endomtrio
A sensibilidade de cyfra 21.1 muito semelhante nos dois tipos de neoplasias epitelias do crvix, isto devido ao facto deste marcador tumoral no apresentar qualquer relao com o tipo histolgico.
Marcador pouco sensvel em situao de pr-tratamento e durante o tratamento, mas em situao de recidiva, entre os marcadores SCC e CEA, o mais sensvel.
A sua sensibilidade pode ser aumentada quando conjugado com outros marcadores, como CEA e SCC.
61
Cyfra 21.1
Neoplasias do endomtrio
Cyfra 21.1 permite separar doenas benignas de doenas malignas do pulmo com uma especificidade de 95%.
Cyfra 21-1 utilizado para a dosagem quantitativa de fragmentos de Citoqueratina 19 no soro de pacientes com carcinoma de clulas escamosas dos pulmes.
62
Cyfra 21.1
Neoplasias do endomtrio
Apesar
de
no
existirem
marcadores
tumorais especficos para estas neoplasias, Cyfra pode ser utilizado conjuntamente com outros marcadores, com maior sensibilidade que este.
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9. CA 72.4
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Ca 72.4 ou TAG-72
Glicoprotena mucnica de elevado peso molecular ( 400 000 daltons)
[] sangunea
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Pancreatite Patologias renais crnicas Pancreatite Cirrose Patologia benigna do tubo digestivo
Clon: 55% Estmago: 50% Pncreas e tracto biliar: 45% Ovrio: 63% Pulmo
o Gstrico (sensibilidade acrescida para esta patologia) o Clon o Pncreas o Tracto biliar
10. SCC
68
[] sangunea
Enfermidades benignas da pele Insuficincia renal Psorase Eczemas Pnuemopatias Endometriose
Utilidade
o Monotorizao da teraputica e do estadio da patologia o Deteco precoce de recidivas de cancro de clulas escamosas
Limitao
o especificidade o sensibilidade em estgios precoces o Impossibilita a deteco precoce e diagnstico dos tumores
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SCC Doseado por imunoensaio de micropartculas Secretado naturalmente em: Suor Saliva Fluidos corporais
Peso molecular 48000 daltons Ponto isoelctrico: 6.62 Inibidor da protease de serina
Falsos positivos
Contaminao da amostra com fludos secretados naturalmente
Referncia <2.75ng/ml
70
11. NSE
(ENLASE NEURO-ESPECFICA)
71
NSE
descrita inicialmente por Moore e McGregor (1965); Schmechel et al (1978) especularam a sua utilizao como marcador tumoral; Utilizada como marcador tumoral (1980) por Cole et al.
Nveis elevados podem ser subunidade gama de uma isoenzima enolase na via glicoltica encontrados em tumores
Prognstico;
Resposta ao tratamento; Deteco de recidivas;
73
12. PROGRP
(PR PEPTDEO LIBERTADOR DE GASTRINA)
74
ProGRP
Natureza instvel!!
Hormona do intestino; Presente nas fibras nervosas, crebro e clulas endcrinas no pulmo fetal; Marcador tumoral com grande sensibilidade.
insuficincia renal pode produzir nveis sricos significativamente elevados
Especfico de Cancro do pulmo de pequenas clulas; Valores levemente elevados em outras neoplasias.
til no diagnstico diferencial; no correlacionado com a extenso do tumor; til na monitorizao do cancro; Deteco de recidivas.
(Fonte: 75 httpwww.fdi.comdocumentsenewsletterCanAg-
!
Resultados falsopositivos resultantes de hemlise
diagnstico, prognstico e
deteco precoce de recidivas
76 (Fonte: httpwww.fdi.comdocumentsenewsletterCanAg-Journal-no-3.pdf)
13. LDH
(LACTATO DESIDROGENASE)
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Encontra-se em quase em todas as clulas do corpo Logo, est elevada numa ampla variedade de
condies
Dano ou destruio celular
Indicador e monitor geral da existncia e gravidade do dano tecidual crnico ou agudo (cancro, doenas renais e hepticas)
LDH total
LDH-1: <3, eritrcitos, rins, clulas germinativas isoenzimas LDH-2: <3, eritrcitos, rins LDH-3: pulmes e outros tecidos LDH-4: leuccitos, linfonodos, msculos, fgado LDH-5: fgado, msculo esqueltico
diagnstico diferencial
diagnosticar monitorizar ataque cardaco avaliar os danos causados por trauma ou leso muscular identificar a anemia hemoltica
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LDH :
AVC Drogas (anestsicos, aspirina, alcool) Anemia hemoltica e perniciosa Mononucleose infecciosa Leso intestinal e pulmonar Doena dos rins ou fgado Distrofia muscular Pancreatite Exerccio fsico intenso Cancro nos testculos, linfoma e outros
Algumas condies crnicas e certas drogas podem ser responsveis por nveis de LDH persistentes.
80
Logo, esta enzima no tem muito valor diagnstico, mas relaciona-se com o volume da neoplasia
81
82
83
Concluses
O diagnstico facultado por qualquer um dos marcadores tumorais, s faz sentido quando se coaduna com uma srie de exames complementares
recidiva
futuro prximo
Referncias:
Introduo
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85
-HCG
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Cyfra 21.1
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