8 Curso de Anlises Clnicas e de Sade Pblica 3 Ano 2010/2011

Bioqumica Clnica II - Terica

Marcadores Tumorais
Docente: Doutor Lus Oliveira Discentes:
Cludia Ferreira (claudiarof_12@hotmail.com); Diana Matela (di_6margarida@hotmail.com); Marta Salvado (martasalvado_@hotmail.com); Patrcia Jegundo (patriciasj15@hotmail.com); Sara Bernardino (bernardinisses@gmail.com); Sofia Garcia (sofia.garcia@live.com.pt) Vera Vicente (spylove_16@hotmail.com)
2 Semestre 30 Maio 2011

Introduo

Os avanos recentes na gentica e na biologia molecular permitiram a identificao de genes e protenas, produzidos ou com um aumento de expresso pelos tumores.

Marcadores tumorais

Utilizados como ferramentas de diagnstico e prognstico; Tm um papel importante no desenvolvimento de novas modalidades de tratamento, direccionadas a quebrar o ciclo biolgico da progresso tumoral. Substncia usada como indicador de malignidade, que pode estar presente nas clulas tumorais, ou ser libertada pelo tumor ou ainda ser produzida pelo organismo

Marcadores Tumorais
Do ponto de vista bioqumico

Macromolculas presentes no tumor, no sangue ou em outros lquidos biolgicos, cujo aparecimento e/ou alterao nas suas concentraes esto relacionados com a gnese e o crescimento de clulas neoplsicas.

Caracterizados ou quantificados por meios bioqumicos ou imunohistoqumicos e por testes genticos.

So geralmente protenas ligadas a hidratos de carbono ou a lpidos, que podem comportar-se como antignios celulares (ex. CA 125), hormonas (ex. calcitonina), enzimas (ex. NSE) ou protenas sricas (ex. imunoglobulinas monoclonais).

teis no seguimento clnico dos pacientes com cancro: -diagnstico, -estadiamento, -avaliao da resposta teraputica, -deteco de recidivas e prognstico.
Auxiliam no desenvolvimento de novas modalidades de tratamento.

Indicadores da presena de cancro!

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Caractersticas Marcador Ideal

Deve ser especfico do respectivo tumor; Os seus nveis devem ser proporcionais ao tamanho tumoral; Os seus nveis devem ser mensurveis mesmo na presena de

uma pequena quantidade de clulas;

Diagnstico precoce de neoplasias e sua origem; Estabelecimento da extenso da doena; Monitorizao da resposta teraputica e deteco precoce de recidiva; Ser rgo - stio especfico; Ter semi-vida curta, permitindo acompanhar temporariamente as mudanas do tumor; Deve permitir a seleco do tratamento.

Ainda no existe! A maioria dos marcadores disponveis peca pela falta de especificidade e sensibilidade!
4

O marcador ser tanto mais especfico quanto mais baixa for a probabilidade de fornecer resultados falsos-positivos, e tanto mais sensvel, quanto maior for a probabilidade de fornecer resultados positivos nos casos confirmados de tumor.

Finalidades do uso de Marcadores Tumorais

Triagem populacional; Diagnstico diferencial em pacientes sintomticos; Estadiamento clnico; Estabelecimento do diagnstico; Monitorizao da eficincia teraputica; Localizao de metstases; Tratamento (imunorradioterapia); Deteco precoce da recidiva (grande utilidade).

Fig.: Marcadores tumorais Fonte: http://catalogohospitalar.com.br/img/produtos/467/imagemde-marcador-tumoral_g.jpg

A baixa especificidade e sensibilidade dos marcadores tumorais, limita a sua aplicao clnica! Na prtica, os marcadores tumorais so utilizados para: Diagnstico de tumores localizados e na localizao do tumor primitivo, excepcionalmente, nos casos de adenocarcinormas metastizados. Prognstico, exceptuando-se alguns marcadores estritamente celulares (receptores do estradiol e da progesterona no cancro da mama). Avaliar a evoluo do tumor antes e sobretudo aps a instituio da teraputica
5 mdica

ou cirrgica, para avaliar a sua eficcia.

Glicoprotenas

Enzimas e protenas
Marcadores tumorais dividem-se em:

Glicoprotenas mucinas

Molculas do sistema imune

Hormonas

Uso dos marcadores tumorais nos variados tipos de tumores. Os dimetros dos crculos indicam o grau de importncia do marcador no caso individual de um cancro.

Fonte: http://www.labmed.pt/NotasTecnicas06.asp

Entre os principais marcadores tumorais tem-se:

1. -HCG
(gonadotrofina corinica humana)

6. CEA
(antignio carcionoembrionrio)

7. PSA 2. AFP (alfa

fetoprotena) (antignio prosttico especfico)

11. NSE (Enlase

neuro-especfica)

3. Ca 125

8. Cyfra 21.1 12. ProGRP (Pr 9. Ca 72.4 10. SCC

peptdeo libertador de gastrina)

4. Ca 15.3

13. LDH
(desidrogenase lctica)

5. Ca 19.9

1. -HCG
(GONADOTROFINA CORINICA HUMANA)
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Glicoprotena, com peso molecular de

aproximadamente de 46.000 daltons;

o

Sintetizado e secretado pelas clulas do trofoblasto da placenta.

Figura : Clulas do trofoblasto da placenta (Fonte: http://www.lookfordiagnosi s.com/images.php?term= Coriocarcinoma&lang=3&f rom=48&from2=60)

2 subunidades

FSH; LH e TSH
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partilhada por outras hormonas hipofisrias

especifica, com meia-vida de 18-36h

-HCG

o Normalmente encontrado no soro e na urina durante a gravidez; o 10% dos pacientes com doena inflamatria intestinal, lcera duodenal e cirrose heptica;
Figura : Concentrao de HCG durante a gravidez (Fonte: http://www.obfocus.com/question s/qanda7.htm)

o 100%

dos

pacientes

com

tumores

trofoblsticos; o 10%-40% em pacientes com tumores no

Detecta uma gravidez normal 7 dias aps a implantao

germinativos, como carcinoma do pulmo, da mama, trato gastro-intestinal e ovrio.

Estimula a secreo da
progesterona pelo corpo lteo na fase
Figura : Local de secreo da progesterona. (Fonte: http://www.unifesp.br/dmorfo/hist ologia/ensino/ovario/ciclo.htm)

inicial da gravidez.

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HCG analisado com o AFP

Tumor Trofoblstico gestacional

til na deteco de seminomas

Origem nas vilosidades corinicas da placenta

Tumor germinativo do testculo, originando-se no epitlio germinativo dos tbulos seminiferos

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Figura : Estrutura dos testiculos. (Fonte: http://bio12ciencia.blogspot.com/2010_09_01_archive.ht ml)

Diagnstico laboratorial

Amostra

Urina; Sangue.

Ensaio imunoenzimtico

Figura : Ensaio imunoenzimtico. (Fonte: http://www.rapidtest.co m/picture/ELISAPictureCatagories/Fertility%20 ELISA%20kits/B-HCGTOTAL-.jpg.php)

Tabela : Valores de referncia (Fonte: http://www.questdiagnostics.com/hcp/intgui de/EndoMetab/EndoManual_AtoZ_PDFs/hc G_Total_Quant.pdf)

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Tabela : Causas para o aumento e diminuio da -HCG. (Fonte: http://www.questdiagnostics.com/hcp/intg uide/EndoMetab/EndoManual_AtoZ_PDF s/hcG_Total_Quant.pdf)

2. AFP
(ALFAFETOPROTENA)
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Protena produzida no saco vitelino e no fgado Apresenta funes de transporte plasmtico e manuteno da presso onctica (semelhante albumina) Em crianas e adultos saudveis (exepto grvidas) s detectvel em nveis baixos
[ ] : recm nascidos (decilna no 1 ano) grvidas

Valor normal = 5 - 15ng/mL vida mdia 5-7 dias Ajuda no diagnostico e monitorizao da teraputica de cancros e doenas crnicas do fgado. Tambm se pode fazer para pesquisa de problemas no feto durante a gravidez

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>500 ng/mL malignidade >1000 ng/mL neoplasia

AFP:
Cancro fgado, ovrio ou das clulas germinativas dos testculos Cancro estmago, clon, pulmo, mama e linfoma Doenas crnicas do fgado (cirrose e hepatite) (Nem todos os cancros produzem AFP.)

Teste AFP

AFP total (EUA)

Existem vrias variantes.

AFP-L3 (Japo)

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% L3 risco de carcinoma hepatocelular e pior prognstico (cancros mais agressivos)

Leses hepticas alguns cancinomas

Recm nascidos Grvidas

doenas crnicas hepticas (hepatite, cirrose)

regenerao das clulas hepticas

[ ] AFP Falsos positivos

Logo, nem sempre um marcador tumoral

Teste AFP no diagnstico mas sim um indicador. Deve ser utilizado em conjunto com histria clnica e estudos imagiolgicos
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3. CA 125

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 Anualmente, so diagnosticados 23000 casos de mulheres com carcinoma do ovrio (EUA) Cerca de 13900 iro falecer devido a esta patologia Apesar dos avanos actuais no tratamento, 70-80% dos pacientes diagnosticada com uma patologia j muito avanada Taxa de cura muito relacionada com o estadio da patologia, ao diagnstico -90% no estadio I -Utilizao de quimioterapia e cirurgia - Poucos pacientes conseguem um diagnstico precoce - Diagnstico precoce aumento da sobrevida geral
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 Ca 125 - glicoprotena de alto peso molecular

Produzido pelo epitlio das mucosas, trompas de Falpio, endomtrio e endocrvix No expresso pelo ovrio em situaes no patolgicas nem noutros tecidos A sua antigenicidade deriva principalmente da sua poro de carbohidrato Antignio tumoral -Utilizado como cancro do ovrio; marcador tumoral do

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- Devem existir cuidados na sua aplicao como teste de rastreio.

Marcador de primeira escolha para tumores do ovrio Utilizado tambm para: Endometriose - Cancro do endomtrio Sensibilidade varivel consoante o estadio da doena
Estadio II 90% Estadio I 50%

Sensibili dade

Estadio IV 94%

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Estadio III 92%

 Seguimento da terapia aps diagnstico

Avaliao prognstica do cancro do ovrio Monitorizao da Resposta ao Tratamento Cirrgico Monitorizao na Resposta Quimioterapia Diferenciao pr-operatria de massas plvicas

1. Avaliao prognstica do cancro do ovrio:

Os nveis de Ca 125 so um factor de prognstico de sobrevida dos pacientes; Nveis inferiores esto relacionados com uma maior sobrevida;

Nveis superiores a 65U/ml correspondem a 5% de sobrevida em 5 anos;

Nveis superiores a 35U/ml aps 3 ciclos de quimioterapia tambm revelam baixa sobrevida (17% em 2 anos).
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2. Monitorizao da Resposta ao Tratamento Cirrgico

Avaliao de doena residual aps remoo cirrgica;
95% dos tumores residuais apresentam nveis elevados de Ca 125; A elevao dos nveis sricos do marcador, pode preceder os sintomas clnicos em cerca de 11 meses (deteco precoce de tumor residual); O doseamento de Ca 125 2 a 3 semanas aps a cirurgia tem funo de prognstico; Nveis elevados aps cirurgia, indicam alta probabilidade de ter doena residual contudo anlises negativas tambm no excluem por completo a presena de tumor residual.
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Deteco de tumor residual precocemente

3. Monitorizao na Resposta Quimioterapia

Identifica a actividade da doena durante quimioterapia psoperatria; A combinao de Ca 125, exame clnico e ginecolgico detecta a progresso da doena adequadamente em cerca de 90% dos casos.

Eficcia de 91%

4. Diferenciao pr-operatria de massas plvicas

82% dos casos malignos tm nveis de Ca 125 superiores a 35U/ml; Apenas 3% dos pacientes com massas plvicas no malignas mostram nveis igualmente elevados; Ao associar estes nveis do marcador a uma ecografia transvaginal, principalmente na ps-menopausa, so potentes indicadores de malignidade.
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 O Ca 125 no deve ser usado como teste de rastreio

- [Ca 125] podem elevar-se 12 meses antes de sinais clnicas da doena

- Ainda tem uma sensibilidade muito baixa;

- A maior parte dos tumores do ovrio causa poucos sintomas especficos;
- O marcador pode estar associado a condies benignas; - Baixa prevalncia do tumor; - Teste dispendioso para ser alargado a toda a populao.

-Condies Benignas que elevam [Ca 125]: - Cirrose;

- Hepatite; -Pancreatite: - Quistos do Ovrio;
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- Endometriose.

Endometriose
doena que se caracteriza pelo crescimento das placas de tecido endometrial, que normalmente s se encontra no revestimento interno uterino, fora do tero

O tecido endometrial pode crescer:

- cavidade abdominal;
- ureteres; - superfcie externa dos intestinos; - bexiga; - pleura ou pulmes;

O tecido endometrial fora do lugar responde s mesmas hormonas a que responde o que se encontra dentro do tero:

- Pode sofrer hemorragias durante a menstruao;

- Provocando cibras abdominais, dor, irritao e a formao de tecido cicatrizado; - medida que a doena avana, formam-se aderncias (faixas fibrosas) que podem obstruir ou interferir no funcionamento dos rgos. 26

Ca 125 o nico marcador tumoral utilizado para diagnstico de endometriose:

-Importante nos estadios III e IV; - O grau de elevao varia consoante a gravidade da doena; - Positivo em 8% dos estadios I; - 88,6% dos estadios IV; - O nvel do lquido peritoneal descrito como um marcador mais sensvel que o nvel srico, tendo valores superiores nos estadios iniciais;

Cancro do Endomtrio
Doseamento til no pr-operatrio; Valores superiores a 35U/ml so fortemente indicativos de tumores do endomtrio com acometimento extra-uterino.

Os nveis de Ca 125 tambm podem estar elevados em pessoas saudveis, durante a gravidez ou mesmo pequenos aumentos durante a menstruao (1-2% das mulheres) 27

 Doena Inflamatria plvica Em conjunto com CEA, pode predizer mau prognstico e maior potencial de agressividade tumoral Estudos recentes: uso de Ca 125 em crianas portadoras de linfoma noHodgkin Associada uma elevao significativa na doena e diminuio deste marcador aps quimioterapia, com correspondncia com as remisses completas
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Abcessos tubo-ovarianos Quistos, miomas, ascites, pleurisias Carcinoma gstrico Doena Trofoblstica Gestacional Linfoma de Hodgkin

Prev a evoluo e seguimento psteraputico Elevao persistente de aps quimioterapia tem mau prognstico e indica presena de tumor residual

Valores Normais:
- < 35 U/ml considerado negativo - entre 35-65 U/ml so considerados elevados (alerta) - superior a 65 U/ml esto relacionados com neoplasia e possivelmente com presena de uma massa plvica

- No se eleva no cancro do ovrio do tipo mucinoso - negativo em 20% dos casos de cancro do ovrio

4. CA 15.3
(ANTIGNIO DO CANCRO 15.3)
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Glicoprotena semelhante mucina

Peso molecular: 300-450 kD

Produzido pelas clulas epiteliais glandulares

Marcador tumoral, por excelncia, do cancro de mama, pois o mais sensvel e especfico

Anticorpos utilizados na medio: DF3 (fraco de membranas de metstases hepticas de carcinoma mamrio) e 115D8 (membrana do glbulo de gordura do leite)

Valor de referncia: 25U/mL

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CA 15-3 no sensvel ou especfico o suficiente para ser considerado como uma ferramenta til para o rastreamento de cancro.
Assim

Utilizado para: Monitorizar o tratamento de pacientes com cancro da mama, principalmente os com doena metasttica;
Contudo

Deteco de recidivas.

Precedendo os sinais clnicos em at 13 meses.

Encontra-se, ainda, elevado em outros tipos de cancro, tais como: pulmo, pncreas, fgado, ovrio e cancro colorectal.

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A determinao do CA 15-3 pode ser requisitada juntamente com outros exames tais como, estrognio, progesterona, Her2/neu e testes de expresso do gene do cancro da mama para ajudar a determinar as caractersticas do cancro (ex. carga tumoral) e as opes de tratamento!
Contudo

Ca 15.3 s pode ser utilizado como marcador se o cancro produzir elevadas quantidades de Ca 15.3!
Assim

Ca 15.3 no solicitado quando o cancro detectado precocemente, uma vez que no incio o seu nvel no suficientemente elevado!

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Apenas 23% dos casos apresentam este marcador elevado!

Condies no malignas como: Hepatite crnica, Tuberculose, Lpus.

1,3% da populao saudvel.

Cancro do fgado e pncreas; doenas benignas da mama.

Elevaes ligeiras a moderadas

Quanto maior o valor, mais avanado o cancro da mama, logo maior a carga tumoral!

Valor normal

Significad o do resultado do teste

Valor elevado

No significa que a pessoa no tem cancro.

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Constante elevao do nvel

O paciente no est a responder ao tratamento! ou Sinal de recidiva do tumor!

Elevao do Ca 15.3 varia consoante o estadio da doena: I 5 a 30%

Correlao entre as mudanas dos nveis de Ca 15.3 com a evoluo da doena Deve mudar pelo menos 25% acima ou abaixo do valor anterior

II 15 a 50%

III 60 a 70%

Aumento 25%: Progresso da doena em 80% a 90% dos casos

Diminuio 25%: Regresso da doena em 70% a 80% dos casos

Sensibilidade
IV 65 a 90%
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Varia de acordo com a massa tumoral e o estadiamento clnico

88% a 96% na doena disseminada

Comparao entre Ca 15.3 e CEA no cancro de mama metasttico

Ca 15.3 70 a 90% dos pacientes tm nveis elevados CEA 50 a 60% dos pacientes tm nveis elevados

Ca 15.3 apresenta uma maior correlao dos seus nveis com a actividade da doena do que o CEA!
A ASCO considera que, actualmente, no h dados suficientes para recomendar o CA 15.3 para rastreamento, diagnstico, estadiamento ou acompanhamento aps tratamento primrio do cancro de mama.
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5. CA 19.9

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 Originalmente isolado de uma linhagem de clulas malignas de um cancro do clon humano; uma glicoprotena da superfcie celular (mucina);

Peso molecular entre 200 a 1000 kD;

Directamente relacionado com o antignio a do grupo sanguneo Lewis.
Indivduos com fentipo Le (a- b-) so incapazes de expressar Ca 19.9 nas suas clulas

O Ca 19.9 indetectvel em cerca de 5% da populao; A maior sensibilidade possvel para este marcador de 95%.
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 detectvel durante a vida fetal nas clulas epiteliais do estmago, clon, intestino delgado, pncreas e fgado Em adultos, est presente em baixas concentraes:

Mucosas do tracto gastrointestinal;

Saliva; Lgrimas; Lquido amnitico; Secrees gstricas, pancreticas, duodenais e brnquicas; Fluido seminal; Endomtrio. No aparece na corrente sangunea em situaes normais
Utilizado como marcador para neoplasias mas tambm pode estar elevado numa variedade de processos benignos

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til na avaliao de pacientes com sinais e sintomas de doena pancretica

17% destes pacientes tm cancro do pncreas confirmado

Ca 19.9 - Marcador de primeira escolha para:

- Tumores do pncreas e tracto biliar; - Tumores colo-rectais. Diferente sensibilidade consoante a localizao do tumor
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 O Ca 19.9 pode ter sensibilidade varivel consoante a localizao do tumor:

60-79% dos tumores dos ductos biliares 22% dos cancros esofgicos 40-60% dos tumores gstricos 30-50% dos carcinomas hepatocelulares 30-40% dos tumores do clon

Tumores Pancreticos
- Sensibilidade entre 70 a 94% - Especificidade de 81 a 94%.

Diagnstico diferencial entre cancro do pncreas e pancreatite

Ca 19.9 est elevado em 99% dos casos de tumores pancreticos

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Elevado em apenas 4 a 10% nas pancreatites crnicas e 23% das pancreatites agudas

 Permite a distino entre tumores do pncreas e da vescula (difcil distino por imagiologia convencional) Valores superiores a Quanto mais Maior probabilidade 300 U/ml probabilidade elevadas [Ca de ser carcinoma do 92% 19.9] pncreas Localizao do Tumor Pancretico: Cabea ou cauda - elevaes de magnitude semelhante; Tamanho do Tumor: Mais de 3 cm - sensibilidade de 90%;
Entre 2-3cm - sensibilidade de 50%;

Menos de 2 cm - sensibilidade de 30%;

Variante Histolgica do Tumor : Pouco diferenciado - menor expresso de Ca 19.9;

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Bem diferenciado.

Situaes benignas que causam elevao dos nveis sricos de Ca 19.9

Cirrose Heptica;
Colangite Aguda; Cancro da Mama;
Nveis mantm-se inferiores a 120 U/ml

Os nveis diminuem rapidamente com a descompresso do ducto biliar

Tumores da Cabea e Pescoo;

Doena Inflamatria Intestinal;

Doenas Auto-imunes; Pseudoquistos Pancreticos; Colecistite; Fibrose Pulmonar e Bronquictasias, tuberculose, asbestiose; Doenas reumticas.
Aumentos Discretos

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 Doseamento de Ca 19.9 - No deve ser usado para diagnstico isoladamente - Existem outras patologias com nveis ligeiramente elevados;
- Em estadios iniciais o marcador pouco sensvel;

- Doena avanada - Nveis muito elevados, contudo em estadios iniciais, no se detectam logo aumentos significativos;
Principais Aplicaes Clnicas - Avaliar a resposta dos pacientes quimioterapia (doseamento seriado); - Estabelecer o prognstico dos pacientes; - Monitorizar a recidiva aps tratamento cirrgico.

As tcnicas de imagiologia no revelam grande sensibilidade para este fim

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O marcador eleva-se at 6 meses antes de existirem achados clnicos ou evidncias na TAC

Pacientes com doena avanada

Dosear Ca 19.9 prev eficazmente a sua sobre vida - Nveis mais elevados - menor sobrevida

Ca 19.9 como marcador pr-cirrgico

Em conjunto com TAC, arteriograma e CPRE
Possibilidade de resectar o tumor e avaliao de metstases

Valores elevados no pr-operatrio e que normalizam logo aps cirurgia Bom prognstico Nveis superiores a 1000 U/ml - indica tumor com mais de 5 cm, em que apenas 5% so possveis de extrair e sem metstases
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Nova aplicao:

- Deteco do colangiocarcinoma em pacientes com colangite esclerosante [Ca19.9] aumentam 15% nestes pacientes que no tm cancro e 90% nos que tm tumores pancreticos
-ELISA sandwich;

Doseamento

- Anticorpos monoclonais fixados na fase slida reconhecem o eptopo sialillacto-N fucopentose (Ag Lewis); - Presente nos glicolipdeos e glicoprotenas tipo mucina dos tumores;

Amostra: Soro ou Plasma

45 Intervalo de Referncia: 0-55 U/ml

- Usa um isoluminol;

conjugado

derivado

do

- Reaco de Quimioluminescncia.

6. CEA
(ANTIGNIO CARCINOEMBRIONRIO)
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Glicoprotena que contm 50% de glcidos

Peso molecular: 200kDa

Faz parte da famlia das imunoglobulinas

Identificado em 1965, tem sofrido extensivos estudos uma vez que considerado o prottipo do marcador tumoral

A famlia gentica do CEA possui 29 genes diferentes que tm vrias funes, sendo expressos em diversas clulas e tecidos como: clulas da mucosa pilrica, clon, fgado, rim, entre outros.

Valor de referncia: 3,5ng/mL em no fumadores e, 7ng/mL em fumadores

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Utilizado para:
Monitorizar o tratamento de pacientes com cancro; Deteco de recidivas.
Principalmente cancro do clon (85%)!
Contudo

tambm utilizado como marcador para outros tipos de cancro, tais como: pulmo (52% a 77%), mama (30% a 50%), trato biliar (80%), pncreas (61% a 68%), trato gastrointestinal (40% a 60%), entre outros. Onde tem valores elevados!
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Condies no malignas como: inflamao, cirrose, colite ulcerativa, enfisema, outras. Tumores mais avanados ou tumores que se espalharam por todo o corpo!
Valor normal ou ligeirame nte elevado

Valor elevado

Aps a terapia: significa que a maioria ou a totalidade do tumor produtor do CEA foi removido!

Significad o do resultado do teste

Valor a diminuir

Tumores menores e em estadio inicial!

Constante elevao do nvel

1 sinal de recidiva do tumor!

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Cancro colo-rectal
A sensibilidade oscila em torno de 40% a 47%

A especificidade entre 90% a 95%

Cancros recorrentes
A sensibilidade oscila em torno de 80% a 84%

50

A especificidade entre 95% a 100%

7. PSA
(ANTIGNIO PROSTTICO ESPECFICO)
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Glicoprotena com actividade enzimtica proteoltica.

Produzido no citoplasma das clulas acinares prostticas e no epitlio ductal.

Encontrado em tecido prosttico normal, benigno e maligno, e no fludo seminal.

Marcador de eleio para diagnstico, acompanhamento da evoluo clnica e avaliao da resposta teraputica no carcinoma da prstata.

Peso molecular Localizao do gene Actividade enzimtica Controlo da sntese

33 kD Regio q13.2 q13.4 Serina protease Androgneos

Especificidade 90%

Sensibilidade 68%

Liquefaco do cogulo seminal. Aco fisiolgica marcador tumoral PSA. Tabela: Caracterizao do Possvel factor de crescimento.

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Valor de referncia: < 5,0 g/L

Os nveis de PSA correlacionam-se directamente com o volume da prstata, com a fase do cancro e com a resposta ao tratamento.

A - PSA detectado com um reagente ideal

B - PSA detectado com os reagentes actualmente disponveis

Fig.: A Por no haver sobreposio das curvas com o reagente ideal, permitiria 100% de especificidade e de

sensibilidade.
B H interseco das duas curvas, o que acarreta a possibilidade de se obterem resultados falsos-positivos ou falsos-negativos.

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 O carcinoma de prstata a nica forma de cancro em homens nos quais PSA detectvel no soro. Por isso, a dosagem de PSA recomendada, em combinao com o exame rectal digital, para investigao do cancro da prstata. Apesar de ser um dos poucos marcadores especficos de rgo, no indica s situaes de malignidade. Pode encontrar-se elevado em:

Hipertrofia benigna da prstata; Prostatite; Aps algumas formas diagnsticas como o toque rectal, a cistoscopia e a coloscopia. Como tambm se encontra nas glndulas parauretrais, frequente existirem nveis baixos de PSA nas mulheres.
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Fonte:

O rastreio do cancro da prstata controverso.

Algumas organizaes recomendam, a realizao de toque rectal e o doseamento do PSA (antignio especfico da prstata), a partir dos 50 anos.

Factores pr-analticos Estabilizadores utilizados na preparao dos calibradores; Composio em PSA livre e combinado dos calibradores; Tempo de incubao; Anticorpos utilizados.

Procedimento Toque rectal

Grupo de pacientes CaP / HBP

Efeito na [PSA] Nenhum ou pontual

Ecografia Ecografia
Massagem Cistoscopia Bipsia 55

CaP / HBP Prostatite

HBP Patologia prosttica Patologia prosttica

Nenhum ou pontual Aumento (x1,3)

Aumento (x1,9) Aumento (x4,1) Aumento (x57)
CaP: carcinoma da prstata. HBP: hiperplasia benigna da prstata.

Tabela: Relao entre procedimentos invasivos de diagnstico e o doseamento de PSA.

Velocidade do PSA Mnimo 3 medies de PSA para calcular a velocidade; Variao biolgica pode modificar a concentrao de PSA em ausncia de neoplasia; Variabilidade do teste a longo prazo. Densidade do PSA Normalizao da [PSA] em relao ao volume prosttico (obtido por meio de ecografia transrectal); Cariabilidade no clculo do volume prosttico; Desvantagem: menor taxa de deteco de carcinoma em glndulas maiores. Cut-off ajustado para idade Valor de referncia Idade PSA 40-49 50-59 60-69 70-79 0-2.5 0-3.5 0-4.5 0-6.5

tPSA cPSA
(act)

fPS A

cPSA
(mg)

Tabela: Valores de referncia do PSA por idade em indivduos de raa branca.

Formas moleculares do PSA; 56 Redes neuronais.

O doseamento de PSA fundamental para um estadiamento do paciente com carcinoma da prstata. Vrios estudos mostram: cerca de 80% dos pacientes com [PSA] menor do que 4ng/mL apresentam tumor restrito prstata; metade dos pacientes com [PSA] superior a 10 ng/mL apresentam extenso extra-capsular; a maioria dos pacientes com [PSA] superior a 50 ng/mL

apresenta metstases em gnglios linfticos plvicos

Contudo o doseamento do PSA, isoladamente, no suficientemente preciso para estadiar os pacientes.

57

O diagnstico do carcinoma da prstata

estabelecido com base no exame prosttico (toque rectal), no PSA e na bipsia prosttica. Podero ser

Diagnstico de carcinoma da prstata usando a %fPSA

TR e PSA anual

realizados outros exames no caso do

mdico considerar adequado.
TR normal

TR anormal

PSA total

Bipsia

PSA < 2ng/ml

PSA 210ng/ml

TR e PSA anual
Fonte: http://www.imunostar.com/pic/produtos/Teste_PSA_4c3af3ddbc0d7.jpg 58 http://www.prodimol.com.br/arquivos//Produtos/AconPSA.jpg

% fPSA
(bipsia)

TR: toque rectal

8. CYFRA 21.1

59

Natureza qumica

Fragmento da citoqueratina 19, encontrado no soro.

Local de sntese Valor de referncia

Vrios tecidos, especialmente pulmes. 0,25-3,3 g/L

Este marcador tem alta sensibilidade para carcinoma de clulas escamosas (entre 38% e 79%, de acordo com o estadio da doena), e um factor de

mau prognstico no carcinoma de clulas escamosas do pulmo.

Aumenta inespecificamente em algumas patologias benignas pulmonares, gastrointestinais, ginecolgicas, urolgicas e da mama, podendo gerar falsos-positivos.
Fonte:http://www.carregal-digital.pt/imagens.php?src=artigosbin_imagem_jpeg_0825401001210582040-417.jpeg&x=228 http://3.bp.blogspot.com/_HIPrm9Vj07Y/SW8_IbEkQNI/AAAAAA AAABE/IX31MvUs9DY/s320/240px-Gray1223%5B1%5D.png

60

Cyfra 21.1

Marcador tumoral para:

Neoplasias epiteliais do crvix

Carcinoma brnquico de clulas no pequenas.

Neoplasias do endomtrio

Carcinomas da bexiga, nomeadamente nas formas msculoinvasivas.

Adenocarcinomas; Carcinomas escamosos;

A sensibilidade de cyfra 21.1 muito semelhante nos dois tipos de neoplasias epitelias do crvix, isto devido ao facto deste marcador tumoral no apresentar qualquer relao com o tipo histolgico.

Marcador pouco sensvel em situao de pr-tratamento e durante o tratamento, mas em situao de recidiva, entre os marcadores SCC e CEA, o mais sensvel.

A sua sensibilidade pode ser aumentada quando conjugado com outros marcadores, como CEA e SCC.
61

Cyfra 21.1

Marcador tumoral para:

Neoplasias epiteliais do crvix

Carcinoma brnquico de clulas no pequenas.

Neoplasias do endomtrio

Carcinomas da bexiga, nomeadamente nas formas msculoinvasivas.

Cyfra 21.1 permite separar doenas benignas de doenas malignas do pulmo com uma especificidade de 95%.

Cyfra 21-1 utilizado para a dosagem quantitativa de fragmentos de Citoqueratina 19 no soro de pacientes com carcinoma de clulas escamosas dos pulmes.

62

Cyfra 21.1

Marcador tumoral para:

Neoplasias epiteliais do crvix

Carcinoma brnquico de clulas no pequenas.

Neoplasias do endomtrio

Carcinomas da bexiga, nomeadamente nas formas msculoinvasivas.

Apesar

de

no

existirem

marcadores

tumorais especficos para estas neoplasias, Cyfra pode ser utilizado conjuntamente com outros marcadores, com maior sensibilidade que este.

63

9. CA 72.4

64

Ca 72.4 ou TAG-72
Glicoprotena mucnica de elevado peso molecular ( 400 000 daltons)

O seu doseamento reflecte: a) Extenso da patologia (estgio) b) A sua progresso (prognstico)

[] sangunea

65

Pancreatite Patologias renais crnicas Pancreatite Cirrose Patologia benigna do tubo digestivo

 Especificade : Ausncia de sensibilidade dirigida a um rgo alvo

Sensiblidade do Ca 72.4 para cada orgo:

66

Clon: 55% Estmago: 50% Pncreas e tracto biliar: 45% Ovrio: 63% Pulmo

Funo de follow up de recidivas no tracto gastro-intestinal

Valor de referncia 6U/ml

Complementariedade com: CEA Ca 125 Ca 19.9 Ca 50

67

o Gstrico (sensibilidade acrescida para esta patologia) o Clon o Pncreas o Tracto biliar

10. SCC

68

Antignio associado a patologias de clulas escamosas

[] sangunea
Enfermidades benignas da pele Insuficincia renal Psorase Eczemas Pnuemopatias Endometriose

Pulmo Crvix Laringe nus Cabea Pele Urogenitais

Utilidade
o Monotorizao da teraputica e do estadio da patologia o Deteco precoce de recidivas de cancro de clulas escamosas

Limitao
o especificidade o sensibilidade em estgios precoces o Impossibilita a deteco precoce e diagnstico dos tumores

69

SCC Doseado por imunoensaio de micropartculas Secretado naturalmente em: Suor Saliva Fluidos corporais

Peso molecular 48000 daltons Ponto isoelctrico: 6.62 Inibidor da protease de serina

Falsos positivos
Contaminao da amostra com fludos secretados naturalmente

Referncia <2.75ng/ml
70

11. NSE
(ENLASE NEURO-ESPECFICA)
71

NSE

Enlase neuro especfica

descrita inicialmente por Moore e McGregor (1965); Schmechel et al (1978) especularam a sua utilizao como marcador tumoral; Utilizada como marcador tumoral (1980) por Cole et al.

Natureza qumica: Dmero da enzima enlase (enzima)

Local de sntese: Neurnimos, plaquetas e eritrcitos

Excluir amostras com hemlise

Nveis elevados podem ser subunidade gama de uma isoenzima enolase na via glicoltica encontrados em tumores

originrios do sistema celular

neuroendcrino

Identificada por imunoensaios

72

Sensibildade de 65% Especificidade de 95%

Detectado em: Neuroblastoma; Cancro do pulmo de pequenas clulas;

Extenso da doena;

Prognstico;
Resposta ao tratamento; Deteco de recidivas;

Carcinoma medular da tiride;

Tumores carcinides; Tumores endcrinos do pncreas; Melanoma.

Sensibilidade para cancro do pulmo de clulas pequenas de 85%

73

Valores de referncia: <12,5 g/mL

12. PROGRP
(PR PEPTDEO LIBERTADOR DE GASTRINA)
74

ProGRP

Pr peptdeo libertador de gastrina Percuror do peptdeo libertador de gastrina (GRP)

Natureza instvel!!

Hormona do intestino; Presente nas fibras nervosas, crebro e clulas endcrinas no pulmo fetal; Marcador tumoral com grande sensibilidade.
insuficincia renal pode produzir nveis sricos significativamente elevados

Especfico de Cancro do pulmo de pequenas clulas; Valores levemente elevados em outras neoplasias.
til no diagnstico diferencial; no correlacionado com a extenso do tumor; til na monitorizao do cancro; Deteco de recidivas.

(Fonte: 75 httpwww.fdi.comdocumentsenewsletterCanAg-

Testes imunoenzimticos: Elisa

!
Resultados falsopositivos resultantes de hemlise

Valores de referncia: < 46 pg/mL

A combinao com NSE

resulta num aumento de sensibilidade, facilitando uma maior preciso no

diagnstico, prognstico e
deteco precoce de recidivas
76 (Fonte: httpwww.fdi.comdocumentsenewsletterCanAg-Journal-no-3.pdf)

13. LDH
(LACTATO DESIDROGENASE)
77

Enzima que cataliza a converso do lactato a piruvato

importante para a produo de energia nas clulas

Encontra-se em quase em todas as clulas do corpo Logo, est elevada numa ampla variedade de

condies
Dano ou destruio celular

LDH libertao das clulas para a corrente sangunea

78

Indicador e monitor geral da existncia e gravidade do dano tecidual crnico ou agudo (cancro, doenas renais e hepticas)

LDH total

LDH-1: <3, eritrcitos, rins, clulas germinativas isoenzimas LDH-2: <3, eritrcitos, rins LDH-3: pulmes e outros tecidos LDH-4: leuccitos, linfonodos, msculos, fgado LDH-5: fgado, msculo esqueltico
diagnstico diferencial

Alm disto, usado para:

diagnosticar monitorizar ataque cardaco avaliar os danos causados por trauma ou leso muscular identificar a anemia hemoltica

79

LDH :

AVC Drogas (anestsicos, aspirina, alcool) Anemia hemoltica e perniciosa Mononucleose infecciosa Leso intestinal e pulmonar Doena dos rins ou fgado Distrofia muscular Pancreatite Exerccio fsico intenso Cancro nos testculos, linfoma e outros

Valor normal = 105 - 333 IU/L

Varia com a idade ( + na infncia devido ao crescimento sseo)

Algumas condies crnicas e certas drogas podem ser responsveis por nveis de LDH persistentes.

80

Logo, esta enzima no tem muito valor diagnstico, mas relaciona-se com o volume da neoplasia

81

82

(Fonte: http://www.labtestsonline.org/understanding/analytes/ldh) (adaptao)

83

(Fonte: http://www.labtestsonline.org/understanding/analytes/ldh) (adaptao)

Concluses

O diagnstico facultado por qualquer um dos marcadores tumorais, s faz sentido quando se coaduna com uma srie de exames complementares

e nunca como indicador isolado de qualquer carcinoma.

recidiva

distrbios metablicos e benignos

Existem vrios tipos de marcadores, cujos tecidos-alvo so igualmente diferentes.

nenhum totalmente sensvel e especifico marcador ideal

84

futuro prximo

Referncias:
Introduo

http://www.labmed.pt/NotasTecnicas06.asp; Pacheco F, Paschoal M, Carvalho M. Marcadores tumorais no cncer de pulmo: um caminho para a terapia biolgica. Jornal Pneumologia 28(3) mai-jun de 2002; Almeida J, Pedrosa N, Leite J, Fleming T, Carvalho V, Cardoso A. Marcadores Tumorais: Reviso de Literatura. Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(3): 305-316.; http://www.lablamartine.pt/website/index.php?option=com_content&view=article&id=92&Itemid=365; http://emedicine.medscape.com/article/269839-overview; http://www.drashirleydecampos.com.br/noticias/9425; Reis F. Rastreamento e diagnstico das neoplasias de ovrio papel dos marcadores tumorais. Rev Bras Ginecol Obstet. 2005; 27(4): 222-7; Abelaff M, Armitage J, Niederhuber J, Kastan M, Mckenna W. Clinical Oncology. 4 Edio. Philadelphia: Churchill Livingstone Rlsevier, 2008. ISBN: 978-0-443-06694-8.

85

-HCG

Almeida J, Pedrosa N, Leite J, Fleming T, Carvalho V, Cardoso A. Marcadores Tumorais: Reviso de Literatura.Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(3): 305-316.; http://www.drashirleydecampos.com.br/noticias/9425,; http://www.laboratoriorocha.com/exames/view/388; http://www.drashirleydecampos.com.br/noticias/9425; http://www.pathology.com.br/casos/comen1.html; http://www.questdiagnostics.com/hcp/intguide/EndoMetab/EndoManual_AtoZ_PDFs/hcG_Total_Quant. pdf; http://www.labtestsonline.org/understanding/analytes/hcg/test.html.

LDH

http://www.labtestsonline.org/understanding/analytes/ldh/; http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003471.htm; http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=9997; Almeida J, Pedrosa N, Leite J, Fleming T, Carvalho V, Cardoso A. Marcadores Tumorais: Reviso de Literatura. Revista Brasileira de Cancerologia 2007. 53 (3): 305-316.

AFP

http://www.labtestsonline.org/understanding/analytes/afp_tumor/; http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003573.htm; http://www.medicinenet.com/alpha-fetoprotein_blood_test/article.htm; Almeida J, Pedrosa N, Leite J, Fleming T, Carvalho V, Cardoso A. Marcadores Tumorais: Reviso de Literatura. Revista Brasileira de Cancerologia 2007. 53 (3): 305-316. 86

Ca 125

Almeida R, Pedrosa N, Leite J, Fleming T, Carvalho S, Cardoso A, Marcadores Tumorais: Reviso de Literatura, Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(3): 305-316; Robert C. Bast J, Status of Tumor Markers in Ovarian Cancer Screening, Journal of Clinical Oncology, 2003; 21 (10): 200-205; http://www.medicinenet.com/ca_125/article.htm; www.labtestsonline.org/.../ca125/test.html. Almeida J, Pedrosa N, Leite J, Fleming T, Carvalho V, Cardoso A. Marcadores Tumorais: Reviso de Literatura. Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(3): 305-316.; http://www.fcm.unl.pt/departamentos/medlab/2011/MarcadoresTumorais/MT%20Caract/MT%20CA153. htm; http://www.labtestsonline.org/understanding/analytes/ca15_3/test.html; http://www.clinlabnavigator.com/Test-Interpretations/ca-153.html?letter=C.

Ca 15.3

Ca 19.9

Almeida R, Pedrosa N, Leite J, Fleming T, Carvalho S, Cardoso A, Marcadores Tumorais: Reviso de Literatura, Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(3): 305-316; Katz et al, Serum CA 19-9 as a Marker of Resectability and Survival in Patients with Potentially Resectable Pancreatic Cancer Treated with Neoadjuvant Chemoradiation, Ann Surg Oncol (2010) 17:17941801; Morris-Stiff G, Teli M, Jardine N, CA Puntis, CA19-9 antigen levels can distinguish between benign and malignant pancreaticobiliary disease, Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2009; 8 (6):620-626; www.praticahospitalar.com.br/.../materia%20onco.html; www.clinlabnavigator.com/Test.../ca-199.html; HS Wasan, GM Springett, C Chodkiewicz, R Wong, J Maurel, C Barone, B Rosbrook, AD Ricart, S Kim, J-P Spano, CA 19-9 as a biomarker in advanced pancreatic cancer patients randomised to 87 gemcitabine plus axitinib or gemcitabine alone, British Journal of Cancer (2009) 101, 1162 1167;

CEA

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PSA

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Cyfra 21.1

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Ca 72.4

http://www.reialab.com/gal/clientes/mt.pdf; http://saocamilolab.com.br/wp-content/uploads/2008/01/laboratorio-sao-camilo-informes-cientificosmarcadores-tumorais.pdf;.

SCC

http://luizmeira.com/marcaneo.htm; http://www.medicina.ufmg.br/destaque/CongressodeSaude/adagmarandriolo.pdf; http://labvw.com.br/2008/material_cientifico/art_marcadores_tumorais.pdf.

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http://www.labmed.pt/NotasTecnicas06.asp; http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=8732; http://saocamilolab.com.brwp-contentuploads200801laboratorio-sao-camilo-informes-cientificosmarcadores-tumorais.pdf; Pacheco F, Paschoal M, Carvalho M. Marcadores tumorais no cncer de pulmo: um caminho para a terapia biolgica. Jornal Pneumologia 28(3) mai-jun de 2002; Almeida J, Pedrosa N, Leite J, Fleming T, Carvalho V, Cardoso A. Marcadores Tumorais: Reviso de Literatura. Revista Brasileira de Cancerologia 2007. 53 (3): 305-316.

ProGRP

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