Algunos conceptos de oncologa

Silvia Bonicatto Catedra de Ciruga A

Que es?

CANCER = ENFERMEDAD DE LOS GENES

ONCOGENESIS
Crecimiento y desarrollo normal

Expresin normal

Oncogen celular Oncogen viral Expresion incrementada o anormal

Agentes mutagnicos o carcinognicos

Desarrollo del cncer

Historia natural del Cncer

Desdiferenciacin celular Prdida de Apoptosis Desregulacin Del crecimiento

Invasin and Metstasis

Divisin celular ilimitada Angiognesis

Factores de crecimiento y oncogenes

Paracrina (cel. Adyacentes)

Factor de crecimiento Receptor de Factor de crecimiento

Factor de Crecimiento y sntesis de receptores

Caminos de trasduccin de seales postreceptor

Activacin de genes

Oncogenes

Clulas normales y clulas neoplsicas

Clulas neoplsicas
Frecuentes mitosis Clula normal

clulas normales

Ncleo

pocas mitosis

Vasos sanguneos

Clulas heterogneas anormales

Prdida de inhibicin de contacto secrecin aumentada de GF expresin aumentada de oncogenes pdrida de genes supresores de T

Rara expresin de oncogenes

Secrecin de GF intermitente o coordinada Presencia de genes supresores de T

Como trasladamos las complejas interacciones moleculares en beneficio teraputico?

Tubulin

Anti-growth factors (e.g. TGFb)

WNT

Frizzled

Dish evelled GSK-3b APC

TCF
b-Cut en in:TCF p16

Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFa)

E-Cadherin
CdC42 PI 3K Fak Src Fyn Shc NF1 PLC PKC Ras Ral Mos MEK

b-Cut en in Rac

TGF bR

Integrins
Cas Crk

Cycl D C : DK+ Rb E2Fs HPVE7

p15

Smad s

p27 MKKs MA K P MEKK JNKs JUN Fos Cycl E:CDK2 p21 DNAd amage s ens or

Surface Ag

RTK

Grb2 SOS

MA K P ELK Max:Max Myc: Max

Changes in Gene Expres sion

Cell Proliferation (cell cycle)

p53

Abl CdC42 Rac PKA Rho CREB NHR (e.g. ER) PKC NF-k B NF-k B ARF MD M2 Bax

GPCR ligands Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1)

7-TMR

G-P rol

Ad Cycl

Stat 3.5 Cell D eath (Apopt osis )

Mitochondria Bcl- 2 Casp a e 8 s FADD

RTK

P13K

Akt PTEN

Akka

I KB Stat 3.5

Casp a e 9 s Cytochrome C Stat 3.5 Bcl XL Bad Jaks Abnormality s ens or Mitochondria Bim, etc. Bcl- 2 Bid

Fap

Fas

Decoy R

Death factors (e.g. FasL)

Cytokine R

Cytokines (e.g. ILs, IFNs)

Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:5770

Mecanismos de proliferacin celular: 4 pasos

Unin de un factor externo de crecimiento (1er mensajero) con receptores especficos de membrana Activacin de moleculas en la cara interna de la membrana celular que actan como transductoras de seales Transmisin de la seal del citosol al ncleo a travs de segundos mensajeros Transcripcin del ADN y divisin celular

Protenas oncognicas: 4 clases

Factores de crecimiento (FGF, PDGF) Receptores de factores de crecimiento (EGF) Protenas transductoras de seales ( protenas G, proteinquinasas) Protenas reguladoras de la transcripcin nuclear

Eventos Moleculares en Cncer

Transduccin aberrante de seales Desregulacin de factores de crecimiento o sus receptores

Secrecin de Factores de crecimiento autcrinos Secrecin de factores de crecimiento angiognicos

Secrecin de Metaloproteinasas de la matriz

Expresin de Oncogenes Prdida of Genes Supresores de tumores

Blancos de desregulacin con nuevos agentes

Anti-HER2 MAbs TM Herceptin , Omnitarg Farnesyl-transferase inhibitors R115777, SCH66336, BMS 214662

Ras signalling

HER signalling

HER tyrosinekinase inhibitors TM Tarceva , gefitinib

Tumour-activated chemotherapy Xeloda

TP

Apoptosis VEGF signalling

Anti-VEGF MAbs AvastinTM Apoptotic agents

Ciclo celular: fases

G1: proceso preliminar de sntesis celular

S: seales especficas que permiten la replicacin del genoma G2: fase de descanso previa a la mitosis M: mitosis. Condensacin y separacin de los cromosomas

El ciclo celular
Muerte

G0
Diferenciacin

Mitosis

M
Contenido de DNA = 4n

G2 S
Sntesis DNA

G1

Contenido de DNA = 2n

Ciclo celular: poblaciones tumorales

No se dividen. Diferenciacin final En proliferacin continua En reposo. Pueden ser reclutadas

Ciclo celular: cintica tumoral (curva de Gompertz)

Tasa de crecimiento tumoral:

proporcin de clulas en divisin (fraccin de crecimiento) duracin del ciclo celular (tiempo de duplicacin) nmero total de clulas que componen la poblacin

tasa de prdida celular

Crecimiento tumoral
Nmero de clulas neoplsicas

10 12

10 9

Umbral diagnstico (1cm)

tiempo
Cncer no detectable Cncer detectable

Limite de deteccin Muerte del husped clnica

Agentes antineoplsicos

Frmacos standard (quimioterapia) Modificadores de la respuesta biolgica

Citoquinas Factores de crecimiento hematopyetico Otros factores y protenas reguladoras Anticuerpos monoclonales Agentes antiangiognicos

SPINDLE POISONS/MECHANISM OF ACTION

Cellular level
Mitosis: Premetaphase

Pole of mitotic spindle

Taxoids promote assembly prevent disassembly

Soluble tubulin dimers Vinca alkaloids prevent spindle formation

Fragments of nuclear membrane

ANTIMETABOLITES/MECHANISM OF ACTION
Methotrexate and 5-Fluorouracil
METHOTREXATE

Dihydrofluororeductase

FH2

FH4

Purine Nucleotides

Thymidylate Synthetase

dUMP + N5-10 methylene FH4

dTMP

5-FLUOROURACIL

F dUMP

ALKYLATING AGENTS/MECHANISM OF ACTION

Cisplatin
DNA Strand

NH3
Pt(II) NH3

Cl + 2H2O

NH3 Pt(II) NH3

H2O+

+ 2Cl-

Pt

G G

Cl Cisplatin

H2O+ Reactive complex

Combinacin de agentes quimioterpicos: guas de seleccin

Activos para el tipo de cncer, preferentemente que induzcan remisin completa Diferentes mecanismos de accin: efectos aditivos o sinrgicos Diferentes toxicidades dosis-limitantes: dosis teraputica completa para cada droga Diferentes patrones de resistencia: minimizar resistencia cruzada dosis y esquema ptimo Administradas a intervalos consistentes (mas corto intervalo intertratamiento tolerado) Fundamento bioqumico o farmacolgico de la combinacin Precaucin al intentar mejorar el xito de una combinacin

nivel intolerable de toxicidad efecto antitumoral que no se altera o se reduce

Combinacin de agentes quimioterpicos: Beneficios

Citotoxicidad para clulas en divisin y en reposo

Potenciacin bioqumica del efecto

diferentes rutas bioqumicas: potenciacin reduccin de la inactivacin metablica inhibicin cooperativa: potenciacin (5 Fu/LV))

Acceso a santuarios Rescate: menor toxicidad (Lv/MTX)

Combinacin de agentes quimioterpicos: Resultados

Mxima muerte celular con toxicidad tolerada para cada droga amplio rango de cobertura de lneas celulares resistentes en una poblacin tumoral heterognea

prevenir o disminuir el desarrollo de lneas celulares resistentes

Mecanismos de desregulacin del HER en los tumores

Sobreproduccin de ligandos (autocrino) Overexpression/ amplification

Mutaciones que confieren ac tivacin Defective constitutiva internalisation or

downregulation

EGFR vII/III

EGFR vI

Resultado

Apoptosis

Migracin

Cr eci miento

Adhesin

Diferenciacin

Expresin normal de HER2

La amplificacin de HER permite la sobreexpresin de HER2

La sobreexpresin de HER2 permite la proliferacin tumoral

Antiangiognicos

La formacin de nuevos vasos es esencial para el desarrollo tumoral el crecimiento de nuevos vasos sanguneos o linfticos en el tumor brinda una ruta para metstasis la neoangiognesis est mediada por la unin de VEGF y PDGF asociados al tumor a sus respectivos receptores de tirosinquinasa

Estadificacin

T= Tumor N= Ganglios M= Ganglios G= Grado de diferenciacin celular Estado: combinacin de T + N + M / G

Tratamientos

Ciruga Radioterapia Quimioterapia.. (HT, IT, NBM)

Con intencin curativa paliativo adyuvante neoadyuvante

Definicin de respuesta (OMS)

Enfermedad medible: cambios en la suma de los productos del DL y mayor DP. No mximo de lesiones especificadas Respuesta completa: Desaparicin de toda enfermedad conocida, confirmada luego de 4 semanas Respuesta parcial: >50% de disminucin del tamao basal, confirmada luego de 4 semanas Enfermedad en progresin: >25% de incremento en una o mas lesiones, o aparicin de nuevas lesiones Enfermedad estable: No RP ni EP (sin cambios)

Remisin completa
Tumor primario

Ganglios Metstasis

Tratamiento

Desaparacin de todo signos de tumor clnico, radiolgico y biolgico

WHO, 1980.

Remisin parcial

Tratamiento

a b a b

Disminucin del mltiplo de 2 dimetros tumoral en al menos 50% (ab)<(ab)/2

WHO, 1980.

PROGRESiN

Tratamiento

a a b b

Aumento del mltiplo de 2 dimetros tumorales en al menos 25% (ab) > 1.25 (ab)
WHO, 1980.

DEFINICION

Un registro de tumores o registro de cncer, es una oficina donde se almacena y procesa informacin sobre personas que han tenido algn tipo de cncer.

Un registro debe ser.

poblacional (proporciona tasas) Activo Muestra grande Representativo epidemiolgicamente + 5 aos de funcionamiento chequeado y aceptado por la IARC

Regin Sanitaria XI
Registro Poblacional Multipropsito

Femenino 49%

Masculino 51%

Privado 62% Pblico 38%

Casos incidentes agrupados expresados en porcentajes

Sitio Primario Desconocido 6% Cerebro 2% Vejiga 5% Tiroides 1% Ganglios 3% Otros 4%

Colon 9%
Cavidad Oral y Faringe 3% Esfago 2% Estmago 4%

Ano, Recto, URS 4%

Rin 3% Testculo 1%

Hgado 1% Pncreas 0% Laringe 2% Ovario 1% Bronquios y Pulmn 7% Corazn, Mediastino Pleura 0% Cuello uterino 5% Piel 6% Sangre 4% Hueso y Cartlago 0%

Prstata 8%

Cuerpo uterino 3%

Partes Blandas 1%

Mama 15%

Sitios mas frecuentes(%)

Masculino Prstata (15.67) Colorecto (13.58) Pulmn (10.69) Vejiga (8.61) Piel (7.33)

Femenino Mama (29.19) Colorecto (12.21) Utero (cervix)(9.26) Utero (cuerpo) (5.47) Piel (5.26)

Ambos sexos Mama (14.53) Colorecto (12.94) Prstata (8.0) Pulmn (6.87) Piel (6.32)

Tasas de incidencia por sexo

35 30 25 20 15 10 5 0
cavidad oral esfago estmago laringe

32.5 26.2

13.7 8.4 4.24 3.66

13.9 11.4 6.75 1.16 8.1 5.98 1.2 4.43

masculino femenino

pulmn

vejiga

tiroides

Edad promedio al diagnstico y a la defuncin por cncer sitios mas frecuentes 77 63 49 57 59 63 70 75 65

80 70 60 50 40 30 20 10 0

69 63

67 58 50 33 36 55 60

68 54 46

43

pr s tat a

lo

sa ng re

lar ing e

ce reb ro

ma ma

ide s

tes tc u

pu lm

tir o

diagnstico

defuncin

ce rvi x

ute rin o

ve jig

co lo

Mortalidad por cncer.

Sitios mas frecuentes (%)

17.8

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
pr s tat a p nc rea s sa ng re ma ma a es tm ag o o ou ter in yf ari ng e hg ad o es fa go n co lon pu lm ve jig

13.8

9.04 7.28 4.42

4.08

3.99

3.49

3.32

3.15

2.69

2.35

cu erp

ca v .o ral

Incidencia y Mortalidad por cncer (%)

17.8 18 16 12.94 14 12 10 8 6 4 2 0 pulmn colon prstata sangre piel vejiga pncreas 0.87 0.4 4.08 4.82 3.15 7.3 10.5 7.93 mortalidad 5.86 incidencia 5.25 3.49

7.28

Tumores Hematolgicos mas frecuentes (ICD-O)

Linfomas cutneos 2,1% Leucemias Linfoides 5,4% T. clulas plasmticas 5,9% Linfoma folicular o nodular 6,3%

Leucemias NOS 2,1%

Linfoma NOS o difuso, especificado 29,8%

Leucemias Mieloides 11,3%

Enfermedad de Hodgkin 13,1%

Linfoma NOS o difuso 24,0%

Tumores Peditricos (porcentajes)

Hgado 1% Bronquios y Pulmn 1% Mediastino 2% Hueso y cartlago 8% Anorecto 1% Cav. oral y faringe 1% Primario Desconocido 4% Tiroides 3% Cerebro y SC 31%

Sangre 26%

Piel 4%

Partes blandas 5%

Ovario 2%

Testculo 2%

Rinn 8%

Vejiga 1%

Casos incidentes por sector (%)

12 10 8 6 4 2 0

10.64

6.82
4.58

3.82
1.1

Pblico

3
1.49

3.09

Privado

Pulmn

Laringe

Esfago

Cervix

SCREENING
DEFINICION

Screening en cncer es la aplicacin de un test para detectar un cncer potencial en una persona que no tiene signos o sntomas de cncer

Es una forma de prevencin secundaria. La prevencin primaria es la prevencin de la formacin del cncer No es diagnstico. Solo identifica personas con alta probabilidad de tener cncer

FUNDAMENTOS

El CC es una enfermedad de alta incidencia y prevalencia Tiene consecuencias clnicas serias en trminos de morbilidad,mortalidad y costos Es posible detectar y estudiar su fase preclnica Existe un tratamiento efectivo para la enfermedad temprana El test utilizado (SOMF) es capaz de detectar la enfermedad en una etapa preclnica efectivo (sensible y especfico) seguro simple y barato aceptado por los pacientes