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Dishormognesis

Factores intrnsecos

Definiciones
Hipotiroidismo

Disminucin de los niveles de hormonas tiroideas en el plasma sanguneo y consecuentemente en tejidos.

Congnito:
Del latn, cum, con, genitus, engendrado). Que depende de la organizacin del individuo tal como es en el momento de su nacimiento Cualquier rasgo o entidad presente en el nacimiento adquirido durante la vida intrauterina.
Gentico Fsico Qumico Infeccioso

Dishormognesis
Del griego dys, indicacin de la dificultad; hormona, gennan, engendrar). Perturbacin en la produccin de hormona por una glndula endocrina.

Captacin del yodo

Desyodasa s Tiroperoxidasa

Sntesis de tiroglobulin a

Yodasa

Organificacin

Efectos en el desarrollo fetal

Embryogenesis is complete by 10 to 12 weeks gestation.


Tiny follicle precursors can be seen, iodine binding can be identified and thyroglobulin detected in follicular spaces. Thyroid hormones are detectable in fetal serum by gestational age 12 weeks with both thyroxine T4 and triiodothyronine (T3) being measurable . This early stage is contributed by the mother through transplacental transfer.


Thyroid hormones continue to increase gradually over the entire period of gestation as does serum thyroxine-binding globulin (TBG). TBG is present at levels of 100 nmol/L at gestational age 12 weeks and progressively increases up to the time of birth, reaching concentrations of 400 to 500 nmol/L. The serum TBG concentrations are higher in the infant than in adult humans (~300 nmol/L) as a consequence of placental estrogen effects on the fetal liver.

There is also a progressive increase of free T4 concentrations between 18 and 36 weeks gestation, indicating a maturation of the hypothalamic pituitary thyroid axis

Maturation of thyroglobulin secretion takes much longer and it is not known when circulating thyroglobulin first appears in the fetal serum (not shown). By the time of gestational age 27 to 28 weeks, however, thyroglobulin levels average approximately 100 ng/ml, much higher than in the adult and they remain approximately stable until the time of birth Iodide concentrating capacity can be detected in the thyroid of the 10 to 11 week. The Wolff-Chaikoff effect does not appear until 36 to 40 weeks gestation.

The seleno-enzyme, Type 1 iodothyronine deiodinase (D1), whichin adult life catalyzes the bulk of T4 to T3 conversion but which also catalyzes the inactivation of the sulfated conjugates of T4, is low throughout gestation The Type 2 deiodinase (D2), another activating enzyme that converts T4 to T3, is detectable by 7 weeks gestation. The Type 3 or inner ring deiodinase (D3), an inactivating deiodinase that converts T4 to the biologically inactive isomer reverse T3, is also expressed in fetal brain by 7 wks gestation D2 and D3 are the major isoforms present in the fetus and are especially important in defining the level of T3 in the brain and pituitary. The highest concentration of D2 is in brain, pituitary, placenta and brown adipose tissue.

D3 is present in many fetal tissues, most prominently the brain, uteroplacental unit, skin, and gastrointestinal tract. This is consistent with the key role of D3 in protecting fetal tissues against high maternal T4 concentrations present either in the placenta or in amniotic fluid.
The relative impermeability of the human placenta to thyroid hormone is due to the presence of D3 which serves to inactivate most of the thyroid hormone presented from the maternal or fetal circulation. The iodide released in this way can then be used for fetal thyroid hormone synthesis.

As noted, the placenta is freely permeable to TRH and to iodide which is essential for fetal thyroid hormone synthesis. The placenta is also permeable to certain drugs, hormones and to immunoglobulins of the IgG class. Muy poca hormona libre alcanza la circulacin fetal. La mayora de T3 y T4 estn inactivas debido a altas concentraciones de D3 (3-5 desyodinasa). Despues de las 11 semanas el feto depende de su propia produccin tiroidea.


Eje HHT

Es independiente del eje materno La placenta es impermeable a TSH La TRH puede pasar al feto, sin importacia.

Primer trimestre

El feto depende de T4 materna Pierde importancia durante el resto de la gestacin.

Placenta

Permite el paso del yodo y si es en exceso, inhibe la sntesis de y secrecin de hormonas tiroideas. Hipotiroidismo y bocio en el neonato

Hipotiroidismo congnito
Primera causa de retardo mental posible de prevenir. Incidencia de 1:3000 a 1:4000 RN vivos. Espordicos Solo de diagnostica el 5% de los casos. La deteccin clnica es tarda, despus de 2 A 3 meses de vida, riesgo de dao neurolgico. Constituye una urgencia peditrica. Tamz neoanatal.


La asociacin entre el hipotiroidismo con bocio y el retraso mental 400 aos atras

Etiologa

Dishormognesis
Es un grupo heterogneo de errores congnitos que resultan del bloqueo total o parcial de cualquiera de los procesos bioqumicos implicados en la sntesis y secrecin de hormonas tiroideas. La mayora de los trastornos se heredan segn patrn autosmico recesivo.

Defectos en la captacin del yodo


Mutaciones en el gen SLC5A57causan alteraciones en la funcin del transporte del yodo . (cromosoma 19) Producindose hipotiroidismo grave o moderado y en algunos casos, bocio eutiroideo.


Conduce a la prdida de yodo en la forma de MIT y DIT, imitando un hipotiroidismo por deficiencia de yodo. Pacientes con deficiencia de desahalogenasa de yodotirosina
Muestran una alta a muy alta captacin de yodo radioactivo Seguida de una disminucin relativamente rpida Gran parte del yodo radiactivo se encuentra en forma de MIT y DIT.


El diagnstico
Solo se puede realizar si est basado en la presencia de yodotirosinas en la orina Actividad enzimtica si el tejido est disponible Autosmico recesivo Las manifestaciones clnicas dependen de contenido de yodo en la dieta

Defectos en la organificacin
Defectos de la tiroperoxidasa (TPO).
The human TPO gene is located on chromosome 2 Oxidacin del yodo intrafolicular y organificacin Acoplamiento de MIT y DIT para formar T3 y T4. Hasta la fecha se han descrito alrededor de 20 mutaciones

Defectos de degeneracin de H2O2

Causan hipotirodismo permanente bocigeno. La prueba de descarga de perclorato superior al 90% del yodo despus de la administracin de perclorato confirma el diagnstico Se han descrito casos de hipotiroidismo transitorio por mutaciones del gen ThOx2, correspondientes del sistema generador de H2O2. La mayora de las mutaciones se dan en los exones 8, 9 o 10

Sntesis de tiroglobulina
Deleciones o mutaciones del gen Tg (cromosoma 8q24). Expresin reducida transcripcin TIFI. del factor de

Segundos trastornos mas frecuentes.

Autosmica dominante


The plasma Tg concentration is usually low, especially in relation to the TSH concentration, and does not increase upon intravenous injection of TSH Several mutations in the Tg gene have been described for both animals and humans. Compound heterozygous mutations in the thyroglobulin gene are associated with fetal goitrous hypothyroidism.

Receptor TSH Mutaciones de la funcin:


Activacin en ausencia de ligandos
Si ocuurre en un tipo celular especfico (mutacin somtica).
Llegar a ser sintomtico

Si el receptor es mitognico y es estimulado por Activacin autnoma.


Expansin de clulas mitognicas Cascada de regulacin es positiva Tumor con capacidad funcional a un tejido normal

Hiperfuncin autnoma


Si la mutacin est presente en todas las clulas de una misma lnea germinal
La autonoma ser adquirida por todos los tejidos que expresen el receptor
Si la regulacin es mitognica y con actividad funcional
Hiperplasia Hiperfuncin


Aumento en la sensibilidad a un estmulo normal por su agonista. Especificidad ampliada.
No habr una retroalimentacin negativa


Defectos de respuesta o insensibilidad a la TSH
Defectos del receptor de TSH (TSH-R):
Mutaciones de inactivacin del gen TSH-R (cromosoma 14). Diversos fenotipos: resistencia asintomtica hasta hipotiroidismo congnito.

Defectos en la protena Gs:

Mutaciones de inactivacin de l gen de protena Gs alfa (cromosoma 20). El gen GNAS1 relacionado con la transduccin de seal por estimulacin de adenilatociclasa. Elevacin del nivel de TSH tan leves, suelen pasar desapercibidos.